3 курс / Патологическая физиология / Учебник Атаман Патфиз
.pdfПервый - это период от появления одной опухолевой клетки до образования опухоли, которая содержит 109 клеток. Для этого необхо
димо 30 удвоений, т.е. 90 сут. Масса такой опухоли составляет при
близительно 1 г - это минимальная по величине опухоль, которую
можно обнаружить в организме с помощью современных методов ис
следования.
Второй период - это период, во время которого количество кле ток в опухоли возрастает от 109 до 1012. Для этого необходимо только
10 удвоений, т.е. 30 сут. Масса опухоли в конце второго периода
должна составлять около 1 кг - это максимально возможная по вели чине злокачественная опухоль, еще совместимая с жизнью.
Однако в естественных условиях скорость роста опухоли значитель но меньше, потому что не все клетки делятся, а многие погибают. На скорость роста злокачественной опухоли влияют следующие факторы.
1 . Продолжительность митотическоzо цикла опухолевых клеток.
Для большинства из них она составляет от 20 до 60 ч.
2.Величина пролиферативноzо пула (ростовой фракции) - пока зателя, отражающего процент клеток опухоли, которые пребывают в состоянии деления. В некоторых опухолях он достигает 30%.
3.Скорость гибели опухолевых клеток. Она довольно большая.
Есть опухоли, в которых на 100 вновь образованных клеток приходит
ся 80-90 погибших.
Причинами гибели клеток в опухоли являются: а) дефицит пита
тельных веществ; б) высокая чувствительность к действию повреж
дающих факторов; в) уничтожение защитными противоопухолевыми
системами организма.
16.39. Какими нарушениями обмена веществ характеризу
ются злокачественные опухоли?
1. Нарушения белкового обмена. В клетках злокачественной опу
холи извращается биосинтез белков: исчезают многие собственные
белки, в частности, некоторые поверхностные антигены, в то же время появляются не свойственные клеткам белки вирусного и эмбриональ
ного происхождения, ферменты эктопического синтеза гормонов. В
опухолевой ткани уменьшается интенсивность катаболизма белков,
нарушается образование некоторых необходимых опухоли аминокис лот, в частности L-аспарагина. Поскольку опухоль интенсивно погло
щает из крови огромное количество аминокислот, ее называют "ловуш
кой" |
азота. |
11. Нарушения углеводного обмена. Для злокачественной опухо ли характерны низкая интенсивность тканевого дыхания, высокая ак
тивность гликолиза, ослабленный эффект Пастера. В связи с этим
1 7 7
опухоль нуждается в больших количествах глюкозы. Поглощая ее из крови, она "обкрадывает" организм, что может быть причиной разви тия гипогликемии. В связи с этим злокачественную опухоль называют
"ловушкой" глюкозы.
111. Нарушения жирового обмена. В опухолевой ткани умень шается синтез жирных кислот из глюкозы и ацетата. Все необходи мые липиды опухоль получает из крови, поглощая липопротеины очень низкой плотности и комплексы альбуминов с жирными ки
слотами.
16. 40. Что такое инвазивность опухоли? Как злокачествен ные клетки прорастают в окружающую ткань?
И н в а з и в н о с т ь - это способность злокачественной опухоли
прорастать в окружающие ткани.
Основу инвазии составляют три процесса.
1 . Прикрепление опухолевых клеток к коллагеновьш волокнам ин терстициальной ткани. Это происходит благодаря наличию на по верхности опухолевых клеток рецепторов к фибронектину, что способ ствует образованию "фибронектиновых мостиков" между клетками опухоли и коллагеном I и III типов.
2.Деградация интерстициальной соединительной ткани. После прикрепления к коллагену опухолевые клетки активируются и начи нают выделять ферменты: коллагеназы I и III типов, эластазу, катеп сины, плазмин. Все они подвергают гидролитическому расщеплению волокнистые структуры соединительной ткани и компоненты основно го межуточного вещества. Этим создается путь для миграции клеток, для продвижения их в здоровую ткань.
3.Собственно миграция опухолевых клеток. Давление, создаваемое
впроцессе деления, направляет опухолевые клетки в претерпевшую изменения интерстициальную ткань. Кроме того, часть клеток опухоли имеет собственную подвижность и обладает свойством хемотаксиса.
