5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Клиническая_психиатрия_из_синопсиса_по_психиатрии_Том_2_Г_И_Каплан

ния об основах нейронауки и нейрофармакологии приведут к развитию производства новых психотерапевтических веществ в течение следующей декады.

КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕПАРАТОВ

В этом руководстве используется традиционное деление психотерапевтических препаратов на антипсихотические антидепрессанты, антиманиакальные и анксиолитики и снотворные. Хотя это деление возникло в историческом плане, имеют место по крайней мере четыре причины, по которым эта система может дать толчок к пониманию клинического состояния. Во-первых, лекарство для одного класса может вызывать существенное улучшение при заболеваниях другого класса. Например, литий лечит как манию, так и психоз у «биполярного» больного. Во-вгорых, лекарства одного класса фактически используются для лечения больных с симптомами, относящимися и к другим классам. Например, антидепрессанты могут снижать депрессию у некоторых больных шизофренией. В-третьих, лекарства всех классов применяются для лечения других клинических нарушений, таких как расстройства аппетита, панические реакции и импульсивные расстройства. И, наконец, такие препараты, как клонидин, пропранолол и верапамил, могут оказывать эффект в целом ряде клинических ситуаций и никак не вписываются в существующую классификацию препаратов. Действительно, возможно, более полезно для врача иметь возможность описать фармакотерапевтический подход к определенному расстройству, чем суметь перечислить все препараты определенного класса.

ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА

Фармакокинетические взаимодействия описывают, как организм поступает с лекарством, фармакодинамические взаимодействия описывают влияние лекарства на организм. Параллельно фармакокинетические взаимодействия лекарства связаны с концентрацией лекарства в плазме, а фармакодинамические взаимодействия лекарства связаны с активностью рецепторов под влиянием препарата.

Фармакокинетика

Основными видами фармакокинетики являются всасывание, распределение, метаболизм и выведение.

Всасывание. Психотерапевтический препарат должен прежде всего достигнуть крови на своем пути к мозгу, если только он не поступает сразу в спинномозговую жидкость. Препараты, принимаемые через рот, должны раствориться в жидкости желудочно-

112

кишечного тракта (ЖКТ) перед тем, как организм может их всосать. Препараты в таблетках должны иногда распадаться на части быстро или медленно, причем всасывание зависит от концентрации препарата и растворимости липидов, а также от локального рН ЖКТ, подвижности и величины поверхности. Если фармакокинетические факторы всасывания оказываются благоприятными, препарат может достигать терапевтической концентрации в крови более быстро, чем когда он вводится в/м. Если лекарство спаривается с соответствующей молекулой-носителем, внутримышечное введение может поддерживать высвобождение лекарства в течение длительного времени. Некоторые антипсихотические препараты могут назначаться в таких депонированных формах, которые позволяют вводить препарат 1 раз каждые 1—4 нед. Хотя в/в способ введения является быстрейшим для достижения терапевтического уровня в крови, он также связан с самым высоким риском появления внезапных угрожающих жизни побочных эффектов.

Распространение. Препараты могут свободно растворяться в плазме крови, связываться с протеинами плазмы (первичные альбумины) и растворяться в телах клеток. Но если препарат слишком тесно связан с протеинами плазмы, он должен метаболизироваться и выделиться прежде, чем он может покинуть кровяное русло, что очень снижает количество, достигающее мозга. Ион лития представляет собой пример водорастворимого препарата, который не связывается с протеинами плазмы. Попадание препарата в мозг обусловливается гематоэнцефалическим барьером, региональным кровотоком мозга и аффинностью его к рецепторам мозга. Как высокий кровоток, так и аффинность способствуют попаданию препарата в мозг. Лекарства могут также достигать мозга после пассивного проникновения в спинномозговую жидкость из кровотока. Объем распределения является мерой величины, характеризующей ту часть организма, которая может содержать лекарство. Объем распределения может также варьировать в зависимости от возраста, пола больного и его клинического состояния.

Метаболизм и выведение. Метаболизм в определенном смысле является синонимом термина «биотрансформация». Четырьмя основными путями метаболизма являются: окисление, превращение, гидролиз и конъюгация. Хотя обычно результатом метаболизма является получение неактивных метаболитов, которые быстрее выводятся в таком состоянии, чем в родительском соединении, имеется много примеров, когда психоактивные вещества продуцируют активные метаболиты. Основным местом, где совершается метаболизм, является печень, а желчь, фекалии и моча— основные способы выделения. Психоактивные вещества выделяются также с потом, слюной, слезами и молоком, поэтому матери, которые принимают психотерапевтические препараты, не

113

должны кормить детей молоком. Клиническое состояние или вводимые препараты, которые влияют на способность печени или почек метаболизировать и выводить лекарства, могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию психоактивного вещества в крови.

