6 курс / Кардиология / Белялов_Ф_И_Лечение_болезней_сердца_в_условиях_коморбидности_2014

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, диуретики, метилдофа.

Высокие дозы тиазидовых диуретиков способны вызвать повышение холестерина ЛПНП на 5–10 мг/дл (0,13–0,26 ммоль/л). По данным исследования LRC-CPPT у пациентов, принимавших тиазидовые диуретики, уровень снижения холестерина ЛПНП при лечении гиполипидемическими препаратами был ниже, чем у пациентов, не употреблявших тиазиды.

Бета-блокаторы могут немного снизить уровень холестерина ЛПВП и повысить уровень триглицеридов, вариабельно влияя на уровень общего холестерина. Диета с ограничением холестерина и насыщенных жиров позволяет предупредить или ослабить побочные эффекты тиазидов и бета-блокаторов. Лекарственные дислипидемии обычно проходят при лечении этими препаратами в течение года. В то же время бета-блока- торы и диуретики снизили риск инсульта и ИБС у пожилых пациентов в исследовании SHEP. Мета-анализ 4 исследований показал, что бета-блокаторы достоверно снижали объем атеросклеротической бляшки по данным внутрисосудистого исследования. Согласно рекомендация экспертов National Cholesterol Education Program не следует избегать назначения бета-блокаторов и тиазидов даже при наличии дислипидемии, особенно в случаях, когда эти препараты особенно показаны (например, после ИМ или натрий–зависимой форме АГ).

Метилдофа снижает уровень холестерина ЛПВП и повышает уровень триглицеридов.

Комбинированное лечение

Никотиновая кислота может усилить антигипертензивный эффект при лечении вазодилатирующими препаратами.

Вслучае назначения секвестрантов желчных кислот другие медикаменты рекомендуют принимать за 1 ч до или через 4 ч после употребления гиполипидемического средства.

Внастоящее время уточняется информация об усилении эффекта антигипертензивных препаратов при назначении статинов.

Ишемическая болезнь сердца

АГ повышают риск ИБС в 2–3 раза, что объясняют негативным механическим влиянием на атеросклеротические бляшки, которые чаще располагаются в области бифуркации коронарных артерий, а также общими патофизиологическими механизмами обоих заболеваний (Мясников А.Л., 1965; ESH, 2012). Высокое нормальное АД (130–139/85– 139/89 мм рт. ст.) ассоциируется с увеличением в 1,5 раза риска ИБС (Shen L. et al., 2013).

Антигипертензивная терапия уменьшает риск развития коронарной болезни сердца (MRC, IPPPSH, HAPPY, SHEP). Например, в исследовании SHEP частота развития ИБС при эффективной антигипертензивной терапии снизилась на 27% (4,4 против 5,9%).

Почти у 60% пациентов с ИБС выявляют АГ, которая связана с повышением риска рецидивов коронарных событий (MRFIT).

Снижение АД у пациентов с ИБС привело к уменьшению риска сердечно-сосудистых событий в 3 исследованиях (EUROPA, ACTION, CAMELOT), исключая PEACE. Антигипертензивная терапия у пациентов после ИМ значительно снизила сердечно-сосуди- стую заболеваемость и смертность (OPTIMAAL, VAMI). Позитивные эффекты снижения АД на сердечно-сосудистые события не зависели от типа лечения (ICVEST, ALLHAT).

Кровоснабжение миокарда осуществляется преимущественно в период диастолы, поэтому у пациентов с ИБС не следует допускать избыточного понижения АДд. Снижение АДд менее 55–60 мм рт. ст. сопровождалось повышением риска сердечно-сосуди- стых событий, включая ИМ (SHEP). В то же время, не следует недооценивать негативное влияние АДс у пациентов со стабильной СК (Rapsomaniki E., et al., 2014).

В исследовании INVEST более жесткий контроль АД (АДс < 130 мм рт. ст.) у пациентов с ИБС и диабетом не снизил риск сердечно-сосудистых событий, а общая смертность даже возросла. Повышение частоты сердечно-сосудистых событий (исключая инсульты) при АД < 110–120/60–70 мм рт. ст. продемонстрировано в исследовании TNT.

41

Такую J-зависимость объясняют снижением коронарного кровотока, которое преобладает в период диастолы.

