6 курс / Кардиология / Белялов_Ф_И_Лечение_болезней_сердца_в_условиях_коморбидности_2014

Диабет

Частота язвенной болезни среди пациентов с диабетом несколько выше чем у пациентов без диабета. У пациентов с диабетом инфицированность H.pylori в на 23–50% выше, чем при отсутствии диабета. Отметим в то же время, что гипергликемия снижает желудочную секрецию.

У пациентов с диабетом повышена месячная летальность при кровотечении (17 vs 10%) и перфорации (43 vs 24%). Кроме того, у пациентов с диабетом показано двукратное увеличение частоты функциональной диспепсии, связанное с вегетативной нейропатией.

Прием ИПП ассоциируется со снижением гликированного гемоглобина у пациентов, принимающих пероральные антигипергликемические препараты, возможно вследствие повышения уровня гастрина в плазме крови (Crouch M.A. et al., 2012).

Антисекреторное лечение ИПП повышает риски внебольничной и нозокомиальной пневмоний, туберкулеза легких, остеопороза и переломов позвоночника или бедренной кости, увеличенные у пациентов с диабетом.

Комбинированное лечение

Клинические особенности комбинированного лечения рассматриваемых заболеваний представлены в табл. 11.7.

Особенности лечения диабета

Ингибиторы альфа-глюкозидазы нередко вызывают преходящие дозозависимые диспепсические симптомы: боли в животе, вздутие и диарею. Для предупреждения этого эффекта рекомендуют титрование дозы препарата, например, 25 мг в день 2 нед., затем 25 мг 2 раза в день 2 нед. и 25 мг три раза в день 8 нед. и далее повышать дозу через 4–8 недельные интервалы.

В одном исследовании показано, что прием ИАПФ пациентами с диабетом ассоциировался с 32% снижением риска гастродуоденальных язв (Ramos-Nino M.E. et al., 2008).

Злоупотребление алкоголем

По-видимому, постоянное употребление алкоголя не повышает риск развития и рецидивов гастродуоденальных язв.

В то же время показано снижение риска инфицирования H.pylori примерно на 20% при умеренном употреблении алкоголя, который подавляет данный микроорганизм in vitro. Употребление алкоголя также может повысить эффективность эрадикационной терапии.

С другой стороны, алкоголь снижает секрецию бикарбоната в пристеночный гель в желудке, обеспечивающего защиту слизистой. Известно также, что алкоголь в невысокой концентрации (< 8%) стимулирует желудочную секрецию, а в высокой (> 20%) — ее тормозит.

221

Несмотря на высокую эффективность местного применения этанола для купирования гастродуоденальных кровотечений, прием в среднем более 6 дринков (90 мл) алкоголя в день повышал риск язв, осложненных кровотечениями в 4,4 раза по сравнению с людьми, принимающими в среднем менее 1 дринка (15 мл) алкоголя в неделю. По-видимому, более опасны крепкие напитки, чем вино.

Следует также обратить внимание на анальгезирующий эффект алкоголя, что может затруднить диагностику язвенной болезни.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: Н2-блокаторы, амоксициллин, макролиды, невсасывающиеся антациды, омепразол, пирензепин, сукральфат.

Ранитидин, в отличие от фамотидина и низатидина, немного повышает концентрацию алкоголя в крови.

У пациентов, злоупотребляющих алкоголем, прием алюминий-содержащих препаратов может вызвать синдром дефицита фосфатов (анорексия, слабость, недомогание).

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: метронидазол, тетрациклины.

Метронидазолобладаетсенсибилизирующимдействиемивслучаеприемаалкоголя может появиться ощущение жара, головная боль, снижение АД, тошнотой, рвотой, тревогой. Встречаются и осложнения в виде судорог, угнетения дыхания, печеночной дисфункции, аритмий, ИМ и даже смерти.

При употреблении алкоголя усиливается гепатотоксичность тетрациклинов.

Хроническая болезнь почек

При терминальной ПН повышена частота гастроинтестинальных язв, которые встречаются в 10% случаев и локализующиеся преимущественно в двенадцатиперстной кишке.