Их хемотаксис стимулируется продуктами деградации соединительной
ткани.
16.41. Что такое метастазирование? Как оно осуществля ется?
Ме т а с т а з и р о в а н и е - это способность злокачественной опу
холи давать вторичные опухолевые узлы (метастазы) в отдаленных от первичной опухоли частях организма.
Процесс метастазирования состоит из трех этапов.
I. Выход опухолевых клеток из ткани в лимфатические или кро
веносные сосуды - интравазация. Этому предшествует прикрепление
1 7 8
опухолевых клеток к компонентам базальной мембраны сосудов. В ос
нове такого прикрепления лежит образование "ламининовых мости
ков" между поверхностью клеток опухоли и коллагеном IV типа ба
зальной мембраны. Гликопротеид ламинин является компонентом ме
жуточного вещества базальной мембраны. Некоторые наиболее злока чественные клетки сами способны продуцировать это вещество. Лами
нин, с одной стороны, взаимодействует с так называемыми ламинино
выми рецепторами опухолевых клеток, а с другой, - с химическими
группами коллагена IV типа.
П. Транспорт опухолевых клеток лимфой и кровью - диссемина
ция. Из клеток опухоли, проникших в сосуды, образуются опухолевые
эмболы. Их образование связано с агрегацией опухолевых клеток. В этом процессе обязательно участвуют тромбоциты.
III. Выход опухолевых клеток из сосудов в ткани и образование
вторичных очагов (метастазов) - зкстравазация. Для локализации метастазов имеют значение местонахождение первичной опухоли, путь метастазирования (лимфогенный или гематогенный), рецепторное взаимодействие опухолевых клеток с эндотелием сосудов. Последним,
в частности, объясняется факт специфической локализации метастазов
некоторых опухолей (рака простаты в кости, бронхокарциномы в го ловной мозг и надпочечники, нейробластомы в печень и т.д.).
16. 42. Как влияет опухоль на организм в целом? Почему раз вивается раковая кахексия?
Развитие злокачественной опухоли может проявляться тремя группами общих нарушений в организме.
1. Раковая кахексия - общее истощение. Характеризуется рез ким уменьшением массы тела, слабостью, отсутствием аппетита, ане
мией. Возникновение раковой кахексии объясняют следующими явле
ниями:
а) опухоль захватывает из крови большие количества глюкозы ("ловушка глюкозы"), в результате чего развивается гипогликемия и
происходит энергетическое "обкрадывание" организма;
б) опухоль захватывает из крови большие количества аминокислот
("ловушка азота"). Происходит пластическое "обкрадывание" организма; в) из погибающих опухолевых клеток в кровь поступают токсиче ские продукты - токсоzормоны. Они обусловливают явления общей
интоксикации;
г) из опухолевых клеток выходит много недоокисленных продук
тов - развивается неzазовъtй ацидоз;
д) в результате выхода ферментов из погибших опухолевых кле
ток в кровь развивается ферментемия;
1 7 9
е) при локализации опухоли в пищеварительном канале наруша ются функции пищеварительной системы.
11. Общие проявления, связанные с местными изменениями тка
ней. К этой группе относятся образование язв, вторичные инфекции, кровотечения, болевой синдром.
111. Паранеопластические синдромы. Они час
|
то сопровождают развитие опухолей, однако их па |
|
тогенез и связь со злокачественным опухолевым |
|
ростом остаются не выясненными. |
|
К этой группе относятся: а) эндокринопатии; |
|
б) гиперкальциемия; в) нервно-мышечный синдром |
|
(миастения, нарушения центральной и перифериче |
|
ской нервной системы); г) дерматологические нару |
|
шения; д) поражения костей и суставов; е) сосудис |
|
тые и гематологические нарушения (тромбозы, ане |
Р.Е.Кавецкий |
мия, лейкемоидная реакция). |
(1899-1978) |
Большой вклад в изучение сложных механизмов |
|
влияния опухоли на организм принадлежит Р.Е.Каве |
цкому - ученику А.А.Богомольца.
1б. 43. Какие факторы организма Влияют на развитие злока чественных опухолей?
