6 курс / Кардиология / Белялов_Ф_И_Лечение_болезней_сердца_в_условиях_коморбидности_2014

при уровне > 10 ммоль/л необходимо интенсивное лечение, независимо от наличия диабета. (AHA, 2008). В палате интенсивной терапии проводится инфузия инсулина, а в отделении – подкожные инъекции.

Особенно неблагоприятным прогностическим фактором может быть гипогликемия у пациентов с высоким уровнем гликированного гемоглобина (Lee S.A. et al., 2014).

Госпитальная гипергликемия у пациентов с ИМ ассоциируется с повышением в 2,6 раза риска выявления диабета в последующие 6 мес (Shore S. et al., 2014).

Проводя лечение гликемии существует опасность гипогликемических состояний. Вместестем, гипогликемия, обусловленнаяинсулинотерапией, вотличиеотспонтанной не влияет на летальность.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: инсулин.

При гипергликемии > 10 ммоль/л проводят инфузию инсулина со скоростью ≥ 1,5–2 ед/ч (1 ед инсулина на 10 мл физиологического раствора). Цель лечения — достижение гликемии 5,0–7,8 ммоль/л. Такой подход достоверно снизил годовую летальность на 7,5% по сравнению с традиционным лечением (DIGAMI). Хотя исследование DIGAMI-2 не показало долгосрочного эффекта инфузии инсулина с последующим переходом на подкожное введение у пациентов с диабетом 2 типа, результаты оказались неточными, т.к. лечение не привело к снижению уровня гликированного гемоглобина в сравниваемых группах.

Особенно эффективна инфузия инсулина в первые 24–48 ч у пациентов с гипергликемией и осложненным ИМ с подъемом сегмента ST (ACC/AHA, 2004).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ингибиторы альфа-глюкозидазы, ингибиторы дипептидилпептидазы-4.

При проведении коронарной ангиографии и ангиопластики желательно за 24 ч отменить метформин, в связи с повышением риска лактацидоза при развитии контрастной нефропатии, и возобновить лечение метформином через 48 ч после введения контраста если не развилась ПН.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: глитазоны, метформин, препараты сульфонилмочевины, росиглитазон.

Висследовании DIGAMI у пациентов с диабетом 2 типа и ИМ выявлено повышение летальности на 52% за 3 мес. при продолжении приема препаратов сульфонилмочевины по сравнению с пациентами, переведенными на инсулин. В эксперименте препараты сульфонилмочевины увеличивают зону ИМ и нарушают восстановление сократительной способности, однако в клинических исследованиях этот факт не подтвержден. Особенно нежелательны препараты с повышенным риском гипогликемии (например, глибенкламид).

Всвязи с возможным повышением риска сердечных событий при употреблении росиглитазона, European Medicines Agency в противопоказаниях к препарату указало нестабильную стенокардию и ИМ.

Существуют опасения, что во время ИМ (при острой СН) гипоксемия может повысить риск лактацидоза, что ограничивает применение метформина. В то же время, существуют данные об улучшении прогноза пациентов, принимавших после ИМ метформин (post hoc анализ DIGAMI-2). В эксперименте метформин уменьшал повреждение миокарда и сохранял функцию сердца при экспериментальном ИМ. Следует дождаться результатов исследования GIPS-III, которое изучит кардиопротективные свойства метформина при ИМ с подъемом ST.

Риск задержки жизкости ограничивает применение глитазонов при ИМ в сочетании с СН.

Особенности лечения диабета

ПриИБСповышаетсяопасностьгипогликемий, сопровождающихсязначительнойсимпатоадреналовой реакцией с усилением ишемии миокарда. Головной мозг больных с плохокомпенсированнымдиабетом1 и2 типа приспособленкпостояннойгипергликемии, поэтому адренергические (но не неврологические) симптомы могут появляться уже при

231

уровне глюкозы 6,7–8,3 ммоль/л. В этом случае допустимый диапазон колебаний гликемии в течение дня составляет 7–10 ммоль/л. После нескольких недель нормогликемии при адекватном лечении порог активации симпатоадреналовой системы снижается.

Прилечениитяжелого кетоацидозавместосоды, котораяснижаетсократимостьмиокарда, следует предпочесть трисамин. Регидратацию проводят под обязательным контролем центрального венозного давления и обычно объем не превышает 1,5–2 литров.