При ИБС рекомендуется медленно снижать АД до уровня 130–139/85–89 мм рт. ст. и не нужно стремиться к более низкому уровню (INVEST; ESC, 2013).

Резистентная к лечению АГ повышает риск сердечно-сосудистых событий на 64%, коронарных событий — на 71%, СН — на 33% и общей смертности — на 45% (Bangalore S. et al., 2014).

Интересно отметить, что вторичные АГ меньше повышают риск развития атеросклероза по сравнению с эссенциальной АГ.

Стенокардия стабильная

Сочетание АГ и стенокардии напряжения достаточно часто встречается в клинической практике. Эти два синдрома тесно взаимосвязаны: с одной стороны, повышение АД увеличивает потребность миокарда в кислороде и приводит к усилению коронарной недостаточности, с другой стороны, ишемия миокарда способствует компенсаторному возрастанию АД, что позволяет увеличить кровоснабжение миокарда.

У пациентов со стабильной стенокардией снижение АД разными препаратами, например ИАПФ и антагонистами кальция, приводило в большинстве исследований к уменьшению частоты коронарных событий (EUROPA, CAMELOT, ACTION, но не

PEACE).

В данной ситуации предпочтение нужно отдавать антигипертензивным препаратам, эффективным при ИБС вне зависимости от наличия АГ. Изменять уровень АД следует осторожно, не допуская ухудшения коронарного кровотока. У некоторых пациентов при быстром снижении АД уменьшается толерантность к физической нагрузке. Заметим, что в исследовании HOT не была подтверждена «гипотеза J-кривой», предполагавшая повышение летальности при снижении АДд < 85–80 мм рт. ст., однако анализ подгруппы пациентов с ИБС не проводился.

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета-блокаторы.

Бета-блокаторы и антагонисты кальция относятся к основным группам антиангинальных препаратов, поэтому их использование при сочетании стенокардии напряжения с АГ особенно оправдано.

Предпочтение отдают бета-блокаторам, которые предупреждают внезапную смерть и снижают летальность у пациентов, перенесших ИМ или имеющих СН.

По данным 4 исследований с помощью внутрисосудистой ультрасонографии бетаблокаторы замедляют прогрессирование атеросклероза (Sipahi I. et al., 2007).

Антагонисты кальция назначают в случаях, когда имеются противопоказания к назначению бета-блокаторов или предполагается вазоспастический компонент: вариабельность порога стенокардии, выраженная чувствительность к холоду, симптом «расхаживания». Показано, что пролонгированная форма нифедипина и верапамил не менее эффективны для лечения стабильной стенокардии, чем бета-блокаторы (APSIS, TIBET). У

пациентов с ИБС при лечении бета-блокаторами ( диуретик) или верапамилом ( ИАПФ) частота новых коронарных событий достоверно не отличалась (INVEST).

Комбинация беназеприл + амлодипин более эффективно снижала риск сердечно-со- судистыхсобытий, чембеназеприл+ гидрохлортиазидупациентов, независимоотнали-

чия ИБС (ACCOMPLISH, 2013).

Комитетом FDA допущены для лечения стабильной стенокардии напряжения амлодипин, пролонгированные формы нифедипина, нисолдипина и фелодипина.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-альфа-блокаторы, ИАПФ.

Лабеталол и карведилол повышают переносимость физических нагрузок при стенокардии напряжения.

В исследовании EUROPA у пациентов со стабильной ИБС без явной СН лечение периндоприлом в течение 4 лет ассоциировалось со снижением риска осложнений (сер- дечно-сосудистая смертность, ИМ, остановка сердечной деятельности) на 20%. В крупном исследовании HOPE лечение рамиприлом у пациентов с ИБС было связано со снижением летальности, риска ИМ, усиления стенокардии и частоты реваскуляризации. В

42

то же время по данным исследования QUIET назначение квинаприла больным с ИБС не улучшило клинические и ангиографические показатели в течение 3 лет наблюдения. Не показана эффективность трандалоприла в исследовании PEACE и эналаприла в исследовании CAMELOT. ИАПФ не только не снижали частоту рестенозов после имплантации стентов, но даже усилили рестенотический процесс в исследовании PARIS.

В крупных когортных исследованиях эффективность ИАПФ не подтверждается

(Sorbets E., et al., 2014).