Развитие опухоли определяется не только свойствами самих опу холевых клеток, но и влиянием организма на этот процесс. Наиболь шее значение имеют:
а) васкуляризация опухоли. Показано, что максимальная удален ность опухолевых клеток от просвета кровеносных сосудов не может быть больше 1 -2 мм. Если расстояние превышает эту величину, клет ки опухоли погибают.
В злокачественную опухоль, как правило, интенсивно прорастают кровеносные сосуды. Это связано с тем, что опухолевые клетки осво бождают так называемый ангиогенетический фактор (анzиоzенин), ко торый стимулирует рост капилляров и размножение эндотелиальных клеток;
б) гормоны. Хотя опухолевый процесс является автономным, есть,
однако, опухоли, которые проявляют высокую гормоночувствитель ность. Это, в частности, рак молочной железы, матки, яичников, пред стательной железы. Одни гормоны усиливают рост указанных опухо лей, другие тормозят;
в) состояние механизмов противоопухолевой защиты организма.
180
16. 44. Какие механизмы противоопухолевой защиты суще
ствуют в организме?
1. Механизмы естественной неспецифической резистентности организма к опухолям. Не имеют иммунологической специфичности
и не требуют предварительной иммунизации. Они осуществляются
следующими клетками:
а) NК-клетками (естественными киллерами). Это большие грану
лярные лимфоциты, являющиеся разновидностью О-лимфоцитов. Они
распознают опухолевые клетки и уничтожают их;
б) LАК-клетками (лимфокин-активированными киллерами). Они,
как и NК-клетки, осуществляют цитолиз опухолевых клеток;
в) макрофагами. Уничтожение клеток опухоли макрофагами осу ществляется с помощью фагоцитоза и механизмов внеклеточной цито токсичности.
Механизмы естественной неспецифической противоопухолевой защиты эффективны, если количество опухолевых клеток в организме не превышает 103.
11. Реакции приобретенного (специфического) противоопухоле вого иммунитета. Обусловлены специфическими опухолевыми анти генами и включают в себя как клеточные, связанные с функцией Т-лимфоцитов, так и гуморальные, связанные с образованием антител, иммунные реакции.
Указанные реакции эффективны, если количество клеток в опу холи составляет от 103 до 106. Если же их количество превышает 106,
то развивается состояние иммунологической депрессии и описанные
выше механизмы противоопухолевой защиты подавляются.
1б. 45. Назовите основные патогенетические подходы к ле чению опухолей.
1. Хирургическое удаление. 2. Лучевая терапия (использование ра
диоактивного облучения). 3. Химиотерапия. 4. Иммунотерапия. 5. По вышение неспецифической резистентности (например, введение БЦЖ).
17. НАРУШЕНИЯ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ОБМЕНА
17. 1. Что такое доклеточные и внутриклеточные нарушения энергетического обмена?
Д о к л е т о ч н ы м и называют расстройства энергетического обме на, связанные с нарушениями обеспечения клеток питательными ве
ществами и кислородом. Это голодание и гипоксия.
При в н у т р и к л е т о ч н ы х расстройствах энергетического обме на доставка питательных веществ и кислорода не страдает, а наруша ется их использование клетками.
17.2. Назовите причины нарушения снабжения клеток пита тельными веществами.
1. Полное отсутствие пищи или дефицит питательных веществ в
ней.
2. Нарушение процессов пищеварения и всасывания.
3. Нарушение мобилизации питательных веществ из депо (напри
мер, поражения печени, расстройства нервно-гуморальной регуляции жирового обмена).
4. Нарушение транспорта питательных веществ кровью (общие и местные расстройства кровообращения).
5. Нарушение диффузии питательных веществ в тканях.
6. Потеря питательных веществ или их использование не по на
значению (протеинурия, глюкозурия, ожоговая болезнь, злокачествен ные опухоли).
17.3. Какие нарушения химического состава крови свиде тельствуют о нарушениях снабжения клеток питательны ми веществами?
1. Гипогликемия - уменьшение концентрации глюкозы в крови.
2.Гиполипацидемия и гиполипопротеинемия - уменьшение содер жания в крови свободных жирных кислот и липопротеинов.
