3 курс / Патологическая физиология / Учебник Атаман Патфиз

15. ЛИХОРАДКА

15.1. Что такое лихорадка?

Ли х о р а д к а - это типический патологический процесс, кото­ рый развивается у высших гомойотермных организмов в ответ на пи­

рогенные раздражители и проявляется перестройкой .терморегуляции, направленной на активное повышение температуры тела.

15.2.Какие вещества называют пирогенными (пирогенами)? Как они классифицируются?

Пи р о г е н ы - это вещества, которые являются причиной р зви­

тия лихорадки. Их делят на: а) инфекционные и неинфекционные;

б) естественные и искусственные; в) экзогенные и эндогенные; г) пер­ вичные и вторичные.

15.З. Приведите примеры инфекционных и неинфекционных

пирогенов.

К инфекционным пирогенам относятся: 1 ) эндотоксины грамотри­ цательных бактерий ( пирогенным действием обладает фрагмент ток­ сина - липоид А); 2) экзотоксины грамположительных бактерий (дифтерийный, столбнячный); 3) продукты деятельности патогенных грибов; 4) риккетсии; 5) вирусы.

Неинфекционными пирогенами являются: 1 ) компоненты несовмес­ тимой по группам перелитой крови (трансфузионная лихорадка);

2)экзогенные белки (белки молока при парентеральном его введении);

З) продукты распада тканей.

15.4. Что такое естественные и искусственные пирогены?

Естественными называют пирогены, которые существуют в при­ роде или образуются естественным образом из непирогенных веществ.

Искусственные пирогены получают путем обработки нативных бактериальных токсинов и используют с лечебной целью (пироте­ рапия). Наиболее известными являются пирогенал, полученный из

Pseudomonas aeruginosa, и пирексаль, выделенный из Salmonella abortus equi.

15.5. Что называют экзогенными и эндогенными пирогена­ ми?

Экзогенные пирогены поступают или вводятся извне. При введе­ нии экзогенного пирогена парентерально лихорадка возникает через

45-90 мин.

Эндогенные пирогены образуются в самом организме. К ним отно­ сятся: 1 ) продукты первичной и вторичной альтерации, образовавшие-

148

ся в очаге воспаления; 2) продукты, которые поступают в кровь из

очагов некроза (например, при инфаркте миокарда); 3) метаболиты

стероидных гормонов; 4) комплексы антиген-антитело; 5) лейкоцитар­

ные пирогены - продукты деятельности нейтрофилов и макрофагов.

15. б. Что такое первичные и вторичные пирогены?

Первичными называют пирогены, которые непосредственно не влияют на центр терморегуляции. Их пирогенное действие опосреду­

ется образованием и освобождением так называемых лейкоцитарных

пирогенов.

Вторичными называют лейкоцитарные пирогены, которые обра­ зуются и освобождаются лейкоцитами под влиянием первичных пиро­ генов. Вторичные пирогены обладают способностью непосредственно

влиять на центр терморегуляции и вызывать развитие лихорадки. Сегодня показано, что вторичным лейкоцитарным пирогеном яв­

ляется интерлейкин-1. Это вещество образуется и освобождается лей­ коцитами (нейтрофилами и макрофагами) в процессе активации фаго­ цитоза. Наряду с действием на центр терморегуляции интерлейкин-1 обладает целым рядом других эффектов, определяющих клинические проявления лихорадки (см. разд.14).

15. 7. Какие существуют доказательства того, что дейст­ вие первичных пирогенов связано с образованием вторич­

ных?

1 . Первичные пирогены имеют довольно высокий латентный пе­ риод действия (у человека 45 мин и больше), в то время как латент­

ный период действия вторичных пирогенов - 1О мин и меньше.

2. К действию первичных пирогенов развивается толерантность

(привыкание), т.е. для получения лихорадки надо увеличивать дозу

пирогена с каждым последующим введением. В то же время при

повторных введениях вторичных пирогенов толерантность не воз­

В патогенезе лихорадки можно выделить ряд этапов.