ИАПФ могут снизить смертноть у пациентов с необструктивной ИБС (Manfrini O., et al., 2014).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, алискирен, БРА, диуретики.

Клонидин может повысить частоту отказа от курения, уменьшая симптомы отмены. По данным внутрисосудистой сонографии БРА замедляют развитие бляшки

(OLIVUS; OLIVUS-Ex).

Кандесартан не снизил риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС и АГ, хотя и уменьшил частоту впервые возникшего диабет в течение 4 лет наблюдения (HIJCREATE).

Валсартан и олмесартан уменьшают объем атеросклеротической бляшки на 4,7– 4,8% в течение 6 мес у пациентов с стабильной СК (Ishii H. et al., 2013).

Ингибитор ренина алискирен не повлиял на прогрессирование атеросклероза у пациентов с ИБС и предгипертензией по данным внутрисосудистого ультразвукового ис-

следования (AQUARIUS).

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: aльфа1-блокаторы, дигидропиридины короткого действия (нифедипин, нисолдипин, никардипин, исрадипин), моксонидин, периферические вазодилататоры, резерпин.

В некоторых случаях монотерапия антагонистами кальция короткого действия, альфа1-блокаторами (празозин) и миотропными вазодилататорами приводит к усилению стенокардии напряжения вследствие рефлекторной тахикардии, быстрого снижения АД и «синдрома обкрадывания». Например, такой негативный эффект отмечен у 12% пациентов при лечении нифедипином.

Лечение нифедипином короткого действия в дозе > 40 мг/сут может увеличить риск ИМ и летальность при нестабильной стенокардии (HINT; Furberg C.D. et al., 1995). В то же время в комбинации с бета-блокаторами нифедипин улучшал прогноз (HINT). Длительная антигипертензивная терапия исрадипином повышала частоту сердечно-сосуди- стых осложнений (ИМ, стенокардия, внезапная смерть) в исследовании MIDAS.

При приеме миноксидила часто — в 90% случаев в первые 2 нед. — развивается депрессия сегмента ST и отрицательный зубец Т в отведениях V4–6,

При тяжелой стенокардии нужно применять резерпин с осторожностью. Моксонидин не показан при нестабильной стенокардии.

Комбинированная терапия

Нежелательно сочетание альфа2-агонистов, резерпина, лабеталола с бета-блокато- рами и антагонистами кальция (верапамил, дилтиазем) ввиду риска брадиаритмии. В случае прерывания сочетанного лечения клонидином и бета-блокатором, первым следует отменять бета-блокатор за несколько дней до постепенного уменьшения клонидина. Прием дигидроэрготамина, входящего в состав комбинированных антигипертензивных средств, может снизить антиангинальное действие нитроглицерина.

ИАПФ, содержащие и не содержащие SH-группы, потенцируют антиишемическое действие нитратов и антагонистов кальция у больных ИБС, вне зависимости от сопутствующей АГ. Кроме того, ИАПФ и БРА позволяют уменьшить рефрактерность к нитратам.

Дигидропиридиновые антагонисты кальция могут снизить дезагрегирующий эффект клопидогрела (агрегация тромбоцитов повышается на 30%), который активируется цитохромом CYP3A4, ответственным за метаболизм дигидропиридинов. Однако клинические исследования у пациентов после ИМ или стентирования не выявили увеличение риска сосудистых событий в случае назначения антагонистов кальция и клопидогрела.

43

Не было также отмечено снижения клопидогрел-ассоциированной агрегации тромбоцитов.

Комбинация диуретиков с антагонистами кальция повышает риск ИМ по сравнению с одновременным приемом бета-блокаторов, ИАПФ или БРА. Например, прием диуретиков с антагонистами кальция связан с повышением риска почти в два раза ИМ, но не инсульта, по сравнению с приемом диуретиков и бета-блокаторов.

В исследовании HIJ-CREATE лечение амлодипином вместе с кандесартаном снизило риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС и АГ, по сравнению с монотерапией амлодипином.

Cтенокардия вазоспастическая

Вазоспастическая стенокардия связана с развитием вазоспастических реакций коронарных артерий. В ряде случаев и при стенокардии напряжения отмечают влияние тонуса артерий, что проявляется в лабильности порога ишемии миокарда и симптоме «прохождения через боль».

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция.

