5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Пульмонология_детского_возраста_проблемы_и_решения

этихгибнущихнейтрофилов–эластаза,протеаза,оксидазыицитокинымо- гутнепосредственноразрушатьлегочныеструктуры,воздействуянаэластин

иструктурные белки. Кроме того, эластаза нейтрофилов – потенциальный стимулятор продукции ИЛ-8 и бронхиального секрета. Клиническим проявлением порочного круга «инфекции, воспаление и повреждение тканей легких», является прогрессирующее снижение функциональных показа-

телей дыхания [Nguyen T., 2002].

Хроническое воспаление неизбежно ведет к повреждению легочных структур. Выраженное воспаление определяется у трети больных МВ уже в грудном возрасте. При этом следует отметить, что в настоящее время при МВкомпьютернаятомографиявысокогоразрешения(ВКТ)признаетсяболее чувствительнымметодомдлявыявленияструктурныхнарушений,такихкак утолщение стенок бронхов, кист, бронхоэктазов и ателектазов, чем обычное рентгенологическое исследование грудной клетки [Tiddens H.A., 2002].

Система пищеварения. Оценке физического статуса при МВ придается огромное значение. Снижение темпов роста или потеря массы является индикатором неблагоприятного течения заболевания. Многими авторами была выявлена тесная взаимосвязь между продолжительностью жизни

имассой тела. Отставание физического развития при МВ определяется многими факторами. Главными среди них можно считать хроническую панкреатическую недостаточность, ведущую к энергетическим потерям, а также повышенные энергетические потребности, постоянно увеличивающиеся с ухудшением легочной функции. Отрицательный энергетический баланс у больных МВ возникает, если поступающая в организм пища не покрывает дополнительные энергетические затраты. Недостаточность питания, неблагоприятно сказывается на течении бронхолегочного процесса. Показано, что недоедание приводит к ослаблению дыхательных мышц, нарушает репарацию дыхательных путей и сопровождается дисфункцией иммунной системы [Sinaasappel M., 2002]. Панкреатическую недостаточность по данным различных авторов имеют 85–90% больных муковисцидозом. Поражение ПЖ выявляется уже в антенатальном периоде. В норме в ацинусе поджелудочной железы вырабатывается жидкий секрет богатый ферментами и другими белковыми веществами. Продвигаясь по выводному протоку, секрет становится более жидким за счет поступающих в него анионов и молекул воды. У больных МВ из-за нарушенного анионного транспорта (основными анионами являются HCO3– и Cl–) в белковый субстратнепоступаетнеобходимогоколичестважидкости,оностаетсявязким

искоростьегопродвижениязамедляется.Белкиприэтомпреципитируются на стенках мелких выводных протоков, вызывая их обструкцию и полную закупорку. В результате, панкреатические ферменты, которые продолжают

181

вырабатываться в ацинусах в обычном количестве, не достигают двенадцатиперстнойкишки.Накоплениеактивныхферментовприводиткаутолизису ткани поджелудочной железы. Нередко уже на первом месяце жизни, тело поджелудочной железы представляет собой скопление кист и фиброзной ткани — отсюда другое название заболевания: «кистофиброз». Неминуемымследствиемразрушенияподжелудочнойжелезыстановитсянарушение переваривания и всасывания в желудочно-кишечном тракте, прежде всего жиров и белков. Помимо этого при муковисцидозе происходит нарушение выработки бикарбонатов. При отсутствии соответствующего лечения эти процессы приводят к задержке физического развития ребенка. Некоторые мутации гена МВ (IV и V класса) связаны с медленным развитием описанного выше хронического панкреатита и наличием сравнительно сохранной функции поджелудочной железы в течение многих лет. У больных МВ отмечается хорошее всасывание углеводов, однако метаболизм их может быть нарушен, вплоть до развития в старшем возрасте сахарного диабета.