3.Гипопротеинемия и гипоаминоацидемия - уменьшение содер
жания белков и свободных аминокислот в крови.
17. 4. Назовите причины внутриклеточных нарушений энер гетического обмена.
1. Нарушение транспорта питательных веществ через клеточную
мембрану (например, глюкозы при сахарном диабете).
2.Нарушения центральных внутриклеточных катаболических путей.
3.Расстройства процессов биологического окисления в митохонд
риях.
1 82
4.Разобщение процессов окисления и фосфорилирования.
5.Нарушение транспорта АТФ из митохондрий к местам исполь
зования.
6.Нарушение использования энергии АТФ.
17.5. Нарушения каких центральных внутриклеточных ката
болических путей могут приводить к расстройствам энер
гообеспечения клеток?
1. Угнетение гликолиза.
2.Нарушения цикла Кребса.
3.Расстройства пентозноzо цикла.
4. Угнетение -окисления жирных кислот.
5 Нарушения процессов дезаминирования и окисления амшюкислот.
11. б. Назовите основные причины нарушений центральных катаболических путей в клетках.
I. Уменьшение содержания вита.мzтов и виталtиноподобных ве
ществ в клетках (витаминная недостаточность).
П. Приобретенное уменьшение активности ферментов: а) умень шение активности отдельных молекул ферментов (действие метаболи
ческих ядов); б) уменьшение количества молекул ферментов (рас стройства белоксинтетической функции клеток).
III. Наследственно обусловленные энзимопатии. Описаны много численные генетические дефекты ферментов гликолиза, пентозного цикла, катаболических превращений аминокислот. Сегодня не извест ны какие-либо энзимопатии, затрагивающие цикл Кребса и -окисле ние жирных кислот.
IV. Дефицит АТФ. АТФ используется клеткой для активации
субстратов, которые поступают в центральные катаболические пути
(например, фосфорилирование глюкозы и фруктозо-6-фосфата, акти
вация жирных кислот). Дефицит АТФ создает "порочный круг" - он
нарушает катаболические превращения питательных веществ, что ве
дет к нарушению ресинтеза АТФ. Это, в свою очередь, усугубляет де фицит макроэргических соединений.
11. 1. Какие причины могут вызывать развитие витаминной недостаточности в клетках?
Развитие витаминной недостаточности в клетках вызывают: а) гипо- и авитаминозы;
б) нарушещrе транспорта витаминов в клетку;
в) нарушения превращения витаминов в коферменты;
г) нарушения образования холоферментов - комплексов кофер
ментов с апоферментами.
183
17. 8. Назовите основные причины нарушения биологического· окисления в митохондриях клеток.
1 . Дефицит коферментов: НАД, ФМН, убихинона.
2.Дефицит микроэлементов: Fe (входит в состав железо-серных1•
центров НАДН-дегидрогеназного комплекса и цитохромов) и Cu (вхо- 1 дит в состав цитохромоксидазы).
3.Блокада транспорта электронов по дыхательной цепи (дейст вие ядов - ротенона, антимицина А, амитала, цианидов, оксида угле
рода (II), сероводорода; рис. 58).
4.Нарушение акцепторного контроля дыхания (АДФ не контро лирует скорость транспорта электронов по дыхательной цепи).
|
Анти м ици н А |
Цианид ы |
|
Ротенон |
со |
||
Ам итал |
|||
|
|
н,s |
KoQ
НАДН |
Е-ФМН |
(убихинон) |
|
|
Рис.58. Блокада транспорта электронов по дыхательной цепи
17.9. Что такое разобщение окисления и фосфорилирования?
Каковы его механизмы?
Р а з о б щ е н и е о к и с л е н и я и ф о с ф о р и л и р о в а н и я - это состояние, при котором энергия, освобождающаяся в процессе транспорта электронов по дыхательной цепи, не способна аккумулиро ваться в макроэргических связях АТФ и поэтому выделяется в виде теплоты.
Для этого состояния характерны уменьшение ресинтеза АТФ и
увеличение потребления кислорода клетками.
