Роль микробно-тканевого комплекса в алкогольном
поражении печени
Journal of Hepatology Volume 55, Issue 5, November 2011, Pages 1159–1161
Общая схема патогенеза
Алкоголь
Повышенная |
Алкогольдегидрогеназа |
|
Цитохром |
Нарушения |
|||||||
проницаемость |
|
(АДГ) |
|
||||||||
|
|
P450 – 2E1 |
питания |
||||||||
кишечника |
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Эндотоксемия |
|
Эндотоксемия |
|
Оксидантный стресс |
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CD14, TIR4 |
|
|
Активация звёздчатых |
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
клеток |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Активация клеток |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
Купфера |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
INF-α |
|
|
|
|
|
PDGF, |
|
TGF-β |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Воспаление |
|
Повреждение |
|
Фиброз |
|
Нарушение |
|
||||
|
|
гепатоцитов |
|
|
регенерации |
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
Алкогольная болезнь печени
The “multi-hit” hypothesis for nonalcoholic steatohepatitis (NASH):
|
|
|
|
• Cytokines |
|
|
|
|
• Adipokines (adiponectin and |
|
|
|
|
ghrelin) |
|
|
Metabolic |
||
|
|
|
• Oxidative stress |
|
|
|
syndrome |
|
|
|
|
|
• Apoptotic pathways |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
• oxidized low-density lipoprotein |
|
|
|
|
• Toll-like receptor overexpression |
|
|
|
|
|
Insulin |
|
|
Activation |
|
resistance |
|
|
of and |
|
|
|
|
interaction |
|
|
|
|
||
|
|
|
between: |
|
|
|
|
|
|
|
1st hit |
2nd hit |
3rd hit |
Normal liver |
Steatosis |
NASH |
Fibrosis |
World Gastroenterology Global Guidelines: NAFLD and NASH, 2012
ПАТОГЕНЕЗ НАЖБП
Теория «множественных ударов» (multi-hit).
Первый этап (удар) инсулинорезистентность гормонзависимых тканей нарушает липидный обмен (активируются ферменты, расщепляющие ТГ в жировой ткани, происходит мобилизация ЖК и накопление их в печени), угнетается бета-окисление ЖК в гепатоцитах, что в целом приводит к возникновению липидных вакуолей и формированию стеатоза печени.
ПАТОГЕНЕЗ НАЖБП
второй этап, «множественный второй удар», на фоне имеющегося стеатоза, составляет комбинированное влияние
оксидативного стресса,
повреждения клеток и воспаления как результат сложных взаимоотношений между клетками иммунной
системы, макрофагами, гепатоцитами, с учетом полиморфизма генов, регулирующих иммунные процессы.
инсулинорезистентность, лежащая в основе патогенеза НАСГ, установлена и у больных, не имеющих клинических проявлений метаболического синдрома, которые употребляют этанол в высоких дозах
•Нарушение передачи инсулинового сигнала в печени таких пациентов реализуется через воздействие на
псевдокиназы семейства Tribble (TRB 3). Ген TRB 3 находится в 20-й хромосоме, при транскрипции мРНК этого гена образуется нуклеопротеид, который блокирует активацию эффекторов инсулинового сигнала
•Ling He, John C. Marecki, Ginette Serrero, Frank A. Simmen, Martin J. J. Ronis, Thomas M. Badger. Dose-Dependent Effects of Alcohol on Insulin Signaling: Partial Explanation for Biphasic Alcohol Impact on Human Health // Molecular Endocrinology. – 2007. – 21(10):2541–2550
Алкоголь «маскирует» инсулинорезистентность
НАЖБП: липоапоптоз – механизм повреждения холангиоцитов
•Насыщенные свободные жирные кислоты пальмитат и стеарат участвуют в индукции липоапоптоза холангиоцитов посредством активации каспазы, ядерной транслокации FoxO3 и повышенной экспрессией проапоптозных агентов.
Natarajan S.K., Ingham S.A., Mohr A.M. et al. Saturated free fatty acids induce cholangiocyte lipoapoptosis Hepatology. 2014 Apr 18. doi: 10.1002/hep.27175.
Гепатобилиарная система и нарушение Микробно-тканевого комплекса кишечника (МТКК)
Nonalcoholic fatty liver disease and cholesterol gallstones: Which comes first?
•Инсулинорезистентность является ключевой особенностью как НАЖБП, так и ЖКБ.
•Инсулинорезистентность печени не только связана с накоплением в печени жира, но и играет решающую роль в перенасыщении и избыточной продукции желчных солей.
•Последние данные указывают на связь между конкрементами в желчном пузыре, неалкогольным стеатогепатитом и фиброзом печени.
•Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить как наличие НАЖБП и ЖКБ связано с ССЗ, увеличивает ли наличие ЖКБ совместно с НАЖБП риск фиброза печени и влияние терапии НАЖБП на заболеваемость ЖКБ.
Ahmed M.H., Ali A. Scand J Gastroenterol. 2014 May;49(5):521-7.