Четыре важных момента, касающиеся метаболизма и выделения, составляют максимум плазматического уровня, полупериод жизни, эффект первого прохождения и клиренс. Время между введением лекарства и появлением максимальной концентрации лекарства в плазме варьирует в зависимости прежде всего от способа введения и всасывания. Полупериод жизни — это время, необходимое для того, чтобы одна половина максимального уровня концентрации препарата в плазме метаболизировалась и выделилась из организма. Считается, что если лекарство вводится повторно в дозах, разделенных временными интервалами короче, чем полупериод его жизни, то оно достигнет 97% своей устойчивой концентрации в плазме за время, равное пяти полупериодам. Эффект первого прохождения связан с сильным начальным метаболизмом некоторых лекарств в кровотоке воротной вены или печени, что снижает количество неметаболизированного препарата, которое достигает системного кровообращения. Клиренс является мерой количества вещества, выделяемого в единицу времени. Когда болезненный процесс или другое введенное лекарство препятствуют клиренсу психоактивного вещества, препарат может достигнуть токсического уровня.

Фармакодинамика

Основные фармакодинамические положения включают: рецепторный механизм; кривую реакции на дозу; терапевтический индекс и развитие толерантности, зависимости и феномена абстиненции. Рецепторам для лекарства считается клеточный компонент, который связывается с лекарством и инициирует фармакодинамическое влияние препарата. Препарат может быть агонистом для своего рецептора, что стимулирует физиологический эффект; напротив, препарат может быть антагонистом для рецептора в результате того, что наиболее часто рецептор блокируется, так что эндогенный агонист не может влиять на него. Рецептор для большинства психотерапевтических препаратов является обычно также рецептором для эндогенного нейротрансмиттера. Например, первичным для аминазина является дофаминовый рецептор. Однако для других психотерапевтических препаратов это может оказаться не так. Рецептор для лечения может быть ферментом инозитол-1-фосфатазы, а рецептор для верапамила (ингибитор кальциевого канала) является, как правило, кальциевым каналом.

На кривой реакции на дозу графически наносится концентрация

114

Рис. 1. Примеры кривых, отражающих зависимость реакции от дозы.

и эффекты препарата (рис. 1). Потенциальная возможность лекарства связана с относительной дозой, требуемой для достижения определенного эффекта. Галоперидол, например, имеет большие потенциальные возможности, чем аминазин, так как обычно требуется только 5 мг галоперидола для того, чтобы достигнуть такого же терапевтического эффекта, которым обладают 100 мг аминазина. Однако и галоперидол, и аминазин одинаковы по своей максимальной эффективности, т. е. по максимуму клинической реакции, достигаемой при введении препарата.

Побочные эффекты большинства лекарств часто являются прямым результатом их первичных фармакодинамических эффектов и лучше объяснимы как неблагоприятные эффекты. Терапевтический индекс является относительным показателем токсичности препарата или его безопасности. Он определяется как отношение средней токсической дозы (ТД50) к средней эффективной дозе (ЭД50). ТД50— доза, при которой 50% больных обнаруживают токсический эффект, а ЭД50— доза, при которой 50% больных обнаруживают терапевтический эффект. Галоперидол, например, имеет очень высокий терапевтический индекс, как следует из широкого диапазона доз, в которых он прописывается. Напротив, соли лития имеют очень низкий терапевтический индекс, в результате чего требуется тщательный контроль уровня лития в сыворотке, когда назначается этот препарат. Могут иметь место как меж-, так и внутрииндивидуальные различия в реакции на определенный препарат. Каждый больной может оказаться либо гипореактивным, либо иметь нормальную реактивность, либо быть гиперактивным к определенному лекарству. Например, одним больным шизофренией требуется 1 мг галоперидола в день, другим, более часто— 10 мг/сут, а некоторым—100 мг/сут, чтобы достигнуть терапевтической реакции. Идиосинкразические реакции возникают, если у больного появляется определенный нетипичный эффект в результате действия препарата. Например, некоторые больные становятся ажитированными, когда им назначают бензодиазипины (например, реланиум). У человека может снизиться реакция на определенный препарат, если он принимает его длительное время, что называется толерантностью. Развитие толерантно-

115

сти связано с появлением физической зависимости, которую можно охарактеризовать как необходимость продолжать введение препарата, чтобы предотвратить появление симптомов абстиненции.