Антагонисты кальция относятся к препаратам выбора при спонтанной стенокардии и эффективны у 80% больных.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы.

В некоторых исследованиях отмечена способность альфа1-блокаторов (празозина) снижать частоту спонтанной стенокардии. Эти препараты можно использовать при рефрактерных формах спонтанной стенокардии в дополнение к антагонистам кальция и нитратам, если такая комбинация не вызывает выраженной гипотензии.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, БРА, ИАПФ, диуретики, периферические вазодилататоры.

ИАПФ могут усилить антиишемическое действие нитратов и антагонистов кальция у больных ИБС вне зависимости от сопутствующей АГ. Более того, ИАПФ позволяют уменьшить рефрактерность к нитратам.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, бета-альфа-блокаторы, резерпин.

В некоторых случаях назначение бета-блокаторов приводит к усилению спонтанной стенокардии. У лабеталола вазоспастические реакции выражены меньше.

При тяжелой стенокардии нужно применять резерпин с осторожностью.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: алкалоиды спорыньи.

Алкалоиды спорыньи, в том числе и входящие в комбинированные препараты (бринердин, кристепин, синепрес), могут провоцировать вазоспазм и даже рекомендуются в качестве диагностического теста для выявления спонтанной стенокардии (проба с эргометрином).

Профилактика после инфаркта миокарда

После ИМ основная задача лечения состоит в предупреждении повторных инфарктов и внезапной смерти, частота которых особенно высока в первый год.

Целевое АД у пациентов после перенесенного ИМ рекомендуется поддерживать в диапазоне 110–139/80–89 мм рт. ст., не допуская снижения АД (PROVE IT-TIMI 22, ESC, 2012; ESC, 2013).

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.

Назначение бета-блокаторов является основным средством вторичной профилактики, особенно при ИМ с зубцом Q. При длительном приеме этих препаратов летальность снижается на 20–25%.

44

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА, ИАПФ, антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем).

При наличии систолической дисфункции ЛЖ ИАПФ повышают выживаемость больных. Позитивный эффект рамиприла сохранялся в течение 5 лет в исследовании AIREX. При невозможности назначить ИАПФ применяют БРА, которые могут быть менее эф-

фективными (Hara M. et al., 2014).

Дилтиазем и верапамил достоверно снижали частоту смерти и повторного ИМ у больных с сопутствующей АГ в исследованиях DAVIT II и MDPIT.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты, дигидропиридины пролонгированные, бета-альфа-блокаторы, диуретики, резерпин.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: нифедипин, периферические вазодилататоры.

Нифедипин короткого действия, по-видимому, опасен в первые 1–2 нед. острого ИМ (SPRINT II). Есть также данные, что нифедипин короткого действия в дозе > 40 мг/сут повышает летальность у больных с АГ после ИМ (Furberg C.D. et al., 1995; INTACT).

Нежелательно применение сильных вазодилататоров, вызывающих неоптимальное перераспределение коронарного кровотока.

Ортостатическая гипотензия

Переход в вертикальное положение приводит к перераспределению крови под действием силы тяжести в нижние части тела, а также уменьшает венозный возврат крови. Как следствие, снижается сердечный выброс и АДс. Обычной компенсаторной реакцией в этом случае является повышение тонуса сосудов (артериол, вен и венул) и возрастание ЧСС.

У пациентов с АГ ортостатическая гипотензия может быть связана с дисфункцией барорефлекса и венодилатационным эффектом препаратов.

Ортостатическая гипотензия ассоциируется с повышенным риском преждевременной смерти, падений и переломов.

Приполинейропатииинарушениирегуляциисосудистоготонусаупожилыхможетразвиться симптоматическая ортостатическая гипотензия, которая иногда приводит к гипертоническому кризу или нарушению мозгового кровообращения.

Рекомендуют всем больным после 50 лет и с диабетом периодически оценивать АД лежа и строя. Критериями ортостатической гипотензии считают снижение АДс > 20 мм рт. ст. или АДд > 10 мм рт. ст. в положении стоя.

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: алкалоиды спорыньи, бета-блокаторы.

Алкалоиды спорыньи (дигидроэрготоксин), обладающие веносуживающим действием, и бета-блокаторы, повышающие тонус артериол, используются для лечения ортостатической гипотензии. Неплохим эффектом обладают и комбинированные средства, содержащие диуретик с венотоническим действием клопамид и дигидроэрготоксин или бета-блокатор.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: клопамид.

