3 курс / Патологическая физиология / Учебник Атаман Патфиз

б) преципитированные, нерастворимые комплексы, образующиеся

в эквивалентных соотношениях антигена и антител. Как и предыду­ щие, они быстро удаляются из кровотока и поэтому повреждения не вызывают. Исключением являются случаи, когда такие комплексы образуются на фильтрующей мембране, например в клубочках почек; в) небольшие растворимые комплексы, которые образуются в боль­ шом избытке антигена или в случае одновалентных антигенов. Такие комплексы циркулируют в организме длительное время, но обладают слабым повреждающим действием;

г) растворимые комплексы промежуточной величины. Они обра­

зуются в небольшом избытке антигена. Их средняя молекулярная мас­

са составляет 900 тыс. 1 млн дальтон. Именно эти комплексы

являются причиной развития аллергических реакций типа.

- 111

10. 40. Какие условия способствуют развитию иммуно­ комплексных повреждений?

В норме элиминация (удаление) иммунных комплексов осущес­

твляется при участии комплемента и макрофагов.

С учетом этого развитию иммунокомплексных повреждений способствуют: 1) нарушения системы комплемента; 2) функциональ­ ные дефекты системы мононуклеарных фагоцитов; 3) условия, при которых скорость образования иммунных комплексов значительно превышает скорость их элиминации.

10. 41. Чем характеризуется патохимическая стадия им­

мунокомплексных реакций?

В патохимической стадии реакций 111 типа имеют значение две

группы процессов.

1. Активация биохимических систем плазмы крови: а) системы

комплемента; б) калликреин-кининовой системы; в) системы сверты­

вания крови. Активация двух последних связана с повреждением

иммунными комплексами сосудистой стенки, что приводит к актива­

ции фактора Хагемана (ф.Xll).

11. Освобождение активированными макрофагами: а) лизосомаль­

ных ферментов; б) основных катионных белков; в) свободных ради­

калов и пероксидов.

10. 42. Что происходит во Время патофизиологической ста­

дии аллергических реакций 111типа?

1. Местные изменения. Иммунные комплексы откладываются на

поверхности эндотелия, на базальных мембранах сосудов, в тканях. В

результате активации комплемента и действия продуктов, секретируе­

мых макрофагами, происходит повреждение клеток и развивается

97

воспаление (см. разд. 14). Чаще всего оно возникает в клубочках почек (гломерулонефрит), легких (альвеолит), сосудистой стенке (васкулит). Кроме того, образование преципитатов непосредственно в капиллярах вызывает первичные нарушения микроциркуляции и развитие некро­ тических изменений в тканях.

2. Общие изменения. Активация биохимических систем крови может быть причиной диссеминированного внутрисосудистого свер­ тывания крови (ДВС-синдрома) (см. разд.26). Кроме того, при­ крепление иммунных комплексов через Fс-рецепторы к поверхности форменных элементов крови (нейтрофилов, тромбоцитов) вызывает поглощение и разрушение последних макрофагами. В результате

(гиперчувствительность замедленного типа) по классифи­ кации Кумбса и Джелла?

дерматит, реакция отторжения трансплантата, аутоаллергические болезни, реакции противоопухолевого иммунитета.

10. 46. В чем сущность иммунологической стадии аллергиче­ ских реакций IV типа?

Во время иммунологической стадии этого типа реакций происхо­ дит сенсибилизация организма, в основе которой - образование клона

98

т-лимфоцитов, имеющих на своей поверхности специфические рецеп­ торы к данному антигену.

Если образование таких "сенсибилизированных" Т-лимфоцитов

происходит в самом организме, то говорят об активной сенсибилиза­

ции. Введение в организм готовых Т-лимфоцитов, имеющих специфи­

ческие рецепторы к данному антигену, вызывает состояние пассивной

Высокомолекулярные вещества белкового и гликопротеидного происхождения, продуцируемые Т-лимфоцитами, - л и м ф о к и н ы.

10. 48. Как классифицируют лимфокины?

По механизму действия выделяют: 1) лимфокины, поврежда!ощие клетки-мишени (цитотоксины); 2) лимфокины, вызывающие пролифе­ рацию клеток (митогенные факторы); 3) лимфокины, влияющие на миграцию разных типов клеток (хемотаксины).

По характеру влияния на клетки-мишени лимфокины могут быть активирующими и угнетающими.

Клетками-мишенями для лимфокинов являются разные популяции лимфоцитов, макрофаги, гранулоциты, свои и чужеродные клетки тка­

ней. Есть лимфокины, которые вызывают и общие реакции организма.