У пациентов на диализе значительно повышается риск язвенных и неварикозных гастроинтестинальных кровотечений по сравнению нетерминальной ХБП (Luo J.C. et al., 2013).

Распространенность инфекции H.pylori у пациентов на гемодиализе значительно ниже, чем у лиц с нормальной функцией почек. При этом частота инфицирования значительно снижается в первый год диализа и продолжает снижаться, по крайней мере в последующие три года. Важное значение в происхождении язвенного дефекта придают снижению метаболизма гастрина почками и повышению агрессивности желудочного сока.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: амоксициллин, макролиды, метронидазол, невсасывающиеся антациды, омепразол, пирензепин, сукральфат.

С пищей поступает 3–25 мг алюминия в сутки, а всасывается в среднем всего 15 мкг. Прием антацидных препаратов (альмагель, гелусил, маалокс, фосфалюгель) и сукральфата, содержащих алюминий, повышает всасывание алюминия до 100–500 мкг, а концентрацию алюминия в плазме — в 2 раза и более. При тяжелой ХБП концентрация алюминия в плазме может превысить норму в 15–60 раз и привести к развитию энцефалопатии. Втожевремяпрепаратыалюминия(альмагель, гелусил, маалокс, сукральфат) применяют при ХБП для коррекции гипокальциемии, вызванной снижением активности почечной формы витамина D, и гиперфосфатемии, вызывающей зуд и гипокальциемию.

Прием больших доз всасывающихся антацидов (сода, карбонат кальция, окись магния) и больших количеств кальция (молоко), может вызвать молочно-щелочной синдром, представляющий сочетание гиперкальциемии и ПН.

Заметим, что метронидазол окрашивает мочу в коричнево-красноватый цвет. По-видимому, эффективность антибактериальной терапии (в частности схемы

омепразол + амоксициллин + кларитромицин) при почечной недостаточность не снижается.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: Н2-блокаторы.

Н2-блокаторы могут повысить уровень креатинина путем конкурентного угнетения секреции креатинина проксимальными канальцами. Вместе с тем, Н2-блокаторы применяют для лечения эрозий и язв слизистой при ПН, обычно парентерально.

222

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: препараты висмута, тетрациклин.

При тяжелой ПН описаны висмутовые энцефалопатии, развивающиеся при концентрации висмута в крови выше 100 мкг/л.

Дозы препаратов при ПН

Коррекция дозы препаратов при разной степени почечной дисфункции представлена в табл. 11.8.

Дозы амоксициллина, макролидов, метронидазола, мизопростола, омепразола, сукральфата, тинидазола не изменяются.

McIntyre C.W. et al. Prescribing Drugs in Kidney Disease. In: Brenner and Rector's The Kidney. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2012: chap 63. p. 2258–91.

Особенности лечения ПН

Энтеросорбенты (особенно углеродные — активированный уголь, СКН) не показаны при гастродуоденальных язвах и кровотечениях в анамнезе.

При активных язвах желудка и кишечника не показан гемодиализ, поскольку необходимо применять антикоагулянты, повышающие риск кровотечений.

Перед трансплантацией почки необходимо добиться полной ремиссии язвенного процесса и продолжить профилактическое лечение в связи с риском обострения заболевания при кортикостероидной терапии.

Глава 12 . Диабет

Диабет, особенно 2 типа, тесно связан с возрастом и риском сочетанной патологии. Последняя в большей степени влияет на продолжительность жизни и контроль гликемии, чем возраст.

При диабете 1 типа применяются инсулины, а при диабете 2 типа в первую очередь назначают пероральные антигипергликемические препараты (табл. 12.1).

Таблица 12.1

Основные противодиабетические средства

Значимых различий влияния разных пероральных антигипергликемических препаратов на летальность не найдено. Основными препаратами для лечения диабета 2 типа остаются производные сульфонилмочевины, стимулирующие высвобождение инсулина из клеток поджелудочной железы, и метформин, снижающий образование глюкозы в печени.