Ишемический инсульт

У пациентов с диабетом риск ишемического инсульта повышается примерно в два раза, независимо от наличия АГ. Считают, что негативное влияние диабета связано с более выраженным развитием атеросклероза.

Повышение уровня глюкозы в крови выявляют у 43% пациентов с острым инсультом, однако у 50% из них гипергликемия обусловлена стрессом (с выбросом катехоламинов

икортикостероидов) и сопровождается нормальным уровнем HBA1c. Гипергликемия после инсульта сочетается с плохим прогнозом, что связывают с негативным влиянием на периинфарктную зону, которая способствует анаэробному метаболизму и локальному лактацидозу.

Пока неясно, следует ли адекватно контролировать гипергликемию после инсульта. По-видимому, жесткий контроль нежелателен ввиду повышения риска гипогликемических реакций, что может быть опасно для мозговой ткани. Существует рекомендация снижать гликемию до уровня < 8,3 ммоль/л.

Иногда гипогликемия (обычно < 2,5 ммоль/л) проявляется только очаговыми неврологическими симптомами без признаков симпатикотонии, симулируя острое нарушением мозгового кровообращения. Как правило, пациенты с диабетом принимают те или иные антигипергликемические средства. В то же время, гипогликемия может возникнуть

ипосле инсульта вследствие меньшего употребления пищи.

Вамериканском ретроспективном когортном исследовании показан повышенный риск инсульта у росиглитазона, по сравнению с пиоглитазоном.

Канаглифлозин, ингибитор натрийглюкозного транспортного белка 2 (SGLT2), повышает на 50% риск инсульта, но не изменяет общий риск сердечно-сосудистых событий.

Внутривенное введение глибурида (глибенкламида) может уменьшить злокачествен-

ный отек мозга (GAMES, 2013).

Сердечная недостаточность

При диабете СН встречается часто (22%) и обычно обусловлена ИБС, АГ или реже диабетической кардиомиопатией. Диабет является независимым фактором риска нарушения систолической и диастолической функции ЛЖ. По данным Фремингемского исследования диабет ассоциировался с повышением частоты СН в 4–8 раз. У пациентов с диабетической ретинопатией риск СН возрастает в 2,7 раза.

Наличие диабета на 33–37% увеличивает летальность у пациентов с ишемической кардиомиопатией, а при неишемических формах прогноз не ухудшается (BEST). C другой стороны, у пациентов с диабетом присоединение СН было связано с почти 9-крат- ным повышением летальности (с 3,7 до 32,7 на 100 пациенто-лет).

При хронической гипергликемии возможно повреждение миокарда (глюкозотоксичность), не связанное с коронарным атеросклерозом, о чем свидетельствует повышение содержания высокочувствительного тропонина в плазме крови, коррелирующее с уровнем гликированного гемоглобина (Rubin J. et al., 2012).

СН ассоциируется с резистентностью к действию инсулина, что приводит к гиперинсулинемии, которая способствует гипертрофии сердца и сосудов, ускоряющих прогрессирование СН. Этот механизм может помочь в объяснении худшего прогноза СН у пациентов с диабетом, по сравнению с пациентами без диабета (SOLVD).

Декомпенсация диабета приводит к накоплению гликированного гемоглобина HbA1c, который обладает повышенным сродством к кислороду, и усилению гипоксии. Риск развития СН повышается на 15% на каждый 1% прироста HbA1c. Повышение уровня гликемии на каждые 1 ммоль/л увеличивает риск госпитализации в связи с декомпенсацией

232

СН на 10%, в том числе и вследствие увеличения потребления жидкости при гипергли-

кемии (ONTARGET, TRANSCEND).

Гипергликемия у пациентов, госпитализированных с СН, не была связана с повышением 30-дневной и годовой смертности.

Оценка взаимосвязи повышения гликемии и смертности не является линейной и противоречива. Например, у пациентов с гликированным гемоглобином 7,3–8,5% и выше 2– летние исходы были значительно лучше, чем у пациентов с более низким уровнем показателя (Tomova G.S. et al., 2012). В других исследованиях зависимость смертности и HbA1c имела U-образный характер с минимумом в диапазоне 5,8–6,2% или 7,1–7,8% (Aguilar D. et al., 2009; Engoren M. et al., 2013).

Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований показал, что интенсивный контроль гликемии не влияет на риск развития СН у пациентов с диабетом 2

типа (Castagno D. et al., 2011).

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: ИАПФ.

ИАПФ относятся к основным средствам лечения систолической СН и повышают чувствительность тканей к действию инсулина. По данным исследования HOPE у пациентов с диабетом без дисфункции ЛЖ рамиприл снижал вероятность развития СН на 23%, а также риск ИМ, инсульта, сердечно-сосудистую и общую смертность.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: метформин.

Метформин ранее не рекомендовали при СН ввиду опасений лактацидоза. Однако в ряде рандомизированных исследований показано снижение общей смертности на 14– 35% у пациентов с СН при лечении метформином, по сравнению с другими пероральными противодиабетическими препаратами и инсулином (MacDonald M.R. et al., 2012). Прием метформина ассоциируется с улучшением VE/VCO2 — индекса вентиляционного ответа на нагрузку, который позволяет прогнозировать смертность и частоту госпитализаций, обусловленные сердечно-сосудистыми заболеваниями (Wong A.K. et al., 2012).

Поэтому метформин может использоваться у пациентов с СН в соответствии с обычнымипоказаниямии, болеетого, рекомендуетсядлявторичнойпрофилактикисердечно-

сосудистых событий (ESC, 2008; REACH, 2010).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: глиниды, ингибиторы альфа-глюкозидазы, инсулин, препараты сульфонилмочевины.

Для компенсации диабета при выраженной СН рекомендуют использовать инсулин, как более эффективное и быстродействующее средство. При застойных явлениях в кишечнике пероральные препараты всасываются плохо.

Ранняя инсулинотерапия может начата, если целевой уровень глюкозы не достигнут

(ESC, 2008).

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: глитазоны, ингибиторы дипептидилпептидазы-4.

У 5–7% пациентов при лечении глитазонами вследствие задержки жидкости появляются легкие или умеренные отеки. Глитазоны повышают на 13% частоту госпитализаций по поводу СН, а частоту смерти от СН в 2,6 раза и, в то же время, не увеличивают общую смертность (PROactive, RECORD). Глитазоны не рекомендуются при симптомной СН и противопоказаны при СН III–IV ФК.

Пациенты, принимавшие саксаглиптин, на 27% чаще госпитилизировались с СН, чем в группе плацебо в исследовании SAVOR-TIMI 53. Однако, в исследовании EXAMINE у пациентов после острого коронарного синдрома, принимающих алоглиптин, не было отмечено повышения частоты сердечно-сосудистых событий и госпитализаций с СН. Ожидаются результаты исследования TECOS с ситаглиптином.

Комбинированное лечениея

Клинические особенности комбинированного лечения рассматриваемых заболеваний представлены в табл. 12.2.

233

Другие заболевания и состояния

Беременность и лактация

Беременность

Любая степень нарушения утилизации глюкозы во время беременности расценивается как диабет беременных. Примерно в 7% случаев беременность осложняется диабетом беременных, который ассоциируется с повышением в 7,4 раза риска диабета 2 типа в будущем.

Согласно современным рекомендациям (ADA, WHO) cкрининг диабета беременных нужно проводить как можно раньше при высоком риске диабета: при выраженном ожирении, рождении крупного плода, анамнезе диабете беременных, глюкозурии, поликистозом яичников, семейным анамнезом диабета 2 типа.

Для диагностики диабета обычно проводят тест со 100 г глюкозы и контролем гликемии натощак в венозной плазме и через каждый час в течение 3 ч. Для постановки диагноза требуется чтобы 2 из 4 значений глюкозы плазмы превышали пороговые уровни:

5,3 ммоль/л натощак, 10,0 ммоль/л через 1 ч, 8,6 ммоль/л через 2 ч, 7,8 ммоль/л через 3 ч. Заметим, что глюкозурия может появляться у беременных без гипергликемии.

Диабет беременных повышает летальность плода во внутриутробном периоде и новорожденных, поэтому показана коррекция углеводного обмена.

Через 6 нед. после окончания беременности необходимо уточнить диагноз: диабет, нарушение толерантности к глюкозе, гипергликемия натощак или нормогликемия. В большинстве случаев диабета беременных регуляция углеводного обмена приходит к норме после родов.