Из диуретиков нужно предпочесть клопамид, единственный препарат из этой группы, обладающий венотоническим действием.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА, ИАПФ.

Несмотря на небольшое вазодилатирующее действие у ИАПФ практически не отмечаются ортостатические реакции.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета-альфа- блокаторы, диуретики, альфа2-агонисты, резерпин.

Резерпин, диуретики и антагонисты кальция могут вызвать ортостатические реакции. Среди антагонистов кальция верапамил и дилтиазем обладают меньшим ортостатиче-

45

ским действием. Лабеталол за счет своего альфа-блокирующего действия способен вызывать ортостатическую гипотензию, однако после 1 мес. регулярного приема этот эффект значительно ослабевает.

Хотя альфа2-агонисты вызывают ортостатическую гипотензию, у пациентов с вегетативной недостаточностью и нарушенной рефлекторной вазоконстрикцией клонидин повышает АД при ортостазе.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, периферические вазодилататоры.

Лечение периферическими вазодилататорами и альфа1-блокаторами может сопровождаться постуральной гипотензией. Известен феномен «первой дозы» у празозина в виде резкой ортостатической гипотонии, отмечающийся в 16% случаев. Для уменьшения этого побочного действия предлагают вначале принимать 0,5–1 мг препарата на ночь. В дальнейшем выраженность постуральных реакций значительно снижается.

Особенности лечения ортостатической гипотензии

Для лечения постуральной гипотензии применяют средства, повышающие АД: хлорид натрия (4–16 г в сутки), мидодрин, НПВП, минералокортикоиды.

Сердечная недостаточность

Повышение систолического или диастолического АД увеличивает риск развития СН

в2–3 раза. Особенно высок риск СН у пожилых и афро-американцев. По данным Фремингемского исследования СН регистрировалась у 40% мужчин и у 60% женщин с АГ.

Висследовании SHEP показано, что длительное лечение АГ диуретиками и бетаблокаторами снижает риск СН почти наполовину. Близкие результаты дала суммарная оценка пяти крупных рандомизированных исследований, в которых длительное лечение АГ снизило риск развития СН на 45% (SHEP, Syst-Eur, EWPHE, STOP, UKPDS).

У пациентов с выраженной хронической СН повышенное АД регистрируется нечасто,

всвязи со снижением насосной функции сердца и сердечного выброса.

Выбирая антигипертензивные препараты, следует учитывать, какой характер имеет миокардиальная недостаточность: нарушение преимущественно сократимости миокарда (систолическая дисфункция) или расслабления гипертрофированных мышечных волокон (диастолическая дисфункция), поскольку лечебная тактика в этих случаях существенно различается.

У пациентов с СН рекомендуют снижать АД до уровня 130/80 мм рт. ст. и ниже (HFSA, 2010). В то же время, АДс < 120 мм рт. ст. ассоциировалось с повышением сердечнососудистой смертности, смертности от СН и частоты госпитализаций (Digitalis Investigation Group, 2011).

Применение у женщин с АГ диеты DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension)

снизило риск развития СН на 37% в течение 7 лет наблюдения в шведском исследовании.

Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса левого желудочка

Нередко при АГ развивается гипертрофия миокарда ЛЖ, что позволяет осуществлять достаточный выброс крови при возросшем давлении в аорте. Однако при выраженной гипертрофии миокарда нарушаются процессы расслабления и податливости сердечной мышцы во время диастолы, повышается конечно-диастолическое давление ЛЖ и развивается перегрузка малого круга кровообращения.

Диастолическая дисфункция ЛЖ у больных АГ встречается в 84% случаев, а среди больных с СН и нормальной ФВЛЖ в 65% случаев отмечается АГ.

Поскольку при диастолической дисфункции миокарда сократимость существенно не нарушена, то не следует придавать большого значения отрицательному инотропному эффекту препаратов.

46

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, диуретики, БРА, ИАПФ.

Диуретикиуменьшают отекиголенейидругиепроявлениязастойнойСН, хотяневлияют прямо на процессы расслабления миокарда. Снижая преднагрузку, диуретики уменьшают давление в правом желудочке и напряжение межжелудочковой перегородки, что может косвенно улучшить расслабление ЛЖ.