В настоящее время все чаще используются глитазоны, повышающие чувствительность к инсулину мышечной и жировой ткани. Ингибиторы альфа-глюкозидазы замедляют усвоение углеводов и тем самым снижают посталиментарную гликемию. Глиниды подобно препаратам сульфонилмочевины стимулируют выделение инсулина из бетаклеток поджелудочной железы. Препараты этой группы действуют быстро и недолго, поэтому хорошо снижают гипергликемию после еды (постпрандиальную) и редко вызывают гипогликемию.

ИАПФ могут быть полезни для профилактики диабетической нефропатии, сердечно-

сосудистых событий и смертности (MICRO-HOPE; Cheng J. et al., 2014).

При наличии сосудистых поражений (ИМ, инсульт, транзиторные ишемические атаки) или факторов риска их развития (семейный анамнез ИБС, курение, АГ, ожирение, альбуминурия, дислипидемия) с профилактической целью рекомендуют постоянный прием аспирина. При невозможности лечения аспирином, показаны ингибиторы P2Y12 рецепторов (TIMAD).

Результаты исследований DCCT и UKPDS показали необходимость интенсивного контроля гликемии при диабете 1 и 2 типов, что позволяет снизить частоту и скорость развития микроангиопатических осложнений.

Желудочно-кишечные заболевания

Гепатит и цирроз печени

Среди пациентов с диабетом значительно чаще выявляют маркеры вирусного гепатита С. Полагают, что вирус гепатита С способен повреждать бета–клетки поджелудочной железы. Не случайно, у пациентов с гепатитом С после 40 лет диабет 2 типа встречается в 3,7 раз чаще, чем среди пациентов без гепатита.

Наличие диабета у пациентов с вирусным гепатитом С повышает частоту гепатокарциномы в 2 раза, а отсутствие устойчивого вирусологического ответа на интерферон в 7,3 раза. Среди пациентов с диабетом гепатоцеллюлярная карцинома встречается в 4 раза чаще.

У пациентов с циррозом печени диабет выявляется в 12–57% случаев (Verona diabetes study), чаще вызванный вирусом гепатита С. При циррозе печени, вызванном вирусом гепатита С, нарушение толерантности к глюкозе встречается в 80%, а диабет

— в 10–20%.

224

При тяжелых заболеваниях печени развивается инсулинорезистентность, которая способствует появлению нарушения толерантности к глюкозе и нарушенной гликемии натощак. Кроме того, инсулинорезистентность является значимым фактором риска развития фиброза печени при хроническом вирусном гепатите С.

По данным исследования NHANES, у пациентов с диабетом на 60% чаще выявляют вирусный гепатит В (Schillie S.F. et al., 2012). В то же время, в проспективном когортном 20-летнем исследовании не удалось показать влияния вирусного гепатита В на риск раз-

вития диабета (Spradling PR. et al., 2013).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: глиниды, ингибиторы альфа-глюкозидазы, ингибиторы дипептидилпептидазы-4, метформин, инсулин, препараты сульфонилмочевины.

Препараты сульфонилмочевины в целом безопасны при заболеваниях печени, но могут не преодолеть инсулинорезистентности (ADA, 2007). При декомпенсированном циррозе печени в связи с нарушением глюконеогенеза может возрасти риск гипогликемии, в связи с этим предпочтительнее препараты с относительно короткой продолжительностью действия (глибенкламид, глипизид).

Акарбоза у пациентов с компенсированным циррозом печени эффективно снижала тощаковую и постпрандиальную гипергликемию, а также уровень аммония в крови.

Кажный год приема метформина снижает риск гепатоцеллюлярной карциномы на 7% (Chen H.P. et al., 2013). Метформин нежелательно применять при тяжелой печеночной недостаточности, ввиду возможного риска лактацидоза.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида, глитазоны.