Случаи диабета 1 или 2 типа встречаются реже — у 0,5% беременных. Беременность утяжеляет течение диабета и способствует раннему развитию осложнений (нейропатии, нефропатии, ретинопатии), повышению риска диабетического кетоацитоза. Любые тяжелые макро- и микроангиопатические осложнения диабета считаются противопоказанием для беременности.

При диабете чаще развиваются пороки развития плода и самопроизвольный аборт. При гипергликемии в 3 триместре возможны гипоксия и внутриутробная гибель плода, макросомия, многоводие и преждевременные роды.

234

Ввиду возможности негативного влияния аномальной гликемии на риск врожденных аномалий рекомендуют контролировать гликемию максимально близко к норме с помощью инсулина. Целью лечения является достижение гликемии натощак в капиллярной

крови 5,3 ммоль/л и постпрандиальной (через 2 ч после еды) гликемии 6,7 ммоль/л.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: инсулин, метформин, глибенкламид

При беременности используется только инсулин, доказавший свою безопасность в многочисленных исследованиях. Инсулин — единственный препарат, снижающий заболеваемость плода. Человеческий инсулин назначают, если диетотерапия не позволяет поддержать уровень гликемии натощак не более 5,8 ммоль/л или через 2 ч после еды не более 6,7 ммоль/л.

Дозы препарата подбирают для поддержания гликемии ниже указанных границ. Обычно применяют инсулин короткого действия и средней продолжительности перед завтраком и ужином. По-видимому, более эффективно четырехкратное введение инсулина: короткого действия перед едой и инсулина средней длительности на ночь.

Заметим, что в первой половине беременности повышается чувствительность к инсулину и его потребность снижается примерно на 50%, по сравнению с таковой до беременности. Во второй половине беременности развивается инсулинорезистентность, обусловленная гормонами плаценты, и потребность в инсулине повышается приблизительно на 50%, по сравнению с таковой до беременности. Поэтому беременным требуется частый подбор дозы инсулина, например, в 1 триместре 0,6 ед/кг, во 2 триместре 0,7 ед/кг, а в 3 триместре — 0,8 ед/кг.

Прием метформина после 20 нед. беременности при гестационном диабете безопасен для матери и плода по данным рандомизированного исследования MiG и более удобен для женщин. Однако у детей 2 лет отметили увеличение подкожного жира при отсутствии увеличения количества общего жира в организме.

Опыт безопасного применения глибенкламида также достаточен, что допускает применение последнего вместе с метформином при беременности (IDF, 2009; NICE; CDA). Для исключения риска гипогликемии плода (может сохраняться 4–10 дней после родов), глибенкламид рекомендуют отменить за 2 нед. до родов.

Данные экспериментальных исследований на животных показали безопасность ситаглиптина, однако недостаточно информации по безопасности препарата у беременных женщин.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: глитазоны, глиниды, ингибиторы альфаглюкозидазы, препараты сульфонилмочевины.

Глипизид и глимепирид, в отличие от глибенкламида, вызывали небольшие токсические реакции плода в эксперименте, вероятно в связи с гипогликемией.

Пока мало изучено влияние акарбозы, глинидов и глитазонов на плод, поэтому от применения этих препаратов нужно воздержаться.

Безопасность искусственных заменителей сахарозы при беременности не доказана, поэтому их следует ограничить.

Особенности диагностики диабета

При беременности снижается время жизни эритроцитов и таким образом уменьшается экспозиция гипергликемии, что может привести с снижению содержания гликированного гемоглобина.

Особенности ведения беременных

Диабет беременных не является показанием для кесарева сечения или родов до 38 нед. Сохранение беременности более 38 нед. повышает риск макросомии плода и не снижает частоту кесарева сечения, поэтому рекомендуется родоразрешение в срок 38 нед.

Категории риска FDA

Категории риска неблагоприятного влияния препаратов на плод, предложенные американским комитетом Food and Drug Administration представлены в табл. 12.3.

235

Таблица 12.3

ВПрепараты сульфонилмочевины (глибенкламид), инсулин, метформин, ситаглиптин, троглитазон

СПрепараты сульфонилмочевины (глипизид, глимепирид)

Лактация

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ингибиторы альфа-глюкозидазы, инсулин, метформин.