УКАЗАНИЯ К КЛИНИЧЕСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ

В клинической психофармакологии требуется большое мастерство как в области диагностики, так и лечения, а также знание о препаратах и способность планировать схему фармакотерапии. Выбор и начало введения препарата должны основываться на истории болезни, текущем состоянии больного и плане лечения. Психиатр должен отчетливо представлять себе цель лечения, время, в течение которого оно будет проводиться, чтобы достигнуть эффекта; способы, которые помогут устранить побочные эффекты, которые могут появиться, а также альтернативные стратегии медикаментозного лечения в случае, если выбранный способ не достигнет цели; необходимо также определить, показана ли больному длительная поддерживающая терапия. Почти во всех случаях врач должен объяснить план лечения больному, а часто его или ее семье и лицам, ухаживающим за больным. Следует принять во внимание реакцию больного на предложенный план лечения. Однако, если врач считает, что приспособление к желаниям больного может повредить лечению, это нужно объяснить больному. Этот метод противоположен лечебному подходу, при котором врач считает, что не следует говорить больному о том, что он намеревается делать больному.

Выбор лекарства

Два первых шага— выбор лекарства, диагноз и идентификация симптомов-мишеней следует предпринимать, пока больной еще не получает лекарственную терапию в течение 1—2 нед. В этот период больной не должен принимать снотворных, поскольку качество сна может оказаться важным для диагностики и определения симптомов-мишеней. Однако, если больной госпитализирован, такой период без лекарств бывает иногда трудно или даже невозможно обеспечить. Часто врачу приходится оценивать симптоматику, когда больной уже принимает одно или два психоактивных лекарства, так что бывает полезно отменить эти лекарства, а затем производить оценку. Исключением из этого может быть случай, когда больной попадет к психиатру, уже получая препарат, являющийся субоптимальным при его состоянии; тогда врач может принять решение продолжать это лечение, только увеличив дозу, чтобы пройти полный курс лечения.

ВСША больной обычно диагностируется в соответствии

сDSM-III-R, а затем назначается фармакотерапия, основанная на

116

рекомендациях для этого заболевания. Этот йодход гораздо сложнее, чем тот, который использовался ранее, при котором антидепрессанты применялись при депрессии, литий — при мании, а антипсихотические средства — при шизофрении. Хотя эта классификация лекарств в основном правильна, она недостаточно адекватно отражает сложность и гибкость клинической психиатрии.

Среди препаратов, предназначенных для лечения данного заболевания, надо выбрать определенный, в соответствии с реакцией больного на препарат в прошлом (осложнения, терапевтический эффект и побочные действия), учитывая семейный анамнез данного больного, профиль побочных действий для этого препарата применительно к данному больному, и обычную методику, применяемую психиатром в таких случаях. Если данное средство было ранее эффективно при лечении больного или члена его семьи, его можно использовать снова, если только нет особых причин, по которым его не следует применять. Наличие в прошлом побочных эффектов от применения определенного препарата является веским доводом, что больного не следует опять лечить им. К сожалению, больные и их семьи часто не знают, какие лекарства использовались ранее, в каких дозах и в течение какого времени. Это явление служит отражением тенденции некоторых психиатров не объяснять своим больным, какой курс лечения им проводится; оно должно показать врачам необходимость давать больным письменные инструкции по курсу лечения, чтобы у них были личные записи об этом. Просьба о предоставлении в письменном виде истории о реакциях больного на препарат в прошлом связан еще с психическими особенностями больных, из-за которых они могут неточно сообщать о предшествующих курсах лечения. Если возможно, необходимо иметь медицинские записи о больных, подтверждающие их сообщение. Большинство психотропных препаратов, относящихся к тому же самому классу, обычно обнаруживают одинаковую эффективность; однако эти препараты различаются по своим побочным эффектам на отдельных лиц. Препарат следует выбирать таким образом, чтобы свести к минимуму осложнения, наблюдавшиеся в прошлом у больного, и не допустить их появления в курсе назначаемой терапии.

Комбинация препаратов. В табл. 6 приведены некоторые комбинации лекарств, которые могутусилить эффективность препаратов с упрощением лекарственного режима. Однако проблема комбинации препаратов состоит в том, что врач уже не может гибко определять необходимую дозу каждого компонента.

Нерекомендуемые дозы и применение. Часто в клинической практике встречаются случаи, когда лекарства применяются в случаях, для которых они не рекомендуются, и в более высоких дозах, чем рекомендуется. Точка зрения Пищевого и Лекарственного Управления (Food and Administration, FDA) такова, что врачи должны производить назначения в соответствии с установленными нормами. Врачи должны обсуждать это со своими больными и давать подробные разъяснения по поводу проведенной дискуссии в письменном виде. Если врач сомневается относительно плана лечения, он должен посоветоваться с коллегой или поинтересоваться альтернативным мнением больного. В табл. 7 приведены характеристики

119

Таблица 7. Характеристики препаратов для каждого контрольного уровня Д. Е. А.