Бета-блокаторы могут улучшить функцию сердца за счет удлинения диастолы и увеличения наполнения ЛЖ.

ИАПФ не снижали летальность и частоту госпитализаций, но увеличивали интервал повторной госпитализации с 47 до 70 дней у пациентов с сохраненной функцией ЛЖ в исследовании MISCHF. ИАПФ не оказывают существенного влияния на расслабление миокарда. Заметим, что кашель, возникающий в 3–5% случаев применения ИАПФ, наблюдается чаще ночью и иногда облегчается в ортопноэ.

БРА в больших дозах могут снизить частоту госпитализаций пациентов с СН

(CHARM).

По данным регистров можно предположить, что ИАПФ и БРА улучшают прогноз в меньшей степени, чем у пациентов с СН и сниженной ФВЛЖ (Lund L.H. et al., 2012; Mujib M. et al., 2013).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты, бета-альфа-блокаторы, резерпин.

Антагонисты кальция могут улучшить расслабление сердечной мышцы, однако данных о большей эффективности этих средств при диастолической СН недостаточно.

В исследовании VALIDD было показано, что снижение АД улучшает диастолическую функцию сердца, независимо от типа антигипертензивного препарата.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: периферические вазодилататоры.

Артериальные вазодилататоры могут привести к выраженной артериальной гипотензии. В то же время в исследовании V-HeFT I комбинация гидралазина и изосорбита динитрата повысила выживаемость у пациентов с сохраненной систолической функцией ЛЖ.

Инвазивное лечение АГ

Билатеральная симпатическая денервация почек позволяет не только существенно снизить рефрактерно повышенное АД, но и значительно уменьшить гипертрофию ЛЖ, уровень мозгового натриуретического пептида, повысить ФВЛЖ (Symplicity HTN-1; OLOMOUC I).

Сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка

Основной причиной систолической дисфункции ЛЖ при АГ считается ИБС. В то же время длительное повышение АД может привести к перегрузке миокарда ЛЖ, дистрофии миокардиоцитов, замещению их соединительной тканью и снижению сократимости миокарда.

При выраженном снижении насосной функции сердца АД нередко снижается и основной проблемой может стать артериальная гипотензия.

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, БРА, диуретики, ИАПФ, карведилол.

Препаратами выбора являются ИАПФ и диуретики, которые используются для лечения систолической дисфункции ЛЖ даже при отсутствии АГ (CONSENSUS I, SOLVD). Среди диуретиков максимальным антигипертензивным эффектом обладают тиазидовые препараты.

В исследованиях ELITE и RESOLVD показан хороший эффект БРА при СН, хотя антигипертензивный эффект препаратов развивается относительно медленно.

Исследования последних лет показали снижение летальности у пациентов с систолической дисфункцией ишемической и неишемической этиологии, получавших бетаблокаторы дополнительно к обычному лечению (CIBIS-II, MERIT-HF). Для предупрежденияначальногоусиленияСНвпервоевремяназначаютпрепаратывмалыхдозах(около

47

1/8 дозы) с постепенным увеличением дозы (в 2 раза через 2–3 нед.). Клинический эффект лечения следует ожидать к 3 мес. В то же время даже при осторожном лечении у 10% больных признаки СН нарастают и препарат приходится отменять. Эффект бетаблокаторов связывают со снижением потребности миокарда в кислороде, что приводит при длительном лечении к включению в процесс сокращения «спящих» кардиомиоцитов и повышению сократимости миокарда, а также предупреждением фибрилляции желудочков. Данные относительно снижения летальности у пациентов с легкой (I ФК) или тяжелой СН (IV ФК) противоречивы (CIBIS-II, BEST).

Висследовании ANZHFS показано снижение летальности и частоты госпитализаций при добавлении карведилола к традиционному лечению СН (ИАПФ, диуретики) неишемической и ишемической этиологии. Эти данные, наряду с исследованием US Carvedilol, позволяют рекомендовать карведилол для лечения больных с легкой и умеренной СН в дополнение к основному лечению. В исследовании COPERNICUS был показан эффект карведилола при СН III–IV ФК, причем чем тяжелее СН, тем больше был эффект.

По данным исследования SOLVD лечение бета-блокаторами и эналаприлом дает синергичный эффект в отношении снижения летальности.