Инсулин не секретируется в молоко и безопасен во время кормления ребенка. Метформин проникает в молоко незначительно (< 0,4%) и допускается при лактации

(IDF, 2009).

Ингибиторы альфа-глюкозидазы имеют низкую биодоступность, высокую молекулярную массу и водорастворимость, поэтому проникновение этих препаратов в молоко в клинически значимых количествах маловероятно.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: глиниды, глитазоны, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ситаглиптин), препараты сульфонилмочевины (глибенкламид, глипизид, толбутамид).

Ввиду потенциальной опасности гипогликемии препараты сульфонилмочевины считаются нежелательными во время кормления. Среди препаратов сульфонилмочевины второго поколения лучше всего связываются с белками глипизид и глибенкламид, поэтому они меньше проникают в молоко. Глиниды мало исследованы. Проникновение ситаглиптина в молоко беременных женщин не изучено.

Злоупотребление алкоголем

При 12-летнем проспективном наблюдении выявлено, что употребление алкоголя 15–29 г/сут привело к снижению риска диабета 2 типа на 36%. По-видимому, при употреблении алкоголя 50 г/сут и более риск заболевания не изменяется. Кроме того, у пациентов с диабетом 2 типа употребление алкоголя ассоциировалось со снижением риска фатального ИМ и смерти от ИБС на 24–41%, по сравнению с пациентами, практически не употребляющими алкоголь.

Алкоголь не метаболизируется в глюкозу и подавляет глюконеогенез. Поэтому если пациенты с диабетом, принимающие инсулин или антигипергликемические препараты, употребляют алкоголь без достаточного количества пищи, то может развиться гипогликемия. Также риск гипогликемии у пациентов с диабетом 1 типа повышается после завтрака, если накануне вечером был умеренный прием алкоголя.

Умеренное потребление алкоголя с пищей при хорошо контролируемом диабете не влияет существенно на уровень глюкозы в крови.

Рекомендуют отказаться от алкоголя во время беременности или при злоупотреблении в анамнезе. Желательно снизить или полностью прекратить потребление алкоголя при наличии панкреатита, дислипидемии, особенно гипертриглицеридемии, или нейропатии.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: глитазоны, ингибиторы альфа-глюкозидазы, ИАПФ, инсулин.

Глитазоны снижают минеральную плотность костей и могут повысить риск переломов, который выше среди пациентов с диабетом в 2–3 раза (Health ABC Study). Злоупотребление алкоголем также является фактором риска переломов.

При жестком контроле гликемии, особенно инсулинами, может быть опасны гипогликемические состояния, вызванные употреблением больших доз алкоголя.

236

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: метформин, глиниды, препараты сульфонилмочевины.

При приеме препаратов сульфонилмочевины, глинидов и алкоголя возрастает риск гипогликемических реакций.

Метформин при употреблении больших количеств алкоголя может вызвать лактацидоз. В то же время можно принимать метформин при минимальном потреблении алкоголя и нормальной функции печени.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: толбутамид, хлорпропамид.

Употребление алкоголя совместно с хлорпропамидом и толбутамидом может привести к дисульфирам-реакции. Применение дисульфирама при диабетической полинейропатии не показано.

Особенности лечения гипогликемии

Призначительном потреблении алкоголя возможна гипогликемия, вплотьдо гипогликемической комы. При гипогликемии вводят глюкозу только после 100 мг тиамина (В1) внутривенно ввиду риска энцефалопатии Вернике.

Инфекция

При диабете снижается иммунитет и возрастает риск инфекционных заболеваний. Например, частота инфекции мочевыводящих путей возрастает почти в два раза, составляя 6% у мужчин и 30% у женщин с диабетом.

В период инфекционного воспаления повышается потребность в антигипергликемических средствах. В то же время следует учитывать и большую сложность контроля гликемии с помощью пероральных антигипергликемических средств. Инфекция является фактором риска гипогликемических реакций.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: глиниды, глитазоны, инсулин, глинпрепараты сульфонилмочевины.

Обычно при инфекции больных с диабетом 2 типа переводят на инсулин, что позволяет лучше контролировать гликемию. Реже добавляют инсулин к пероральным антигипергликемическим средствам.