Всвязи с нарушением всасывания жиров среди больных МВ широко распространен дефицит жирорастворимых витаминов, бета-каротина и полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК). Нарушение всасывания липофильных антиоксидантов усугубляет системный оксидативный стресс, усиливает повреждение органов и тканей свободными радикалами, а также способствует чрезмерному воспалительному ответу. Оксидативный стресс и,какследствие,интенсивноеперекисноеокислениелипидовможетусугублятьнедостаточностьПНЖК,чтоприводиткизменениюсоставамембраны клеток иммунной системы и нарушает их активность.

ВМГНЦ РАМН нарушение толерантности глюкозы выявлено у 53% больных (от 2 мес. до 18 лет), а инсулинозависимый сахарный диабет (муковисцидозозависимыйтип),какманифестнаяформаэндокринногопоражения поджелудочной железы, – у 1% больных [Каширская Н.Ю., 2001].

Гепато-билиарная система. В связи с увеличением продолжительности жизни больных МВ, поражение печени становится важным клиническим проявлением, определяющим прогноз заболевания наряду с легочными

итрансплантационными осложнениями, и является причиной летальных исходов в 2,3% случаев [Conway S.P., 2008; Hodson M., 2007]. У 1,5% па-

циентов поражение печени является первым клиническим симптомом МВ; именно поэтому в диагностический алгоритм при циррозе печени неясной этиологии рекомендуется включать потовый тест для исключения МВ

[Collardeau-Frachon S., 2007].

Впервые о патологии печени при МВ сообщила D.H.Andersen в 1938 г., обнаружившая цирроз печени на аутопсии у 4-х больных МВ. В 1944 г. S.Farber указал на наличие цирроза печени у больных МВ и дал описание

182

морфологии пораженного органа. M.Bodian в 1952 г. указал на специфичность поражения печени у больных МВ: расширение и обструкция внутрипеченочных желчных протоков, окруженных фиброзной тканью, и назвал данные изменения «фокальным билиарным фиброзом».

Поражение печени при МВ относится к генетически детерминированным холангиопатиям [Colombo C., 2007]. На ранних стадиях оно протекает обычно бессимптомно. У большинства детей раннего возраста с МВ развиваетсякартинахолестаза.Уподростковиувзрослыхвыявляютсниженный нутритивныйстатус,повышениетрансаминаз,гепатоспленомегалию,гиперспленизм,присиндромепортальнойгипертензиикровотечениеизварикозно расширенных вен пищевода, Симптом «барабанных палочек» отмечается как при заболеваниях печени, так при поражении легких. Наиболее частая патология печени, связанная с МВ, это стеатоз и фиброз печени, которые встречаются у 40–67% больных [Fields T.M., 2006].

Цирроз печени при МВ по клинико-морфологическому принципу относитсякбилиарнымциррозамсобтурациейвнутрипеченочныхжелчевыводя- щихпутей,помикроскопическойкартине–кмультилобулярнымциррозам. Цирроз печени вначале носит фокальный характер, затем прогрессирует в мультилобулярный билиарный цирроз и часто осложняется развитием синдромапортальнойгипертензии.Поражениепеченивначаленоситмозаичный характер, функции органа длительно остаются сохранными. Печеночная недостаточность с асцитом, энцефалопатией и желтухой развиваются лишь в конечной стадии цирроза и являются показанием для трансплантации печени [Ian D., 2002]. Мультилобулярный цирроз с синдромом портальной гипертензии развивается приблизительно у 5 – 10% пациентов с МВ.

ЧастотапораженияжелчевыводящихпутейприМВувеличиваетсясвозрастомиколеблется,поразнымданным,от5до40%.Симптомыпоражения желчевыводящихпутейприМВмогутвключать«бессимптомные»желчные камни (обнаруживаются при УЗИ у 12–24% пациентов и состоят, в основном, из холестерина), гипоплазию желчного пузыря (у 10–40% пациентов), расширение и стриктуру билиарных протоков, склерозирующий холангит. Гипотония желчного пузыря развивается у 3% пациентов.