В связи с сообщениями о тяжелой печеночной недостаточности во время лечения троглитазоном производство препарата было прекращено в 2000 году. В настоящее время применяться другие препараты этой группы (росиглитазон, пиоглитазон), структурно отличные от троглитазона. Комитет FDA требует обязательного контроля функции печени при лечении препаратами этого класса: в первые 6 мес. контроль проводится ежемесячно, в последующие 6 мес. — каждые 2 мес. Глитазоны не показаны в случае повышения уровня аланиновой трансаминазы более чем в 2,5 раза от верхней границы нормы.

Акарбоза может вызвать повышение уровня трансаминаз, особенно в дозе 50 мг 3 раза в день, и противопоказана при циррозе печени. Рекомендуется мониторирование уровня трансаминаз в плазме каждые 3 мес. в течение первого года лечения. Кроме того, прием ингибиторовальфа-глюкозидазы приводит к накоплениюуглеводоввкишечнике и ассоциируется с повышением частоты метеоризма и гастроинтестинальных жалоб, что приводит к отмене препарата в 25–45% случаев.

Прием экзенатида приводит к тошноте или рвоте у 57%, а лираглютида — у 29% пациентов. Этот побочный эффект преходящий — достигает пика через 8 нед. и постепенно исчезает. В этих случаях рекомендуют снизить дозу препаратов наполовину на 2 нед. и принимать лекарство непосредственно перед или после еды.

Коррекция дозы препаратов

Препараты сульфонилмочевины, глиниды, глитазоны и инсулин метаболизируются в основном в печени, что требует коррекции доз при нарушении функции печени.

Особенности диагностики диабета

Пригипербилирубинемиивозможноповышениеуровнягликозилированногогемоглобина (НbА1с) при исследовании электрофоретическим методом.

Особенности лечения гепатита

Интерферон, используемый при вирусных гепатитах В и С, противопоказан в случае декомпенсации диабета. У пациентов с вирусным гепатитом, принимающих интерферон, описаны случаи развития диабета 1 типа, обусловленного появлением антител к клеткам поджелудочной железы, иногда с выраженным дефицитом инсулина.

При печеночной энцефалопатии обычно ограничивают белки и увеличивают прием углеводов, что нужно учитывать при гипергликемии. Препарат лактулоза, используемый

225

при лечении печеночной недостаточности, содержит дисахариды и нежелателен при диабете.

Согласно рекомендациям Centers for Disease Control and Prevention всем невакцини-

рованным взрослым с диабетом в возрасте 19–59 лет должна проводиться вакцинация против вируса гепатита В, поскольку риск развития гепатита В у пациентов с диабетом повышен в 2 раза (ACIP, 2011).

Неалкогольная жировая болезнь печени

Диабет и поражение печени часто сочетаются. У пациентов с диабетом в 34–74% (а при ожирении в 100%) регистрируется хроническая неалкогольная жировая болезнь печени, которая иногда может переходить в цирроз печени.

При поражении печени нередко развивается инсулинорезистентность, которая способствует гипергликемии и развитию фиброза печени.

При декомпенсированном диабете в 60% случаев, а при кетоацидозе в 100% случаев увеличиваются размеры печени вследствие накопления гликогена. По мере снижения гликемии и выведения глюкозы из печени размеры печени уменьшаются.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида, глитазоны, метформин.

Метформин особенно эффективен у пациентов с ожирением, но его влияние на уровень трансаминаз, гистологические признаки стеатогепатита убедительно не доказано (Rakoski M.O. et al., 2010). Метформин не рекомендуют при уровне трансаминаз, превы-

шающем 2,5 норм (ADA/EASD, 2012).

Глитазоны представляются весьма полезными препаратами для преодоления инсулинорезистентности. Показано улучшение гистологических показателей, снижение уровня трансаминаз после применения росиглитазона у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом в течение года, однако продолжение наблюдения через 2 года не выявило позитивного влияния на воспаление и фиброз в печени (FLIRT, FLIRT-2). В современных рекомендациях пиоглитазон рекомендуют в качестве средства лечения неалкогольного стеатогепатита (AASLD/ACG/AGA, 2012)

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: глиниды, ингибиторы альфа-глюкозидазы, ИАПФ, ингибиторы дипептидилпептидазы-4, инсулин, препараты сульфонилмочевины.