ненаркотически активных медицинских ингредиентов

лекарств в соответствии с контрольным уровнем законодательного Управления Лекарствами (Drug Enforcement Administration, D. E.A), и врачам советуют соблюдать большую осторожность, прописывая препараты класса II, чем другие лекарства.

Терапевтические курсы. Терапевтический курс лекарства должен длиться соответственно заранее установленному времени. Поскольку поведенческие симптомы труднее оценить, чем другие физиологические нарушения (например, гипертензию), особенно важно для специфических симптомов-мишеней, чтобы они были идентифицированы в начале курса лечения. Врачи и больной могут далее оценивать эти симптомы-мишени в курсе лечения, чтобы определить, эффективно ли лечение. Имеется целый ряд объективных оценочных шкал (например BPRS, SADS) для определения эффективности курса лечения. Если препарат неэффективен в уменьшении симптомов-мишеней в течение определенного периода времени и если обнаруживаются другие причины, по которым эффект может отсутствовать, следует снизить дозу и отменить препарат. Мозг не является нейрохимической констелляцией, реагирующей на включение и выключение (on-and-off switches), напротив, он представляет собой сеть нейронов со сложным гомеостазом. Поэтому резкое прекращение введения практически всех психоактивных веществ способно обусловить последующее нарушение функций. Другой типичной клинической ошибкой является назначение дополнительного препарата без прекращения введения предыдущего. Хотя иногда это целесообразно (например, назначение лития при безрезультатном лечении антидепрессантами), часто в результате такой тактики наступает ре-

120

зистентность к терапии и возникают побочные эффекты; иногда же врач не может определить, отчего терапия оказалась эффективной в результате действия одного препарата или их комбинации.

Терапевтические неудачи. Отсутствие эффекта специфического курса лечения должно подсказать врачу, что необходимо рассмотреть целый ряд возможностей. Во-первых, правильно ли поставлен диагноз? Этот пересмотр должен показать, не пропущено ли имеющееся органическое поражение мозга, включая, например, поражения в результате пристрастия к какому-либо веществу. Во-вторых, являются ли оставшиеся нарушения действительно побочными действиями препарата, или же они связаны с самим заболеванием? Антипсихотические препараты, например, могут вызывать акинезию, которая напоминает психотическую абстиненцию, или акатезию и злокачественный нейролептический синдром, который напоминает психотическую ажитацию. В-третьих, вводился ли препарат в достаточных дозах

ив течение достаточно длительного периода времени? У больных может сильно различаться способность к всасыванию и скорость обмена веществ для одного

итого же лекарства, и чтобы получить эти данные, надо исследовать уровень пре-

парата в плазме. В-четвертых, имело ли место фармакокинетическое или фармакодинамическое взаимодействие с другим препаратом, который принимал больной, что снизило эффективность психотропного препарата? В-пятых, действительно ли больной принимал препарат в соответствии с инструкцией? Неподатливость действию препарата является очень частой клинической проблемой. Причины ее — сложность режима лечения: назначается более одного препарата (и их нужно принимать чаще одного раза в день), побочные эффекты (особенно, если врач их не замечает) и плохая осведомленность больного относительно плана лечения.

Обучение больного

Как уже говорилось, больные должны знать свой диагноз, симптомы-мишени, которые, как предполагается, должны исчезнуть под влиянием препарата, период времени, в течение которого им следует получать лекарство, как ожидаемые, так и неожидаемые побочные эффекты, а также схему лечения, которое будет проведено в случае неудачи проводимой терапии. Хотя некоторые психические расстройства нарушают способность больных понять эту информацию, врач должен насколько возможно полагаться на эту информацию. Ясное представление гораздо менее пугает, чем фантазии больных относительно лечения. Важно сказать больным, сколько потребуется времени для успешного лечения. Этот фактор, возможно, является наиболее критическим, когда у больных имеют место расстройства настроения, а терапевтический эффект может отсутствовать 3—4 нед.

Побочные эффекты. Обычно, если больные заранее знают о возможности побочных эффектов, они причиняют меньше неприятностей. Имеет смысл объяснять появление побочных эффектов тем, что лекарство оказывает свое действие. Но врачи должны уметь различать возможные или ожидаемые побочные действия и редкие или неожиданные побочные действия.

Крайне выраженным побочным эффектом действия лекарств является попытка больного совершить самоубийство путем передозировки психотропного препарата. Согласно одной психодинамической теории такого поведения, такие больные испытывают гнев по отношению к своим врачам за то, что они не могут помочь им. Какова бы ни была мотивация, психиатры должны принимать во внимание этот риск и прописывать дозы, являющиеся, по возможности, безопасными. Хорошим примером является выдача рецептов на один раз и назначение неболь-

121