1 49

1. Индукция образования и освобождения вторичного лейкоци­

тарного пирогена (интерлейкина- 1) первичными пирогенами.

11. Влияние интерлейкина- 1 на центр терморегуляции и пере­ стройка его работы.

111. Этап клинических проявлений лихорадки (изменение темпе­ ратуры тела).

15.9. Где расположен и что представляет собой с функцио­ нальной точки зрения центр терморегуляции?

Нейроны центра терморегуляции находятся в переднем (преопти­ ческая область) и заднем (дорсо- и вентромедиальные ядра) гипотала­ мусе. Исходя из функциональных характеристик, выделяют четыре группы нейронов (рис. 44).

1 Интерnейкин-1 1

Рис.44. Центр терморегуляции

1.Нейроны "термостата" - это группа термочувствительных нейронов, непосредственно воспринимающих температуру крови, ко­ торая протекает через гипоталамус. Сюда же поступает информация от кожных и внутренних периферических терморецепторов. "Термостат" выводит среднюю температуру ядра тела.

2.Нейроны "установочной точки" - это группа термонечувстви­ тельных нейронов, которые задают уровень температуры ядра тела.

Информация от "термостата" поступает к нейронам "установочной

1 50

точки", где происходит сравнение имеющейся температуры ядра с за­

программированным уровнем.

Если средняя температура ядра окажется выше температуры

"установочной точки", то это порождает сигналы, тормозящие центр

теплопродукции и возбуждающие центр теплоотдачи. И наоборот,

уменьшение температуры ядра ниже температуры "установочной точ­

ки" вызывает активацию центра теплопродукции и торможение центра

теплоотдачи.

3.Центр теплопродукции. Его нейроны находятся в заднем гипо­

таламусе. Их возбуждение вызывает увеличение образования теплоты.

4.Центр теплоотдачи находится в преоптической зоне переднего гипоталамуса. При его возбуждении возрастает выделение теплоты ор­

ганизмом.

15. 10. Каков механизм действия интерлейкина- 1 на центр терморегуляции?

Интерлейкин-1 взаимодействует со специфическими рецепторами на мембране нейронов, которые входят в группу клеток "установочной точки". Вследствие активации рецепторов увеличивается активность сопряженного с ними фермента - фосфолипазы А2. Этот фермент ос­

вобождает из фосфолипидов плазматической мембраны арахидоновую кислоту, из которой образуются простагландины группы Е (рис. 45).

!

Простагnандинь1 Е" Е,

Рис.45. Влияние интерлейкина-1 на центр терморегуляции

Простагландины уменьшают чувствительность нейронов "устано­

вочной точки" к импульсам, поступающим от нейронов "термостата". В

151

результате этого обычные сигналы о нормальной температуре ядра на­ чинают восприниматься нейронами "установочной точки" как инфор­ мация об уменьшении температуры. Это, в свою очередь, вызывает стандартную реакцию, направленную на повышение температуры - активацию центра теплообразования и торможение центра теплоотда­ чи (рис. 46).

Нейроны "термостата"

Рис.46. Роль простагландинов в патогенезе ли­ хорадки: "+" - активация; "-" - торможение

15. 11. Какие существуют доказательства роли простаглан­ динов Е в патогенезе лихорадки?

1 . Введение простагландинов Е микроинъекторами в центр термо­ регуляции (в область "установочной точки" гипоталамуса) вызывает повышение температуры тела.

2.Фармакологические препараты, которые ингибируют циклокси­ геназу (фермент синтеза простагландинов), оказывают жаропонижаю­ щий эффект при лихорадке. К таким препаратам, в частности, отно­ сятся ацетилсалициловая кислота, индометацин.

3.Эти же препараты не влияют на уровень нормальной темпера­ туры тела. Отсюда следует вывод, что простагландины Е не принима­ ют участия в регуляции температурного гомеостаза в норме, а образу­ ются только при лихорадке.