Препараты сульфонилмочевины в целом безопасны при заболеваниях печени, но могут не преодолеть инсулинорезистентности.

Панкреатит

Диабет 2 типа ассоциируется с повышением риска панкреатита в 2,8 раза, а билиарной болезни в 1,9 раза по данным когортного исследования в США.

Хронический панкреатит с необратимым повреждением значительного числа инсу- лин-продуцирующих клеток может вызвать вторичный диабет. С другой стороны, аутоиммунные процессы при диабете повреждают ткани поджелудочной железы.

В этой связи необходимо рассматривать также возможность лекарственной природы поражения поджелудочной железы, составляющей около 2% всех случаев острого панкреатита.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: метформин, глитазоны, глиниды, ингибиторы альфа-глюкозидазы, инсулин, препараты сульфонилмочевины.

Описаны единичные случаи развития острого панкреатина у пациентов, принимавших метформин, при наличии сниженной функции почек.

Для заместительной терапии при повреждении большой части поджелудочной железы обычно назначается инсулин.

При лечении метформином, ингибиторами альфа-гликозидазы, прамлинтидом возможны гастроинтестинальные побочные симптомы.

226

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ситаглиптин).

В течение 2,5 лет FDA зарегистрировано 88 случаев острого панкреатита, вызванного ингибитором дипептидилпептидазы-4 ситаглиптином.

Возрастает риск острого панкреатита в случаях приема экзенатида, особенно у пациентов с желчнокаменной болезнью, гипертриглицеридемией или злоупотребляющих алкоголем.

По данным когортного исследования прием ситаглиптина или экзенатида ассоциировался с повышением риска острого панкреатитат в 2 раза (Singh S. et al., 2013).

Прием лираглютида вызывал в два раза чаще гастроинтестинальные симптомы (тошнота, рвота, диарея) по сравнению с экзенатидом (DURATION-6).

Сердечно-сосудистые заболевания

Артериальная гипертензия

У пациентов с диабетом 2 типа АГ встречается в два раза чаще чем среди всего населения и выявляется в 40–75% случаев. Данное сочетание существенно повышает риск сердечно-сосудистых осложнений, нефропатии и ретинопатии.

Повышение АД при диабете 1 типа связано с диабетической нефропатией. Обычно АД начинает возрастать через 1–2 года после появления микроальбуминурии (30–300 мг/сут).

По данным исследований UKPDS и HOT эффективный контроль АД у пациентов с диабетом 2 типа достоверно уменьшал частоту инсультов, диабетической смертности, СН, микрососудистых поражений и потери зрения. Представляется целесообразным поддерживать АД на уровне 130–140/80–90 мм рт. ст.

В то же время жесткий контроль гликемии при диабете 1 и 2 типа не снижал риска ИБС (ИМ и внезапной смерти) по данным исследований DCCT и UKPDS. Целевой уровень гликированного гемоглобина — 7%, достижение более жесткого контроля не приносит дополнительных преимуществ.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: глитазоны.

У препаратов группы тиазолидиндионов выявлен антигипертензивный эффект, обусловленный сосудорасширяющим действием. Например, росиглитазон в среднем снижает АДс и АДд на 4–5 мм рт. ст. При длительном лечении росиглитазон замедляет прогрессирование повреждения почек (показатель альбумин/креатинин) по сравнению с метформином и глибенкламидом (ADOPT, 2011).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: глиниды, ингибиторы альфа-глюкозидазы, ингибиторы дипептидилпептидазы-4, инсулин, метформин, препараты сульфонилмочевины.

По данным исследования DCCT более интенсивный контроль гликемии с помощью инсулина позволил снизить риск развития АГ на 24%.

Особенности лечения диабета

По-видимому, целесообразно для снижения риска сердечно-сосудистых событий поддерживать уровень гликированного гемоглобина в диапазоне 6–8% (Kaiser Permanente Southern California).

Назначение симпатомиметиков при отеках ног, связанных с нейропатической формой диабетической стопы, может повысить АД.