Примеры лимфокинов: интерлейкин-2, фактор переноса Лоуренса,

фактор бласттрансформации, миграцию ингибирующий фактор (МИФ), фактор активации макрофагов (МАФ), интерферон.

10. 49. Какие механизмы обеспечивают уничтожение анти­

геннесущих клеток в реакциях гиперчувствительности за­

медленного типа?

1. Прямая цитотоксичностъ Т-киллеров - уничтожение антиген­

несущей клетки непосредственно Т-киллерами, имеющими на своей

поверхности специфические рецепторы к антигенам этой клетки.

2. Опосредованная лимфокинами цитотоксичностъ. Обеспечивает­

ся лимфокинами-цитотоксинами: лимфоцитотоксинами, цитотоксиче­ ским фактором и др.

цию ингибирующий фактор). Активированные макрофаги фагоцити-

99

руют обнаруженные иммунной системой чужеродные и свои изменен­

ные клетки (рис. 32).

Т-Лимфоцит

Прямая цитотоксичность

имфоцито -----­

Рис.32. Факторы клеточной цитотоксичности:

10.50. Что такое аутоаллергические реакции?

Ау т о а л л е р г и ч е с к и е р е а к ц ии - это реакции, причиной кото­ рых являются собственные антигены (эндоаллергены) (см. вопр. 10.5).

Их патогенез включает в себя механизмы развития аллергических реакций II и IV типов по классификации Кумбса и Джелла.

10. 51. Какие механизмы лежат в основе развития аутоал­ лергии?

I. Механизмы, связанные с антигенами: 1) демаскирование естес­

твенных эндоаллергенов (нарушение целостности специализированных гистогематических барьеров); 2) образование приобретенных эндоаллер­ генов (дейсrвие факторов, изменяющих конформацию собственных белков).

П. Механизмы, связанные с иммунной системой: 1) отмена иммуно­ логической толерантности к нормальным компонентам клеток (напри­ мер, нарушения Т-супрессоров); 2) появление в результате мутации "за­

претных" клонов лимфоцитов, воспринимающих "свое" как "чужое".

10. 52. Что такое псевдоаллергические реакции? Приведите

примеры.

П с е в д о а л л е р г и ч е с к и е - это реакции, имеющие внешние

клинические признаки аллергических, но не являющиеся таковыми,

1 00

поскольку в их основе лежат не иммунные механизмы (нет иммуноло­

гической стадии). Реакции, подобные аллергии, вызывают химические факторы

(либераторы гистамина), непосредственно действующие на тканевые

базофилы и вызывающие их дегрануляцию; нарушения системы ком­

племента (дефицит ингибиторов его компонентов, неиммунная

активация); нарушения метаболизма полиненасыщенных жирных

кислот, в частности арахидоновой (аспириновая бронхиальная астма).

Примерами экспериментального воспроизведения псевдоаллерги­ ческих реакций являются феномен Шварцмана (местная реакция) и феномен Санарелли (общая реакция).

Феномен Шварцмана вызывают введением в кожу животного фильтрата культуры возбудителя брюшного тифа. Через сутки фильтрат вводят внутривенно и на месте первичного введения

наблюдают геморрагическое воспаление.

Феномен Санарелли воспроизводят при внутривенном введении нелетальной дозы эндотоксина холерных вибрионов, а через сутки -

фильтрата культуры кишечной палочки. Развивается тяжелая общая

реакция по типу шока.

10. 53. Назовите основные принципы предупреждения и лече­ ния аллергии.

I. Предотвращение контакта организма с аллергенами (этиологи­

ческий принцип).

П. Предупреждение сенсибилизации, когда контакт организма с

аллергеном неизбежен: создание иммунологической толерантности к

данному антигену или состояния иммунологической супрессии, если

первое невозможно.

III. Десенсибилизация. Одним из методов является введение

антигена в сенсибилизированный организм дробными дозами с целью

постепенного связывания антител (метод Безредки).

IV. Воздействие на патохимmескую стадию аллергических

реакций: предупреждение образования и освобождения медиаторов аллергии, их инактивация (например, антигистаминными препарата­

ми); блокада рецепторов к медиаторам аллергических реакций на

клетках-мишенях.

V. Воздействия на патофизиологическую стадию. Они направлены на ликвип:ацию структурных и функциональных изменений, возникаю­ щих при аллергии. Это достигается применением противовоспалитель­

ных, спазмолитических, гипертензивных и других фармакологических средств.