Желудочно-кишечныйтракт.ИнтестинальныенарушенияприМВпред- ставляют собой комбинацию нарушенной хлоридной секреции, которая ведет к дегидратации кишечного содержимого, и повышения слизеобразования. Повышенное выделение желудочного сока (до 70% больных МВ) на фоне снижения бикарбонатов в соке поджелудочной железы ведет к низкому рН в двенадцатиперстной кишке. Избыток вязких гликопротеинов ибокаловидныхклетоквтонкойкишкеобусловливаетснижениевсасывания питательных веществ. Многими авторами описано значительное снижение

183

скорости продвижения содержимого по тонкой кишке, возможно, из-за наличия непереваренных жиров и аминокислот в нижнем отделе, что может приводить к усиленному росту патологических бактерий, ведущему к еще большему усилению мальабсорбции.

Диагностика МВ базируется на наличии хронического бронхолегочного процесса, кишечного синдрома, положительного потового теста, МВ у сибсов. При этом достаточно сочетания любых двух из этих четырех признаковдляпостановкидиагнозамуковисцидоз.Недавноразработаныновые критерии диагностики МВ, включающие два диагностических блока: 1) один из характерных клинических симптомов, или случай муковисцидоза

всемье, или положительный результат неонатального скрининга по иммунореактивному трипсину; 2) повышенная концентрация хлоридов пота (>60ммоль/л) или две идентифицированные мутации или положительный тест по измерению разности назальных потенциалов (в пределах от –40 до –90mV). Диагноз считается достоверным, если присутствует хотя бы по одному критерию из каждого блока [Rosenstein B.J., 1998].

Убольных МВ в неонатальном периоде течение заболевания нередко бывает малосимптомным или бессимптомным. В связи с этим обнаруженное в 70-е годы повышение уровня иммунореактивного трипсина (ИРТ)

вплазме крови больных МВ, послужило толчком к началу массового скрининга новорожденных на данное заболевание. Первым этапом во всех протоколах является определение ИРТ в высушенном пятне крови новорожденного. Повышение в первую неделю жизни в крови ИРТ является весьмачувствительным(85–90%),нонеспецифичнымпризнаком.Поэтому, обязательно необходим второй этап обследования (повторный тест на ИРТ на 3–4 неделе жизни или ДНК-диагностика). Практически во всех протоколах неонатального скрининга в качестве основного этапа подтверждения заболеванияиспользуетсяпотоваяпроба–золотойстандартприжизненной диагностики МВ. Особое значение потовый тест приобретает в случае неинформативности ДНК-диагностики.

С 2006 года в ряде регионов, а с первого января 2007 года во всех субъектах Российской Федерации, в рамках национального приоритетного проекта«Здоровье»,начатовнедрениемассовогоскринингановорожденныхна муковисцидоз.ПротоколскрининганаМВвРоссиивключает4этапа:ИРТ, повторный ИРТ, потовый тест и ДНК-диагностику, причем, только первые три являются обязательными (рис. 1).

Потовая проба – ключевой компонент протокола скрининга на МВ.

В настоящее время в большинстве европейских центров для подтверждения диагноза используют определение концентрации хлоридов в поте биохимическимметодом(Гибсон-Кук,1959),которыйдосихпорсчитается

184

Рис. 1. Алгоритм неонатального скрининга на муковисцидоз в России

золотым стандартом прижизненной диагностики муковисцидоза. Тест позволяетколичественноопределитьконцентрациюхлораинатриявпотовой жидкости. У большинства здоровых детей концентрации натрия и хлора в поте не превышают 40 ммоль/л, а нередко не достигают и 20 ммоль/л. В случае пограничных значений (40–60 ммоль/л) требуется повторное проведениепотовойпробы.Диагностическимисчитаютсязначения,превышающие 60 ммоль/л, хотя у большинства детей, больных муковисцидозом, концентрация хлора оказывается выше 80 ммоль/л.

Впоследниегодыразработаныаппараты,которыепозволяютунифицироватьметодику,упроститьиудешевитьеепроведение,уменьшитьколичество пота, необходимое для проведения теста, время его постановки.