Ишемическая болезнь сердца

Диабет способствует развитию атеросклероза, повышает частоту и тяжесть ИБС. Риск ИБС возрастает в 2–4 раза, а риск смерти от ИБС в 2–3 раза, независимо от типа диабета. После 40 лет приблизительно у 40% пациентов с диабетом имеется стенокардия. По данным исследования ВОЗ у больных диабетом 35–55 лет частота ИБС в течение 8 лет возросла с 22% до 43%.

227

Бессимптомный значительный коронарный стеноз выявлен у пациентов с нормальной регуляцией глюкозы, предиабетом и диабетом в 7, 8 и 16% случаев соответственно

(Xu Y. et al., 2013).

У пациентов с диабетом чем выше уровень гликированного гемоглобина, тем больше степень стеноза коронарных артерий (Ahmad S. et al., 2013).

При уровне гликемии плазмы в пограничном диапазоне у пациентов с ИБС смерт-

ность в течение 6–9 лет наблюдения не увеличивалась, в то время как при диабете ( 7,0 ммоль/л) общая смертность и смертность от ИБС возросла в два раза, а от инсульта

— в 4,5 раза. Также показана связь между уровнем гликемии и частотой ИМ/общей смертность в исследовании UKPDS.

Осложняет диагностику ИБС повышенная частота безболевых форм коронарной недостаточности, связанная с диабетической вегетативной нейропатией.

Результаты некоторых исследований не исключали повышенную сердечно-сосуди- стую заболеваемость при увеличении уровня инсулина в плазме. Однако, в исследовании UKPDS данное предположение не подтвердилось: у пациентов с диабетом 2 типа, леченных препаратами сульфонилмочевины и инсулином, частота сердечно-сосуди- стых осложнений при повышении уровня инсулина в плазме не увеличилась, несмотря на повышение веса тела.

Важно отметить, что острая гипергликемия повышает активность тромбоцитов, которая не подавляется аспирином.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: ИАПФ, ингибиторы альфа-глюкозидазы, ингибиторы дипептидилпептидазы-4, метформин, пиоглитазон.

Метформин снижает уровень липидов в крови и способствует регрессу атеросклеротической бляшки в эксперименте у пациентов с диабетом 2 типа. Прием метформина пациентами без диабета не повлиял на толщину интима-медиа сонной артерии

(CAMERA).

По данным исследования UKPDS у пациентов с диабетом 2 типа и ожирением метформин, в отличие от препаратов сульфонилмочевины и инсулина, снизил общую смертность и частоту ИМ. Мета-анализ 40 исследований показал, что метформин снизил на 26% сердечно-сосудистую (но не общую) смертность у пациентов с диабетом 2 типа при сравнении с другими антидиабетическими препаратами (AHRQ, NIDDKD). Такие результаты позволяют предположить более высокую эффективность препарата и у пациентов с ИБС.

У пациентов без диабета после коронарного вмешательства при ИМ с подъемом ST метоформин не улучшил функцию ЛЖ через 4 мес. (GIPS-III).

Заметим, что за 48 ч до проведения ангиографии с помощью йодсодержащих контрастов нужно отменить метформин во избежании острого повреждения почек. Возобновляют прием метформина через 48 ч после процедуры, убедившись в нормальной функции почек.

По данным исследования PROactive у пациентов с диабетом 2 типа, перенесших ИМ и принимавших традиционное антидиабетическое лечение, пиоглитазон по сравнению с плацебо снизил риск фатального и нефатального ИМ на 28%, острого коронарного синдрома — на 37%, сердечно-сосудистых событий — на 19%. В ретроспективном исследовании базы данных врачей общей практики Великобритании, прием пиоглитазона (не росиглитазона) ассоциировался со снижением на 31–39% смертности, по сравнению с метформином. Эффект пиоглитазона может быть связан с замедлением прогрессирования атеросклероза и противовоспалительным эффектом (PERISCOPE, PIOSTAT).