101

1 1 . ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТКИ

1 1. 1. Что такое повреждение клетки и какие существуют принципы его классификации?

П о в р е ж д е н и е к л е т к и - это типический патологический

процесс, основу которого составляют нарушения внутриклеточного гомеостаза, приводящие к нарушению структурной целостности клетки

иее функциональных способностей.

Взависимости от скорости развития и выраженности основных проявлений повреждение клетки может быть острым и хроническим, в зависимости от степени нарушения внутриклеточного гомеостаза - обратимым и необратимым, в зависимости от периода жизненного цикла, на который приходится действие повреждающего агента, - ми­ тотическим и интерфазным, в зависимости от инициирующих повре­

ждение патогенетических механизмов - насwtъственным и цитопати­

ческим.

1 1.2. Какие факторы могут вызывать повреждение клетки?

Непосредственное (первичное) повреждение клетки возникает в результате прямого действия на клетку факторов: 1) физической при­ роды (механическое воздействие, высокая и низкая температуры, ио­ низирующее излучение и др.); 2) химического происхождения (кисло­ ты, щелочи, низкомолекулярные органические соединения, ферменты и др.); 3) биологической природы (вирусы, бактерии, простейшие).

Опосредованное (вторичное) повреждение возникает как следствие первичных нарушений постоянства внутренней среды организма (ги­ поксия, ацидоз и алкалоз, гипер- и гипоосмия, гипогликемия и др.).

1 1.З. Какие признаки свидетельствуют о повреждении клетки?

О повреждении клетки свидетельствуют следующие признаки:

1.Структурные. Обнаруживаются с помощью гистологических и электронномикроскопических методов исследования и являются пред­ метом изучения патологической анатомии.

2.Функциональные. К ним относят: нарушения электрофизиоло­ гических процессов (деполяризация плазматической мембраны, изме­ нения свойств возбудимости и проводимости, развитие парабиоза); на­ рушения сократимости, экзо- и эндоцитоза; нарушения клеточного де­

ления, межклеточных контактов и взаимодействий; изменения в вос­ приятии клеткой нервных и гуморальных регуляторных влияний.

3.Физико-химические, которые включают нарушения со стороны клеточных коллоидов (уменьшение степени дисперсности коллоидов

102

цитоплазмы и ядра, повышение вязкости цитоплазмы, изменение

сорбционных свойств по отношению к витальным красителям) и из­

менения водно-электролитного обмена (увеличение концентрации в

цитоплазме ионов натрия и кальция и уменьшение концентрации ио­

нов калия, отек клетки и отдельных ее органелл, накопление ионов

водорода - ацидоз повреждения).

4. Биохимические: 1 ) уменьшение концентрации макроэргических

соединений - креатинфосфата и АТФ - и увеличение концентрации продуктов их гидролитического расщепления - креатина, АДФ, АМФ,

неорганического фосфата; 2) угнетение тканевого дыхания; 3) разоб­

щение окисления и фосфорилирования; 4) активация гликолиза; 5) ак­

тивация процессов протеолиза; 6) увеличение интенсивности процес­

сов дезаминирования.

5. Термодинамические. Это декомпартментализация, т.е. нарушение относительной обособленности внутриклеточных отсеков; конформа­ ционные изменения макромолекул, происходящие в направлении наи­

более выгодного термодинамического состояния (денатурация); распад крупных, более сложных молекул на мелкие, менее сложные; вырав­ нивание концентрационных градиентов как между клеточными отсе­ ками, так и между клеткой и внеклеточной средой.

1 1. 4. Чем принципиально отличаются два патогенетических

варианта повреждения клетки: насильственный и цитопа­

тический?

Насwzъственное повреждение развивается при действии на исход­ но здоровую клетку физических, химических и биологических факто­ ров, интенсивность которых превышает обычные возмущающие воз­ действия, к которым клетка адаптирована.

Цитопатический вариант возникает в результате первичного нару­

шения защитно-компенсаторных гомеостатических механизмов клетки. В этом случае факторами, запускающими патогенетические механизмы по­

вреждения, являются естественные для данной клетки возмущающие стимулы, которые в этих условиях становятся повреждающими. К цито­ патическому варианту относятся все виды повреждения клетки, вызы­

ваемые отсутствием каких-либо необходимых ей компонентов (при ги­ поксии, голодании, гипо- и авитаминозах, антиоксидантной недостаточ­

ности, генетических дефектах, нервно-трофическое и др.).

11. 5. Какие изменения на молекулярном уровне имеют боль­ шое значение в патогенезе повреждения клетки?