ВРФзарегистрированыиуспешноприменяютсядваанализатораэлектролитов пота фирмы Вескор (США): Макродакт в комплексе с потовым анализатором Sweat-Chek и для обследования новорожденных аппарат «Нанодакт»,объединяющийвсебесистемудлястимуляциипотоотделенияпутем электрофореза 0,1% пилокарпина и анализатор проводимости пота. Важно помнить, что проводимость пота определяется совокупностью всех ионов,

185

присутствующихвпотовойжидкости(калий,натрий,хлор,бикарбонат,аммоний и др.), и полученный результат превышает истинную концентрацию хлоридовнатрияикалияпримернона15–20ммоль/л.Т.о.,положительными считаются результаты выше 80 ммоль/л; 60–80 ммоль/л – пограничными, менее 60 ммоль/л – отрицательными.

В случае пограничных результатов потового теста (40–60 ммоль/л – Гибсон-Куки60–80ммоль/л–потовыеанализаторы)потовуюпробуследует повторить 2–3 раза. Кроме того, целесообразна ДНК-диагностика.

Приположительномрезультатепотовойпробы,атакжеприобнаружении мутаций гена МВТР (при пограничном результате потовой пробы) ребенку диагностируют МВ. В сомнительных случаях могут помочь дополнительные (косвенные) методы обследования (анализ кала на панкреатическую эластазу1,микроскопическоекопрологическоеисследование,компьютерная томография или рентгенография органов грудной клетки, посев мазка из зева на микрофлору).

ЕвропейскойассоциациейМВсозданарабочаягруппапонеонатальному скринингу, в 2007 году в нее вошла и Россия. Задачей этой группы является анализ данных разных стран и регионов Европы и оптимизация программ по скринингу.

По данным МЗ и СР РФ охват неонатальным скринингом новорожденных составил в 2010 году 95–96% новорожденных, а частота заболевания по России – 1:10000 новорожденных. Следует отметить, что от 20 до 30% детей с повторными высокими значениями ИРТ не прошли потовый тест, т.к. по разным причинам родители отказались от данного исследования. Следовательно, истинная частота МВ в России ещё выше и значительно варьирует по регионам.

Для контроля состояния больного МВ, в том числе за новорожденными без клинических проявлений заболевания, необходимо регулярное наблюдение специалистами центра МВ (рис. 2). По нашему мнению, осмотры должныпроводитьсякаждые2неделидо3-хмесяцевжизниребенка,далее ежемесячнодополугода,каждые2месяцасполугодадо1годаидалееежеквартально. При условии полного комплексного обследования ребенка в специализированномстационареилирегиональномцентреМВ,сразупосле подтверждениядиагноза,втечениепоследующихмесяцев,особенноважно динамическоенаблюдениезаприбавкоймассытела,результатамикопрологического исследования (не менее 1 раза в месяц до 1 года), показателями панкреатической эластазы 1 в стуле (каждые полгода при изначальных нормальных значениях), результатами исследования микрофлоры в посеве мазка из ротоглотки и клиническими анализами крови (1 раз в 3 месяца). В случае развития обострения бронхолегочного процесса или отсутствия

186

Рис. 2. Схема ведения больных МВ, выявленных по неонатальному скринингу

желаемого контроля над симптомами заболевания может потребоваться дополнительное обследование (рентгенографическое исследование легких иликомпьютернаятомография,липидограммакала,биохимическийанализ крови, протеинограмма и др.).

Терапия. МВ – хроническая патология, поэтому пациенты нуждаются в активномдиспансерномнаблюденииинепрерывнойтерапиивтечениевсей жизни. Лечение больных МВ предпочтительно проводить в специализированныхцентрах.ТерапияМВнеограничиваетсярамкамимедикаментозного лечения: больным МВ требуется комплексная медицинская помощь при активном участии не только врачей, но и медицинских сестер, диетологов, кинезитерапевтов, психологов и социальных работников. Следует также активно вовлекать в процесс лечения обоих родителей пациента и обучать их необходимым навыкам помощи больному ребенку. В ряде случаев необходимагенетическаяконсультацияродителейидругихблизкихродственников больного МВ.

Данные литературы и наши собственные наблюдения свидетельствуют о замедлении темпов роста средней ожидаемой продолжительности жизни больныхМВ,чтодиктуетнеобходимостьпериодическогопересмотрастандартов лечения, а также стратегии и тактики оказания медико-социальной помощи данному контингенту больных.