В исследовании HOPE у пациентов с диабетом рамиприл снизил летальность, риск ИМ, усиления стенокардии и частоту реваскуляризации. По данным мета-анализа ИАПФ (но не БРА) снизили общую, сердечно-сосудистую смертность, частосту больших сер- дечно-сосудистых событий (Cheng J. et al., 2014).

Акарбоза на 64% снизила риск ИМ и на 35% любых сердечно-сосудистых событий у пациентов с диабетом 2 типа по данным мета-анализа.

Низкий риск гипогликемических состояний при использовании ингибиторов дипепти- дилпептидазы-4 позволяет шире использовать эти препараты у пациентов с ИБС. Тем

228

более, что согласно мета-анализу у пациентов с диабетом препараты этой группы снизили риск сердечно-сосудистых событий, ИМ, инсульта и смертности на 29, 36, 23 и 40%

соответственно (Monami M. et al., 2013).

Прием линаглиптина в течение 2 лет ассоциировался со снижением риска сердечнососудистых событий на 54% по сравнению с глимепиридом (Gallwitz B. et al., 2012). Подтверждение позитивных сердечно-сосудистых эффектов линаглиптина ожидается в исследовании CAROLINA, которое завершится в 2018 году. В то же время алоглиптин и саксаглиптин не повлияли на частоту сердечно-сосудистых событий и ишемии миокарда соответственно (EXAMINE, SAVOR-TIMI 53).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: гликлазид, глиниды, ингибиторы натрийглюкозного транспортного белка 2, инсулин.

В датском исследовании прием глимепирида, глибенкламида, глипизида и толбутамида ассоциировался с повышением общей смертности (на 19–32% в общей группе, и на 30–53% у перенесших ИМ), по сравнению с метформином, в отличие от пациентов, употреблявших гликлазид и репаглинид (Schramm T.K. et al., 2011).

По данным исследований DIGAMI 2 и Euro Heart Survey пациенты, принимающие инсулин, имели более высокий риск сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с пероральными препаратами, особенно метформином.

Существенных различий сердечно-сосудистых событий и уровня гликированного гемоглобина не было выявлено при лечении пациентов после ИМ в течение в среднем 2,6 года инсулином короткого действия либо пролонгированными формами инсулина

(HEART2D).

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: препараты сульфонилмочевины, росиглитазон.

Со дня опубликования данных крупного многоцентрового исследования UGDP, показавших повышение заболеваемости и смертности от ИБС у пациентов с диабетом 2 типа, которые принимали толбутамид, существует настороженность в отношении препаратов сульфонилмочевины. В последующих крупных исследованиях UKPDS и ADVANCE неблагоприятного влияния препаратов сульфонилмочевины выявлено не было. Тем не менее, препараты сульфонилмочевины чаще, чем большинство других антидиабетических лекарств (например, в 4 раза чаще, чем метформин), вызывают гипогликемию, которая нежелательна у пациентов с ИБС.

Висследовании BARI у пациентов с диабетом 2 типа и ИБС влияние лечения препаратами, повышающими чувствительность к инсулину (глитазоны, метформин) или его секрецию (препараты сульфонилмочевины, глиниды), на смертность и сердечно-сосу- дистые события не различалась.

Вто же время в крупном ретроспективном когортном исследовании назначение препаратов сульфонилмочевины привело к повышению на 21% риска госпитализаций с ИМ, инсультами или смерти, по сравнению с пациентами, принимающими метформин (Roumie C.L. et al., 2012). Связь приема препаратов сульфонилмочевины с повышением общей смертности и частоты госпитализаций показана в крупном американском ретроспективном когортном исследовании (Eurich D.T. et al., 2013).

Cреди препаратов сульфонилмочевины у глимепирида более выражен эффект ишемического прекондинционирования (кратковременная ишемия миокарда повышает устойчивостькповреждению вследствие длительной коронарнойокклюзии), однако клиническое значение этого феномена пока неясно.