В 20% троглитазон вызывает нейтропению, которая может быть нежелательной при бактериальной инфекции. Однако исследований негативного влияния глитазонов на инфекционный процесс не проводилось.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: метформин, пролонгированный инсулин.

Прием бигуанидов при наличии инфекции повышает риск лактацидоза.При тяжелой инфекции нежелательны пролонгированные инсулины, так как трудно корригировать уровень глюкозы и может возрасти риск гипогликемии.

Ожирение

Избыточный вес часто встречается при диабете 2 типа и ассоциируется с инсулинорезистентностью.

Имеются убедительные доказательства, что снижение веса тела при изменении образа жизни (диета, физическая активность) понижает уровень глюкозы в крови и HbA1c у пациентов с диабетом 2 типа.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида, канаглифлозин, метформин, прамлинтид.

Вторичный анализ данных исследования UKPDS у пациентов с ожирением показал, что у пациентов, принимавших метформин, вес тела нарастал немного меньше (в течение 20 лет приема — в среднем на 2,5 кг), чем у принимавших препараты сульфонилмочевины или инсулин. Именно у пациентов с ожирением метформин в дозе 1700–2225 мг/сут снизил смертность. Поэтому метформин может быть предпочтительнее как препарат первого ряда у пациентов с повышенной массой тела.

237

В то же время исследования по применению метформина у пациентов с избыточной массой тела или ожирением без диабета показали недостаточный эффект препарата для снижения веса тела.

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида (экзенатид, лираглютид) снижают массу тела — в среднем на 2,9–3,2 кг за 26 нед. лечения (LEAD-6).

Прамлинтидупациентовс избыточноймассойтела иожирением через6 мес. лечения снизил вес в среднем на 1,8 кг, а при ожирении III степени — на 3,2 кг.

Препарат бенфлуорекс снижает аппетит, повышает чувствительность клеток к действию инсулина, увеличивает глюконеогенез в печени и рекомендован пациентам с диабетом и ожирением, однако Европейское агенство по лекарствам запретило в 2009 году применение этого препарата ввиду повышенного риска митральной регургитации, легочной гипертензии и сердечно-сосудистой смертности.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ингибиторы альфа-глюкозидазы, ингибиторы дипептидилпептидазы-4.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: глиниды, препараты сульфонилмочевины.

Препараты сульфонилмочевины увеличивают массу тела в меньшей степени, чем инсулин: в течение 10 лет прибавка веса у больных, получавших инсулин, составила 4,0 кг, против 2,6 кг на хлорпропамиде и 1,7 кг на глибенкламиде (UKPDS). Интересно, что препараты сульфонилмочевины более эффективны у пациентов с диабетом 2 типа и ожирением, чем при нормальном весе.

Глиниды при длительном приеме повышают массу тела в среднем на 2–3 кг. Лечение глитазонами приводит к увеличению веса на 1–4 кг, обусловленного как за-

держкой жидкости так и накоплением преимущественно подкожного жира, что способствует инсулинорезистентности. Наиболее выражены отеки при сочетании глитазонов с инсулинотерапией.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: глитазоны, инсулин.

Впервые 6 мес. лечения глитазоны повышают вес тела на 1.7–4 кг, позднее вес может постепенно снизится.

Внаибольшей степени способствует повышению массы тела инсулинотерапия, причем интенсивное лечение приводит к большему набору веса (DCCT). Инсулинорезистентность при ожирении и метаболическом синдроме требует более высоких доз инсулина, что способствует повышению АД, развитию дислипидемии и атеросклероза.

Особенности лечения ожирения

Снижение веса способствует лучшему контролю гликемии. Обычно применяется сбалансированная гипокалорийная диета (1000–1200 ккал/сут), позволяющая снизить вес на 0,5–1 кг в нед. Не рекомендуются разгрузочные дни и голодание.

Полезны регулярные физические нагрузки, позволяющие улучшить регуляцию углеводного обмена, снизить АД, уровень холестерина ЛПНП и повысить уровень холестерина ЛПВП. Предпочтительнее проводить упражнения после обеда (в 16 ч), так как утром повышен риск гипогликемический реакций. В дни повышенной физической активности нужно снизить дозу инсулина на 20–25%. Если пациент ввел обычную дозу инсулина, то перед нагрузкой он должен принять 20–30 г углеводов. По-видимому, интенсивные физические нагрузки безопасны и не приводят к увеличению частоты гипогликемии, даже у больных диабетом 1 типа.