Вто же время, бета-блокаторы не обладают большим профилактическим эффектом

вотношении СН, по сравнению с другими антигипертензивными препаратами.

Упациентовс АГтиазидовыйдиуретик хлорталидон больше снижал рискСН по сравнению с амлодипином и лизиноприлом (ALLHAT). Однако в последнем случае у пациентов, принимавших лизиноприл, контроль АД был хуже.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: гидралазин.

Сочетание гидралазина и изосорбита динитрата снижает летальность у пациентов (особенно у афро-американцев), получающих диуретики и дигоксин, но не ИАПФ, и рекомендуется при противопоказаниях к ИАПФ и БРА (VHeFT I, VHeFT II).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, амлодипин, фелодипин.

Имеются сообщения о снижении давления заклинивания легочной артерии у больных с СН III–IV ФК при блокаде центральных имидазолиновых I1-рецепторов с помощью моксонидина. Эти данные требуют подтверждения в рандомизированных плацебо-кон- тролируемых исследованиях.

Антагонист кальция амлодипин вполне безопасен при длительном приеме у больных с выраженной дисфункцией ЛЖ. При добавлении амлодипина к стандартному лечению СН III–IV ФК с ФВЛЖ < 30% не изменило смертность у пациентов с ИБС и неишемической кардиомиопатией (PRAISE-II). Фелодипин также не влиял на летальность и частоту госпи-

тализаций (V-HeFT III).

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, дигидропиридины, дилтиазем, резерпин.

Альфа1-блокаторы снижают преднагрузку, однако не увеличивают продолжительность жизни при систолической дисфункции ЛЖ. По сравнению с хлорталидоном, доксазозин повысил примерно в 2 раза риск развития СН в исследовании ALLHAT, что послужило причиной преждевременного завершения этой ветви исследования.

Нифедипин слабо подавляет сократимость миокарда и этот эффект обычно перекрывается снижением постнагрузки. Однако при выраженной СН нифедипин может заметно усилить дисфункцию ЛЖ. По-видимому, дигидропиридины второго поколения (никардипин, исрадипин) также могут ухудшить систолическую СН.

Дилтиазем снижает сократимость миокарда и не рекомендуется при СН. Например, препарат повышал риск развития СН у пациентов, перенесших ИМ (MDPIT). В то же время в исследовании DiDi препарат, назначенный в дополнении к обычному лечению дилатационной кардиомиопатии, улучшал функцию ЛЖ, общее состояние больных, переносимость физических нагрузок и не оказывал негативного влияния на прогноз.

Резерпин не показан при выраженной СН.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: верапамил, моксонидин.

Верапамил подавляет сократимость миокарда, что опасно при выраженной систолической дисфункции ЛЖ (ФВЛЖ < 40%, застой в легких).

48

В исследовании MOXCON прием моксонидина (тировали дозудо 1,5 мг/сут, что выше рекомендованной в настоящее время) пациентами с СН привел к увеличению смертности (внезапной и от СН). В противопоказаниях к препарату указаны лишь III–IV ФК СН.

Комбинированное лечение

Клинические особенности комбинированного лечения рассматриваемых заболеваний представлены в табл. 1.6.

Медикаментозные отеки

Дигидропиридиновые антагонисты кальция (не верапамил или дилтиазем), реже бета-блокаторы, альфа2-агонисты (клонидин, метилдофа) и альфа-блокаторы, особенно в больших дозах, вызывают отеки нижних конечностей и симулируют усиление СН. В этом случае следует обращать внимание на отсутствие прогрессирования симптомов застоя в малом кругу кровообращения (одышка, влажные хрипы), увеличения размеров печени, набухания шейных вен.

Отеки обычно (до 80%) развиваются в период до 1–6 мес. приема дигидропиридинов и появляются чаще при более высоких дозах препаратов. Например, отеки регистрировали в 2, 9 и 17% случаев у принимавших фелодипин в дозах 2,5, 5 и 10 мг соответственно.

Для лечения отеков, обусловленных дигидропиридинами (~10%), рекомендуют перевод на недигидропиридиновые антагонисты кальция, диуретики, назначают венодилатирующие препараты (БРА, ИАПФ, нитраты).