4.Глюкокортикоиды, подавляющие активность фосфолипазы А2

через липокортиновый механизм (см. разд.33), уменьшают образова­ ние простагландинов Е, благодаря чему тормозят развитие лихорад­ ки.

1 52

15. 13. Объясните, как происходит повышение температуры тела в 1 стадию лихорадки.

В самом начале происходит резкое уменьшение теплоотдачи. В

результате активации симпатоадреналовой системы суживаются кро­

веносные сосуды кожи и конечностей, сокращаются гладкие мышцы,

поднимающие волосы (у животных поднимается шерсть, у человека возникает признак "гусиной кожи").

Эти изменения имеют два следствия. С одной стороны, резкое ог­ раничение теплоотдачи само по себе ведет к повышению температуры ядра. С другой стороны, уменьшается температура кожи, что вызывает возбуждение холодовых терморецепторов. Информация о снижении температуры "оболочки" поступает в центр терморегуляции, а оттуда в кору головного мозга - у человека возникает ощущение холода. Кро­

ме того, происходит возбуждение подкорковых двигательных центров,

в результате чего повышается тонус скелетных мышц, развивается

дрожь (озноб). Увеличивается сократительный термогенез.

Наряду с этим происходит активация несократительного термоге­ неза, связанного с повышением скорости окислительных процессов.

Большое значение при этом имеет повышение интенсивности клеточ­ ного дыхания в бурой жировой ткани под действием катехоламинов.

Таким образом, повышение температуры тела вначале обусловле­ но уменьшением теплоотдачи, а затем увеличением теплопродукции.

15. 14. Объясните механизмы падения температуры тела при завершении лихорадки. Какие существуют варианты

такого падения?

Как только прекращается действие интерлейкина-1 на центр терморегуляции, в нейронах "установочной точки" уменьшается со­

держание простагландинов Е, что ведет к восстановлению чувстви­

тельности клеток к сигналам, поступающим от "термостата". Темпе­

ратура ядра начинает восприниматься как повышенная, в результате

1 53

чего активируется центр теплоотдачи и угнетается центр теплопро­ дукции. Наибольшее значение при этом имеют две физиологические реакции: расширение кров·еносных сосудов кожи и конечностей, увеличение потообразования и потоотделения. Эти реакции ведут к увеличению теплоотдачи и, как следствие, к уменьшению темпера­ туры тела.

Бывает два варианта падения температуры:

1 ) критическое падение - резкое уменьшение температуры на

протяжении нескольких часов; 2) литическое падение - постепенное уменьшение температуры

на протяжении нескольких суток.

Критическое падение может быть опасным, особенно у пожилых и у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями в связи с возможным

падением артериального давления и развитием коллапса.

15. 15. Какие типы температурных кривых могут быть ха­ рактерны для лихорадки? Какие факторы влияют на дина­ мику изменения температуры тела при лихорадке?

К основным типам температурных кривых относятся: 1 ) febris intermittens - температура нормализуется один или несколько раз в сутки (гнойная инфекция, абсцессы, туберкулез); 2)/ebris remittens - колебания температуры составляют более 1°С в сутки, однако она не возвращается к норме (большинство вирусных и многие бактериаль­ ные инфекции); 3) febris continua - суточные колебания температуры

составляют менее 1°С (брюшной и сыпной тиф); 4) febris recurrens - приступы повышения температуры чередуются с периодами ее норма­ лизации, длящимися несколько суток (возвратный тиф, малярия).

Динамика изменений температуры при лихорадке определяется, с одной стороны, свойствами и особенностями жизненного цикла возбу­ дителя, с другой, - околосуточными (циркадными) биологическими ритмами организма.

15. 16. Почему лихорадку называют патологическим процес­ сом?

Лихорадка является патологическим процессом, потому что в ней сочетаются два типа противоположных явлений: собственно патологи­ ческие и защитно-компенсаторные. Их соотношение зависит от вели­ чины повышения температуры.