Обязательными составляющими лечения больных МВ являются: лечебнаяфизкультура(физиотерапия,кинезитерапия);муколитическаятерапия;

187

антимикробная терапия; ферментотерапия препаратами поджелудочной железы; витаминотерапия; диетотерапия; лечение осложнений МВ.

Заместительная ферментная терапия. Основой терапии являются в настоящее время микросферические панкреатические ферменты с рНчувствительной оболочкой, позволяющие скорректировать имеющийся у больных МВ синдром мальабсорбции и нормализовать физический статус. Больным МВ заместительная терапия должна проводиться только современными высокоактивными микрогранулированными препаратами с рНчувствительной оболочкой. Эффективность этих препаратов определяется, во-первых, высокой степенью активности исходного субстрата (панкреатина), используемого для их производства, во-вторых, особой их формой (минимикросферы,микросферыимикротаблеткиразмеромот0,4до2,0мм), обеспечивающейравномерноеперемешиваниесжелудочнымсодержимым и синхронное с пищей прохождение в двенадцатиперстную кишку. Кроме того, рН-чувствительная оболочка микросфер защищает панкреатин от разрушения в желудке. Сами гранулы помещены в рН-чувствительные капсулы, которые защищают микросферы от преждевременной активации

вротовой полости и пищеводе и облегчают прием препарата. Капсулы достигают желудка, где и растворяются, высвобождая микрогранулы. В двенадцатиперстной кишке, при значении рН около 5,5 растворяется оболочка микрогранул, и высокоактивные ферменты начинают свое действие.

Панкреатические ферменты больными МВ должны приниматься во время каждой еды – либо вся доза непосредственно перед приемом пищи, либо в 2 приема перед едой и между первым и вторым блюдом. Капсулы можно вскрывать и проглотить рассыпанные микрогранулы одновременно с небольшим количеством пищи или жидкости, или принимать целиком, не вскрывая, если ребенок может это сделать. У маленьких детей необходимо следить, чтобы микрогранулы проглатывались и не оставались в полости ртапослекормления.ПодбордозпанкреатическихферментовбольнымМВ осуществляется индивидуально. О достаточности дозы можно судить по клиническим (нормализация частоты и характера стула) и лабораторным показателям (идеально – исчезновение стеатореи и креатореи в копрограмме, нормализация концентрации триглицеридов в липидограмме стула). При подборе дозы ферментов можно пользоваться рекомендациями, при-

веденнымив[КапрановН.И.,КаширскаяН.Ю.,2008;SinaasappelM.,2002].

Последние годы практически все больные в РФ получают препараты Креон10000илиКреон25000(Солвейфарма;Германия),которыепозволяют длительноевремяподдерживатьнормальныйфизическийстатуспациентов. ИсключительностьпримененияименноКреонаобъясняетсяеговключением

всписок дополнительного лекарственного обеспечения (ДЛО) для отпуска

188

побесплатнымрецептамбольныммуковисцидозом.Толькочтопоявившаяся высокоактивнаяформапрепаратаКреон40000сможетпозволитьсократить количество одновременно принимаемых с едой капсул до 1–2.

С 2008 года, наравне с Креоном, в ДЛО был включен препарат микрогранулированного панкреатина – Микразим 10000 ЕД (ОАО «СТИ-МЕД- СОРБ», Россия). Однако, проведенное нами мультицентровое исследование его клинической эффективности и безопасности у детей, больных муковисцидозом, в 2008 году, выявило, что препарат Микразим 10000 обладаетвысокойчастотой(26%)серьезныхпобочныхявленийсостороны желудочно-кишечноготракта,потребовавшихегоотмены,инеможетбыть рекомендован к широкому применению у больных муковисцидозом.