Втоже время, интенсивноенемедикаментозноелечение ожиренияневлияет на риск сердечно-сосудистых событий (Look AHEAD, 2013).

Ингибитор панкреатической липазы орлистат и сибутрамин, усиливающий чувство насыщения, снижают уровень глюкозы в крови при потере веса. Орлистат уменьшает риск развития диабета 2 типа у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе. Cибутрамин вызывает сухость рта и противопоказан при выраженной ПН.

Бариатрическая хирургия, включающая различные хирургические процедуры модифицирующие желудочно-кишечный тракт и снижающая прием пищи и/или ее всасывание, уменьшают массу тела, уровень гликированного гемоглобина и гликемию натощак, использование антигипергликемический препаратов, включая инсулин (STAMPEDE).

238

Остеопороз и переломы

У пациентов с диабетом 2 типа почти в два раза повышен риск остеопороза и переломов бедренной кости. Риск выше при увеличении длительности диабета.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: ингибиторы дипептидилпептидазы-4.

По данным мета-анализа исследований ингибиторы дипептидилпептидазы-4 снижают на 44% риск переломов костей (Monami M. et al., 2011). В эксперименты препараты этой группы увеличивали минеральную плотность костной ткани.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида, ингибиторы альфа-глюкозидазы, метформин, прамлинтид.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: инсулин, глитазны.

Инсулин и глитазоны повышают риск переломов. Например, риск переломов костей был выше на 61% у пациентов, принимавших пиоглитазон, чем у пациентов на препаратах сульфонилмочевины.

Хроническая болезнь почек

Диабетическая нефропатия является ведущей причиной терминальной ПН (40% всех случаев), при которой проводится диализ или трансплантация почки. Терминальная ПН развивается у 20–30% пациентов с диабетом 1 типа и у 10–20% с диабетом 2 типа. Около 30% больных диабетом 2 типа и 20% больных диабетом 1 типа погибают от уремии.

ХБП является таким же важным фактором риска смерти и терминальной ПН у пациентов с СД, как и у пациентов без СД, что подчеркивает значимость ПН как важнейшего фактора риска неблагоприятного прогноза (Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium, 2012). Появление ХБП у пациентов с СД повышает смертность почти в три раза (Afkarian M. et al., 2013).

Хороший контроль гликемии замедляет развитие микроальбуминурии — первого признака диабетической нефропатии, и макроальбуминурии (DCCT, UKPDS).

Как влияет интенсивный контроль гликемии на прогрессирование ХБП пока недостаточно ясно. Систематический обзор исследований не смог установить позитивного влияния интенсивного контроля гликемии на удвоение уровня креатинина, риск терминальной ПН или смерти от болезней почек не доказана (Coca C.G. et al., 2012). С другой стороны, в исследовании ADVANCE в группе интенсивного лечения через 5 лет на 65% уменьшился риск терминальной ПН.

Излишне жесткий контроль гликемии может быть опасен. Например, у пациентов с диабетической терминальной ПН, находящихся на гемодиализе, снижение гликированного гемоглобина ниже 5% повышает риск смерти на 20%.

У пациентов с ПН без диабета может развиться нарушение толерантности к глюкозе, обусловленное инсулинорезистентностью.

При выраженном поражении почек снижается активность инсулиназы, что приводит к понижению гликемии вплоть до гипогликемических состояний (синдром Зуборда– Дана). Частота гипогликемии у пациентов с ХБП с наличием и без диабета выше, чем среди пациентов без нарушения функции почек, и ассоциируется с повышением смертности.

Гипергликемия может завышать расчетную СКФ относительно клиренса инулина

(Tsuda A. et al., 2014).

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА, ИАПФ.

ИАПФ уменьшают внутриклубочковое давление, протеинурию и замедляют прогрессирование ПН (MCS, HOPE). Поэтому эти препараты назначают при появлении первых признаков осложнения (гиперфильтрация, микроальбуминурия). ИАПФ были эффективны у пациентов с диабетом 1 типа даже при отсутствии АГ (GISEN). Польза применения ИАПФ у больных диабетом 2 типа и нормальным АД не установлена.