По данным мета-анализа 42 исследований, большинство из которых сравнивало росиглитазон с плацебо, показана связь приема препарата с повышенным риском ИМ без увеличения сердечно-сосудистой смертности (Nissen S.E. et al., 2010). В отношении пиоглитазона подобных данных не имеется. В крупных проспективных исследованиях при сравнении росиглитазона с другими противодиабетическими препаратами повышенный риск сердечно-сосудистых событий выявлен не был (ADOPT, BARI 2D, DREAM, RECORD).

229

Интенсивная антигипергликемическая терапия

ВGerman Diabetes Intervention Study (1996) было показано, что более эффективный контроль гликемии после еды (постпрандиальной) приводит к существенно меньшему риску ИМ и смертности. Однако у пациентов после ИМ контроль постпрандиальной гипергликемии не улучшил сердечно-сосудистые исходы (HEART2D).

Жесткий контроль гликемии, в отличие от лечения дислипидемии и АГ, достоверно не уменьшил число ИМ и внезапной сердечной смерти в исследованиях DCCT и UKPDS. Интенсивный контроль гликемии не понизил риск макрососудистых осложнений, общей

исердечно-сосудистой смертности, в отличие от существенного (– 21%) снижения риска нефропатий, в исследовании ADVANCE.

Более того, в исследовании ACCORD снижение уровня HbA1c < 6% у пациентов с сосудистыми заболеваниями или множественными факторами риска привело к повышению общей и сердечно-сосудистой смертности. Продолжение наблюдения за пациентами после прекращения интенсивной терапии до 5 лет показало сохранение повышенной смертности.

Вцелом мета-анализы крупных исследований не показывают существенной пользы жесткого контроля гликемии и повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний при выраженной гипогликемии (Cochrane Review, 2011; Boussageon R. et al., 2011; Goto A. et al., 2013).

Ввиду опасности гипогликемии у пациентов с ИБС целесообразно контролировать

гликемию на уровне HbA1c 7–8% с использованием препаратов, не вызывающих гипогликемию, таких как ингибиторы метформин, дипептидилпептидазы-4, пиоглитазон, ингибиторы натрийглюкозного транспортного белка 2 (ADA, 2012; Nichols G.A. et al., 2013).

Гипогликемия

При макроангиопатии гипогликемия может вызвать опасные последствия в виде латентной ишемии, стенокардии и внезапной смерти.

Симптомные гипогликемические состояния, независимо от выраженности, связаны с повышением в два раза риска сердечно-сосудистых событий и общей смертности (Hsu PF. et al., 2013).

Среди антигипергликемических препаратов метформин, тиазолидиндионы, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 и агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида обладают минимальным риском гипогликемии, в отличие от инсулина и препаратов сульфонилмочевины.

Особенности диагностики ИБС

Для проведения стресс-теста с целью выявления ишемии миокарда необходимо тщательно подготовиться. В случае проведения теста натощак у пациентов, получающих инсулин, может развиться гипогликемия. Рекомендуют уменьшить дозу утреннего инсулина наполовину и не стремиться к нормализации гликемии перед тестом. Медицинские работники должны тщательно следить за проявлениями гипогликемии, включая головокружение, тахикардия, тревога, профузный пот.

Инфаркт миокарда

У пациентов с диабетом имеется повышенный риск развития ИМ. Например, в случаях с диабетом 2 типа ИМ развивался даже чаще, чем у пациентов с перенесенным ИМ без диабета. В течение первого года после ИМ у пациентов с диабетом летальность выше на 25%, по сравнению с пациентами без диабета. В то же время интенсивная терапия препаратами сульфонилмочевины и инсулином при диабете 2 типа не привела к снижению риска ИМ (UKPDS).

Вегетативная нейропатия способствует появлению безболевых форм ИМ и стойкой синусовой тахикардии.

При остром ИМ часто развивается гипергликемия, обусловленная повышением концентрации катехоламинов и кортикостероидов в плазме крови. В то же время, нередко диабет 2 типа впервые выявляют у пациентов с ИМ. Наличие гипергликемии ассоциируется с существенным повышением летальности пациентов в критическом состоянии, включая пациентов с ИМ. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг гликемии, а

230