В том же 2008 году в РФ был зарегистрирован еще один микротаблетированныйпрепаратЭрмиталь(Грюненталь;Германия),выпускаемыйвтрех формах 10000ЕД, 25000ЕД и 36000ЕД. Учитывая, что данный панкреатин больными муковисцидозом никогда не применялся ни в России, ни за рубежом, Российским центром муковисцидоза было принято решение изучить его клинико-лабораторную эффективность и безопасность при 30-дневном применении. В исследование было включено 36 больных МВ, которые находились на активном диспансерном наблюдении в 4 региональных центрах муковисцидоза. На основании полученных данных было сделано заключение,чтопрепаратЭрмитальобладаетнезначительнойчастотой14% побочныхявленийсостороныжелудочно-кишечноготракта,потребовавших его отмены у 5%, что позволяет рекомендовать его применение под медицинским наблюдением у больных МВ. Однако, учитывая малую выборку и возрастную неоднородность больных МВ необходимо дальнейшее исследование клинической эффективности и безопасности данного препарата.

Диета. Использование микросферических ферментов позволяет рекомендовать больным с МВ высококалорийную диету с сохранением физиологической нормы жира.

ПотребностьвэнергииудетейсМВможетбытьповышенана50–90%по сравнениюстеоретическимирасчетаминафактическуюмассу,ина20–50% посравнениюсоздоровымидетьмисоответствующеговозрастаипола.Калорийностьсуточногорационадолжнарассчитыватьсяненафактическую, анадолженствующуюмассу.Болееподробныерекомендацииможнонайти в [Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., 2008].

Витамины и микроэлементы. Показано, что при их использовании в адекватных дозах, жиры пищи практически полностью расщепляются до свободныхжирныхкислот,фосфолипидов,ди-имоноглицеридов,холесте- рина; однако у большинства больных сохраняется нарушение всасывания липидныхметаболитовивыявляетсявыраженныйдефицитжирораствори-

189

мыхвитаминовА,D,Е,Кикаротиноидов.Всежирорастворимыевитамины

ибета-каротин должны добавляться к пище ежедневно всем больным с панкреатической недостаточностью (ПН).

БольшинствобольныхМВнуждаютсявдополнительномвведениикалия, натрияихлора.Потребностьвхлориденатриявозрастаетвовремяобострениялегочногопроцесса,пригипертермии,полифекалии,вусловияхжаркого климата. Особенно следует обращать внимание на детей раннего возраста (до 2 лет), у которых может развиться синдром псевдо-Барттера (сольтеряющая форма муковисцидоза), характеризующийся резким снижением электролитов и метаболическим алкалозом. Без своевременной коррекции состояние может оказаться фатальным. В каждом конкретном случае следует индивидуально подбирать дозу после дополнительного обследования.

Пациентам с МВ необходимо дополнительное введение кальция, особенно в связи с высокой частотой остеопороза, выявляемого у подростков

ивзрослых (не менее 400–800 мг детям и 800–1200 мг подросткам в сутки). Соотношение кальция к фосфатам должно составлять 1:2.

ИмеютсясообщенияовозможнойнедостаточностиубольныхМВмагния (особенно во время длительного приема аминогликозидов), железа, цинка, меди,селена.Однаконазначениесоответствующихпрепаратовможетбыть произведено только после дополнительного обследования больного.

Лечение поражений печени. На современном этапе лечение поражений печени включает: коррекцию питания, терапевтическое и хирургическое лечение, в том числе трансплантацию печени. Генная инженерия остается пока терапией будущего.

Единственным этиотропным лекарственным препаратом, доказавшим своюэффективностьвомногихрандомизированныхисследованиях,являетсяурсодезоксихолеваякислота(УДХК),давноприменяющаясяприлечении желчнокаменной болезни и эффективно растворяющая в таких случаях холестериновые камни. В нашей практике наиболее часто применяется Урсосан (ПроМедПрага.ЦС; Чехия). Еще в 1990 году было показано, что УДХКулучшаетпродвижениежелчныхкислотзасчетстимуляциибогатого бикарбонатами желчеотделения. Именно этот механизм важен для коррекции нарушений в печени при МВ, где желчные протоки забиты вязкими и плотными секретами.

Больным МВ с циррозом печени и синдромом портальной гипертензии для предотвращения кровотечения из вен пищевода целесообразно проведение эндоскопического склерозирования или лигирования этих вен.

При отсутствии эффекта от склерозирования или высоком риске кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода на фоне портальной гипертензии, спленомегалии и синдроме гиперспленизма целесообразно

190