Лосартан и валсартан снизили скорость прогрессирования нефропатии и риск терминальной ПН у пациентов с диабетом 2 типа (IDNT, RENAAL). Валсартан и ирбесартан

239

уменьшили частоту альбуминурии у пациентов с диабетом 2 типа (IRMA II, MARVAL, SMART).

ИАПФ и БРА эффективно замедляют прогрессирование ХБП и снижают риск терминальной ПН даже у пациентов с выраженной ПН (СКФ 10–30 мл/мин/1,73 м2), близкой к терминальной (REIN, RENAAL).

Обращает внимание возможность ложноположительной реакции на ацетон на фоне приема каптоприла. Описано 3 случая почечной глюкозурии, которая появилась через 2–16 нед. лечения ИАПФ.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: глиниды, глитазоны, ингибиторы альфаглюкозидазы, ингибиторы натрийглюкозного транспортного белка 2, инсулин.

Препаратом выбора при ПН является инсулин. В то же время при активной инсулинотерапии возрастает риск гипогликемических состояний, которые могут не улавливаться больным при вегетативной нейропатии.

Глиниды могут быть неэффективны при ПН.

Глитазоны могут снизить протеинурию и, возможно, оказывать нефропротективное действие (Pantelis A.S. et al., 2010). Хотя глитазоны не повышают риска гипогликемии и не требуют изменения дозы при ПН, задержка жидкости может быть нежелательной. У пациентов на диализе, не получающих инсулин, прием глитазонов ассоциировался со снижением смертности на 47%.

По данным мета-анализа клинических исследований пиоглитазона нельзя исключить небольшое повышение риска рака мочевого пузыря, поэтому при неясной макрогематурии, а также повышенном риске данной формы рака (пожилой возраст, курение, прием химиопрепаратов), препарат не рекомендуется (EMA 20.12.2011).

Ипраглифозин-индуцированная суточная глюкозурия уменьшается на 15 г на каждые 20 мл/мин/1,73 м2 снижения СКФ и повышается на 7 г на каждые 0,6 ммоль/л превышения гликемии выше нормального порога (Ferrannini E. et al., 2013).

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ингибиторы дипептидилпептидазы-4, метформин, препараты сульфонилмочевины.

Возрастает риск гипогликемических состояний при применении многих препаратов сульфонилмочевины, поскольку выведение последних нарушено. Особенно опасны хлорпропамид и глибенкламид (глибурид), которые метаболизируются в печени до активных метаболитов и выводятся почками.

Придиабете2 типаинетяжеломснижениифункциипочек(креатинин< 200 мкмоль/л, СКФ > 30 мл/мин/1,73 м2) более безопасно с позиций фармакокинетики применять гликвидон, который на 95% метаболизируется в печени. Гликлазид и глипизид не образуют активных метаболитов и поэтому при ПН с СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 выглядят предпочтительнее других препаратов сульфонилмочевины (KDOQI). При более тяжелой ПН нужно перевести больного на инсулин.

В крупном ретроспективном когортном исследовании 93577 пациентов с диабетом 2 типа, которым были назначены антигипергликемические пероральные средства, было выяснено, что препараты сульфонилмочевины повышают на 20% риск терминальной ПН или снижения СКФ более чем на 25% (и менее 60 мл/мин/1,73 м2), по сравнению с метформином и росиглитазоном (Hung A.M. et al., 2012).

Около 80–90% случаев лактацидоза развивается в условиях ПН, поэтому СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2 является противопоказанием для метформина, а при уровне СКФ 30–45 мл/мин/1,73 м2 рекомендуют уменьшить дозу на 50% и каждые 3 мес. мониторировать функцию почек (NICE, 2009; NHMRC, 2009; ADA/EASD, 2009). Нужно помнить об основ-

ном признаке накопления молочной кислоты в крови — боли в мышцах. Следует отметить, что частота лактацидоза, ассоциированного с метформином, очень низка и не превосходит таковую при приеме препаратов сульфонилмочевины (Bodmer M. et al., 2008). В то же время в исследовании REACH (2010) у пациентов с атеротромбозом и сниженной функцией почек (СКФ 30–60 мл/мин/1,73 м2) метформин снизил смертность на 36%.

240