Цереброваскулярные заболевания

Дисциркуляторная энцефалопатия и деменция

В настоящее время дисциркуляторная энцефалопатия рассматривается большинством отечественных неврологов в рамках когнитивных нарушений, связанных с поражением малых сосудов головного мозга.

Система мозгового кровообращения, ввиду чрезвычайной важности, обладает автономностью и изменение системного АД до определенного уровня эффективно компенсируется местными защитными механизмами.

Нет убедительных доказательств связи внутримозгового кровообращения и снижения когнитивных функций, существенного влияния антигипертензивных препаратов на состояние мозговых сосудов и познавательные возможности мозга.

49

Антигипертензивная терапия снижает риск деменции, по-видимому, только в связи со уменьшением риска инсульта (PROGRESS).

По данным большого когортного проспективного исследования БРА по сравнению с лизиноприлом снизили риск развития деменции (– 19%), а также частоту поступления в хосписы (– 49%) и смертность (– 17%) у пациентов с болезнью Альцгеймера (Li NC, et al., 2010).

Инсульт

АГ значительно увеличивает риск инсульта как геморрагического так и ишемического. Риск инсульта возрастает по мере роста АД и примерно удваивается при повышении диастолического давления на каждые 7,5 мм рт. ст. вне зависимости от пола.

Антигипертензивная терапия легкой и умеренной АГ снижает частоту мозговых инсультов всех видов на 34–73% (Syst-Eur, INDANA, SCOPE). В частности, снижение АДд на 5–6 мм рт. ст. приводит к 40% уменьшению риска инсульта в ближайшие 2–3 года. Отметим, что риск инсультов снижается в большей степени (в 1,5–2 раза), чем коронарных событий. Основной профилактический эффект связан со снижением АД, а не определенной группой антигипертензивных препаратов.

При резистентной АГ повышается риск сердечно-сосудистых событий на 11%, а ин-

сультов — на 26% (регистр REACH, 2013).

Целевое АД у пациентов после перенесенного ишемического или геморрагического инсульта должно составлять < 130/80 мм рт. ст. (PROGRESS; ESC, 2007). По данным исследования WASID у пациентов с сужением внутричерепных артерий повышение АД сопровождается с увеличением риска инсульта, в том числе и в зоне стенозированной артерии. Возможно опасность гипоперфузии головного мозга при умеренном снижении АД преувеличена. Более того, антигипертензивное лечение (по крайней мере кандесартан) можно назначать уже в первые сутки после инсульта, даже ишемического

(ACCESS).

В настоящем разделе рассматривается влияние антигипертензивного лечения на риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с перенесенным инсультом.

Ишемический инсульт

Повышенное АД способствует развитию атеросклероза церебральных сосудов и тромбообразованию на измененных участках артерий. Тромбы могут перекрывать просвет артерий или отрываться от бляшки и попадать с током крови в дистальные отделы сосудистой системы мозга, вызывая инфаркт мозга. АГ также способствует развитию ФП, осложняющейся кардиоэмболическим инсультом.

Заметим, что большинство ишемических инсультов, как и ИМ, развивается при невысоком АД до 160/100 мм рт. ст.

Антигипертензивная терапии сразу после инсульта не изменяет существенно риски сердечно-сосудистых событий, нарушения дееспособности и смертность через 2 нед. и 6 мес. лечения, но и не ухудшает состояния пациентов (COSSACS, CATIS).

У пациентов после инсульта или с транзиторными ишемическими атаками частота инсульта превышает 4% в год, а риск рецидивов цереброваскулярных заболеваний прямо связан с уровнем АД. Мета-анализ девяти рандомизированных контролируемых исследований показал, что антигипертензивное лечение снижает риск повторного инсульта в среднем на 28% (INDANA). По данным исследования НОТ оптимальным уровнем АДд для вторичной профилактики ишемического инсульта следует считать 80–84 мм рт. ст.

При цереброваскулярных заболеваниях нужно избегать ортостатического эффекта и при повышении дозы препаратов контролировать АД в ночные часы. Наличие бляшек в крупных сосудах, обеспечивающих церебральное кровоснабжение, может повысить опасность активной антигипертензивной терапии.

Сравнительная эффективность антигипертензивных препаратов

Пока нет надежных данных о большем или меньшем профилактическом эффекте в отношении инсультов определенных антигипертензивных препаратов. В исследовании

50