В основе разобщения окисления и фосфорилирования могут ле жать следующие механизмы:
а) уменьшение градиента концентраций ионов водорода между матриксом митохондрий и цитоплазмой;
б) уменьшение трансмембранного электрического потенциала на внутренней митохондриальной мембране;
в) нарушения АТФ-синтетазного ферментного комплекса; г) использование энергии градиента концентраций ионов водоро
да не на синтез АТФ, а на другие цели (транспорт ионов кальция из цитоплазмы в митохондрии, транспорт фосфата, АДФ, АТФ и др.).
184
17 . 10. При нарушении каких биохимических реакций умень
шается ресинтез А ТФ в клетках?
Образование АТФ в клетках уменьшается при угнетении:
а) Гликолитического (субстратного) фосфорилирования:
Субстрат-Ф + АДФ |
Субстрат + АТФ |
; |
|
---- |
б) окислительного фосфорилирования в митохондриях:
|
АДФ + Ф АТФ-синтетаза |
АТФ + |
Нр; |
|
||||
|
------+ |
|
|
|
||||
в) креатинкиназной реакции: |
|
|
|
|
|
|
||
Креатинфосфат + АДФ |
|
Креатинкиназа |
Креатин + АТФ |
; |
||||
|
|
|
||||||
|
|
-----__, |
||||||
г) аденилаткиназной реакции: |
|
|
|
|
|
|||
|
Аденилаткиназа |
|
|
|
|
|
||
|
АДФ + АДФ ---------АТФ ++ АМФ; |
|
||||||
д) нуклеозиддифосфокиназной реакции: |
|
|
|
|
||||
|
Нуклеозидди- |
|
|
|
|
|
||
ПФ (УТФ, |
ЦТФ) + АДФ -----ГД+Ф (УДФ, ЦДФ) |
+ АТФ. |
||||||
|
фосфокиназа |
|
|
|
|
|
||
17. 1 1. Какие |
последствия для клетки |
вызывает |
дефицит |
|||||
А ТФ? |
|
|
|
|
|
|
|
|
Дефицит АТФ в клетке приводит к:
1 . Нарушению механической работы - сокращения контрактиль
ных структур клеток. Это проявляется расстройствами элементарных
клеточных функций: сокращения, миграции, экзо- и эндоцитоза, кле точного деления, движения ресничек, жгутиков (рис. 59).
2. Нарушению осмотической работы - процессов активного тран спорта ионов. При дефиците АТФ страдают механизмы как первично го, так и вторичного активного транспорта: натрий-калиевый и каль
циевый насосы, натрий-кальциевый и натрий-водородный обменные механизмы. Это вызывает нарушения внутриклеточного гомеостаза и повреждение клеток.
3. Нарушению химической работы - биосинтеза веществ. Следст вием этого является нарушение самообновления и самовоспроизведе-
1 8 5
ния клеток, механизмов их долговременной адаптации к действию факторов окружающей среды. В конечном итоге происходит медлен ная гибель клеток.
4. Нарушению реакций клеточного метаболизма.
п
Катабол итательных
изм
веществ,
саобождение энергии
Сокращение клеточных структур
(механическая работа)
Активный транспорт
(осмотическая работа)
БJ1осинтеэ
(химическая работа)
Рис.59. Пути использования АТФ в клетках
17. 12. Какие нарушениА метаболизма в клетках могут быть
связаны с первичным дефицитом АТФ?
В условиях дефицита АТФ нарушаются не только реакции биосин
теза веществ (анаболизм), но и рt:аКЦИИ их расщепления (катаболизм). Это связано с тем, что прн дефиците АТФ непосредственно на
рушаются: а) активация субстратов (фосфорилирование) и вовлечение их в катаболические пути (гликолиз, f3-окисление); б) активация мно гих ферментов, осуществляемая nротеинкиназами; в) образование ци клического АМФ.
17. 13. Приведите при.меры "порочных кругов" в развитии энергодефицитного сосmОJ1ния клеток.
Уменьшение содержанИ11· АТФ в клетке приводит к угнетению
функции Са-насосов, вследствие чего увеличивается концентрация ионов кальция в цитоплазме. Это вызывает разобщение окисления и фосфори лирования - в результате дефпцит АТФ возрастает (см. разд. 1 1).
Недостаточность АТФ J;J клетке является причиной нарушений ее белоксинтетических функций. Страдает синтез всех белков, в том чис-
1 86