Можно выделить 6 групп молекулярных механизмов, играющих важную роль в патогенезе повреждения клеток: липидные (пероксидное

103

окисление липидов, активация мембранных фосфолипаз, детергентное действие свободных жирных кислот), кальциевые, элек:тролитно-осмо­ тu:ческие, ацидотu:ческие, протеиновые и нуклеиновые.

1 1. б. В чем сущность пероксидного окисления липидов?

П е р о к с и д н ы м о к и с л е н и е м л и п и д о в (ПОЛ) называет­ ся свободнорадикальное окисление ненасыщенных жирных кислот, входящих в состав фосфолипидов клеточных мембран.

Инициаторами ПОЛ являются свободные радикалы, среди кото­ рых наибольшее значение имеют: ·02- (НО2' ) - супероксидный ра­ дикал; он· - гидроксильный радикал; н· - водородный радикал;

·02 - синглетный (возбужденный) кислород.

1 1. 7. Какие реакции лежат в основе инициации пероксидного окисления липидов?

Появившийся в клетке первичный свободный радикал (А°) взаи­ модействует с молекулой ненасыщенной жирной кислоты (RH), в ре­ зультате чего образуется свободный радикал этой кислоты (R' ) и мо­ лекулярный продукт реакции (НА):

А" + RH R" + НА.

Образовавшийся свободный радикал жирной кислоты взаимодей­ ствует с молекулярным кислородом, всегда содержащимся в клетке, в результате чего появляется пероксидный радикал этой кислоты

(ROO'):

R" + 02 ROO".

Пероксидный радикал, в свою очередь, вступает во взаимодейст­ вие с находящейся рядом новой молекулой ненасыщенной жирной ки­ слоты. В ходе этой реакции образуется гидропероксид (ROOH) и но­ вый свободный радикал:

ROO" + RH ROOH + R".

Следует отметить две важные особенности ПОЛ. Первая состоит в том, что реакции ПОЛ имеют цепной характер. Это означает, что в ходе реакций ПОЛ не происходит уничтожение свободных радикалов и в процесс вовлекаются все новые и новые молекулы ненасыщенных жирных кислот.

Вторая особенность - это разветвленный характер ПОЛ. Дру­ гими словами, в реакциях ПОЛ в возрастающем количестве появ-

1 04

105

Нарушения: наследственно обусловленные и приобретенные на­ рушения синтеза ферментов, дефицит селена, нарушения пентозного цикла (уменьшение образования НАДФ·Н2).

11. Неферментные антиоксиданты:

1 . "Истинные" антиоксиданты.

Компоненты: токоферолы, убихиноны, нафтохиноны, флавоноиды, стероидные гормоны, биогенные амины.

Назначение: инактивация свободных радикалов жирных кислот:

R02 + InH ROOH + In",

где In - антиоксидант; In· - свободный радикал этого антиоксиданта, обладающий низкой реакционной способностью.

Нарушения: гиповитаминоз Е, нарушение регенерации "истинных" антиоксидантов.

2. Вспомогательные антиоксиданты.

Компоненты: аскорбиновая кислота, серосодержащие соедине­ ния - глутатион, цистин, цистеин.

Назначение: регенерация "истинных" антиоксидантов:

In" + In" + 2DH -) 2!пН + 2D,

где DH - восстановленная, D - окисленная форма вспомогательного антиоксиданта.

Нарушения: гиповитаминоз С, нарушения пентозного цикла, де­ фицит серосодержащих соединений.

1 1. 9. В каки.х случаях происходит активация ПОЛ?

Активация ПОЛ происходит:

1) при избыточном образовании первичных свободных радикалов (ультрафиолетовое и ионизирующее излучение, гипероксия, отравле­ ние четыреххлористым углеродом, гипервитаминоз D и др.);

2) при нарушении функционирования антиоксидантных систем (недостаточность ферментов - супероксиддисмутазы, каталазьr, глу­ татионпероксидазы, глутатионредуктазы; дефицит меди, железа, селе­ на; гиповитаминозы Е, С; нарушения пентозного цикла).

1 1. 10. Какие механизмы лежат в основе нарушений барьер­ ных функций клеточных мембран при активации ПОЛ?

1. Ионофорный механизм обусловлен появлением в клетке ве­ ществ, обладающих свойствами ионофоров, т.е. соединений, способных облегчать диффузию ионов через мембрану благодаря образованию комплексов иона и ионофора, проходящих через ее слои. В процессе

1 06