15. 11. В чем состоит защитно-приспособительное значение лихорадки?

При лихорадке в организме создаются неблагоприятные условия

для развития возбудителей инфекционных болезней и повышается ак-

1 54

тивность механизмов неспецифической и специфической резистентно­

сти организма. В частности:

а) угнетается размножение многих вирусов, усиливается образо­

вание интерферонов;

б) увеличивается фагоцитарная активность макрофагов и нейтро­ филов; в) повышается интенсивность синтеза антител;

г) возрастает чувствительность многих инфекционных возбудите­ лей к действию лекарственных веществ.

15. 18. Какие собственно патологические изменения могут

возникать при лихорадке?

При температуре, превышающей З9°С, могут развиваться:

а) нарушения общего состояния - недомогание, головная боль,

ощущение жара и др.;

б) расстройства обмена веществ; в) повышение нагрузки на сердце (тахикардия, увеличение сер­

дечного выброса) или уменьшение артериального давления при крити­ ческом падении температуры;

г) расстройства центральной нервной системы, которые могут проявляться бредом, галлюцинациями, а у детей от 5 мес до 5 лет раз­ витием фебрильных судорог. Могут провоцироваться приступы эпи­

лепсии;

д) если температура превышает 40°С, ослабляется фагоцитоз, на­

рушается жизнедеятельность и функциональная активность лим­

фоцитов, увеличивается чувствительность организма к действию неко­

торых экзотоксинов;

е) у беременных возможно нарушение развития плода, тератоген­

ные эффекты.

15. 19. В чем проявляется влияние лихорадки на обмен ве­ ществ?

Прежде всего, увеличивается основной обмен (на 10-12% при увеличении температуры на 1°С). Это вызывает увеличение потребле­

ния кислорода и питательных веществ. Поскольку аппетит у больного

отсутствует, идет использование эндогенных источников энергии, че­

ловек теряет в весе.

Возрастает потребность организма в воде, поскольку увеличива­

ются нечувствительные потери воды через кожу и дыхательные пути.

В связи с этим у маленьких детей и тяжелобольных может развивать­

ся обезвоживание. С целью его предупреждения лихорадящим реко­ мендуют обильное питье.

1 55

При умеренной лихорадке (З8-39°С) частота дыхания и альвео­ лярная вентиляция возрастают в большей мере, чем образование угле­ кислого газа. В связи с этим может развиваться гипокапния и, как следствие, газовый алкалоз. С целью его предупреждения рекомендуют пить подкисленную жидкость.

При высокой лихорадке (свыше 39°С) происходит мобилизация свободных жирных кислот и усиливается образование в печени кето­ новых тел. Кетонемия может привести к развитию негазового ацидоза.

При лихорадке развивается отрицательный азотистый баланс, обусловленный преобладанием катаболизма белков над их синтезом.

15.20. В чем состоит принципиальное различие между лихо­ радкой и гипертермией?

при лихорадке имеет место не нарушение, а перестройка терморе­

гуляции. Организм сам поддерживает высокую температуру, посколь­

ку "установочная точка" терморегуляторного центра настроена на бо­ лее высокий уровень. Если лихорадящее животное охлаждать, то его температура не уменьшается, сохраняется высокой.

При гипертермии нарушена терморегуляция. Температура тела повышается вопреки стремлениям организма поддерживать темпера­ турный гомеостаз. "Установочная точка" терморегуляторного центра не меняется. Если животное с гипертермией охлаждать, то в результа­ те резкого увеличения теплоотдачи температура тела начинает умень­

шаться (рис. 48).

Рис.48. "Установочная точка" и температура при разных видах нарушений терморегуляции

15.2 1. Что является основным патогенетическим принципом жаропонижающей терапии?

Основным патогенетическим принципом жаропонижающей тера­ пии является уменьшение "установочной точки" центра терморегуля-

1 56