Недостаточность пептидаз

Болезни тонкой кишки с тяжелыми нарушениями всасывания встречаются относительно редко, однако это не снижает актуальности их изучения. Эти заболевания на самом деле не так редки, как кажется (скорее, они редко распознаются), встречаются преимущественно у лиц молодого трудоспособного возраста. При своевременной диагностике и выборе правильной тактики лечения в большинстве случаев возможно существенное улучшение состояния больных.

Глютеновая болезнь (целиакия)

Целиакия - врожденное хроническое заболевание тонкой кишки, обусловленное отсутствием или снижением активности пептидаз щеточной каймы тонкой кишки, расщепляющих глиадин - составную часть белка различных злаков.

Глютеновая болезнь относится к тем формам патологии кишечника, которые сравнительно мало знакомы врачам. Бытующие у некоторых врачей представления о том, что это заболевание очень редко встречается в лечебной практике, не всегда обоснованы.

В 1988 г. английский врач Ги из группы энтеропатий у детей выделил синдром, характеризующийся задержкой роста, поносами и нарушениями питания. Он полагал, что в подобных случаях поражается толстая кишка, в особенности слепая кишка, в связи с чем и появилось название "целиакия". В начале нынешнего столетия такое же заболевание у детей описано и на европейском континенте и было названо "нетропическая спру" ("спру" по - голландски пена), так как стул больных напоминал пену; в 1932 г. этот термин отнесли и к аналогичной патологии взрослых людей.

Существенный вклад в изучение спруцелиакии был внесен голландскими педиатрами, которые установили патогенную роль глютена - белковой части клейковых злаков. Поводом для данного открытия послужило то обстоятельство, что в Голландии во время второй мировой войны значительно снизилось число больных этим заболеванием, что совпало с уменьшением употребления в пищу злаков, особенно продуктов из пшеницы и ржи. В тех странах, где употребление злаков не снижалось, количество больных целиакией сохранялось на обычном уровне.

До настоящего времени нет единого обозначения заболевания, используются различные термины: целиакия, спруцелиакия, нетропическая спру, эндемическая спру, глютено-чувствительная энтеропатия, глютеновая болезнь, болезнь непереносимости злаков, идиопатическая стеаторея и др. Большинство из этих терминов следует рассматривать как синонимы. Однако наиболее современное название — это глютеновая энтеропатия, так как это название объясняет патогенез болезни. Некоторые авторы термин целиакия употребляют только для обозначения глютеновой болезни у детей.

Предлагается следующая дефиниция: глютеновая болезнь - заболевание, характеризующееся постоянной стеатореей (повышенным выделением жира с калом), потерей массы тела, множественными дефицитными состояниями, вторичными к поражению слизистой оболочки тонкой кишки, эффектом от безглютеновой диеты.

Этиология. Причиной развития глютеновой энтеропатии являются врожденный дефицит или пониженная продукция тонкой кишкой фермента, расщепляющего глютен. Глютен содержится в злаках — пшенице, ржи, ячмене. Токсичность авенина овса в последнее время обсуждается, однако для практической деятельности его пока следует относить к числу токсичных.

Патогенез. Патогенез заболевания до конца не выяснен. Предполагается аутосомно-рецессивный характер передачи с неполной пенетрантностью.

Основную схему можно представить следующим образом: в начале заболевания глютен связывается со специфическими рецепторами эпителиоцитов, детерминированными генами HLA. В ответ на действие глютена происходит атрофия ворсинок тонкой кишки, в процесс активно вовлекается лимфоидная ткань кишки.

При прогрессировании процесса запускается аутоиммунный механизм, результатом которого является выработка аутоантител, в том числе к тканевой трансглутаминазе (tTG), антиретикулиновых и антиэндомизийных.

Повреждение гликокаликса, а также щеточной каемки энтероцитов с мембранными ферментами, к которым относятся лактаза, сахараза, мальтаза, изомальтаза и другие, приводит к непереносимости соответствующих пищевых веществ.

При нарушении ферментативной активности некоторое количество пищи попадает в дистальные отделы в нерасщепленном состоянии. Вследствие же нарушенной проницаемости (так как при целиакии имеется нарушение барьерной функции тонкой кишки), во внутреннюю среду попадает большое количество нерасщепленных белков с антигенными свойствами.

Изменяется состав нормальной микрофлоры нижних отделов тонкой и толстой кишок, что приводит к нарушению метаболизма жирных кислот, холестерина, желчных кислот, снижению синтеза витаминов К и группы В, снижению ферментации непереварившихся остатков пищи, повышенному всасыванию токсичных веществ, образующихся в кишке вследствие микробного метаболизма (гистамин, кадаверин) и развивающихся вследствие этого аллергических реакций.

В результате дефицита Са, Р, витамина К развивается синдром остеопении и остеопороз.

Вследствие нарушения трофики ЦНС, аутоиммунных механизмов с поражением гипофиза у части больных развивается снижение уровня соматотропного гормона, что приводит к стойкой задержке роста у детей.

Эпидемиология глютеновой болезни. Данные о распространенности заболевания в настоящее время подвергаются пересмотру. По ранее опубликованным данным распространенность целиакии колеблется в широких пределах - от 1:500 до 1:3000 со средним значением 1:1000: в Эстонии частота заболевания составляет 1:2700 (в 1990-1992 гг), в Ирландии - 1:555, в Италии - 4,6:1000, в Австрии - 1:476, в Париже среди европейского населения - 1:2000, в Швеции - 1-3,7:1000 (Auricchio.S. et al., 1988; Rampal P. et al., 1990; Nibo 0. et al., 1992). Крайне редко ее выявляют в Африке, Японии и Китае. Предполагаемая распространенность в России - 1:1000. По некоторым отечественным наблюдениям среди взрослых пациентов, поступающих в стационар с синдромом нарушенного всасывания, диагноз целиакии был установлен в 5,4%, а у детей, госпитализированных по поводу заболевания кишечника, - 4,3%. Недавние скрининговые исследования, использующие в качестве диагностических маркеров определение антител, показали, что частота выявления целиакии в ряде стран, в частности в Швеции и Англии, составляет 0,5-1,0% населения, что связано, по-видимому, с выявлением большого количества недиагносцированных случаев

Заболевание может начаться в любом возрасте. Существует, однако, два пика, когда оно начинает манифестировать чаще всего. Один пик - в раннем детском возрасте. У детей болезнь обычно проявляется до двух лет, у 76% - в возрасте старше 6 месяцев; это часто происходит, когда приступают к прикорму детей продуктами, содержащими злаки. Далее при отсутствии лечения симптомы глютеновой энтеропатии усиливаются в периоде детства, а в юности уменьшаются, но в возрасте 30-40 лет снова возобновляются. У многих пациентов симптомы заболевания могут быть выражены очень незначительно, поэтому заболевание в детском и юношеском возрасте не распознается, и диагноз впервые ставится только в среднем или пожилом возрасте. В связи с этим второй пик “начала болезни” приходится чаще всего на третье-четвертое десятилетия жизни. Примерно у четверти пациентов, у которых глютеновая болезнь распознается в зрелом возрасте, заболевание началось в детстве. Есть основания полагать, что при позднем начале болезни различные средовые факторы способствуют реализации генетического дефекта.

В возрасте 50 лет и старше целиакия возникает сравнительно редко. По некоторым статистическим данным, лица в возрасте 60 лет и старше составляют среди больных с этой патологией 4-7% и только у каждого четвертого пациента данной возрастной группы болезнь распознается на седьмой декаде жизни и позже.

Морфологические изменения слизистой оболочки тонкой кишки при целиакии изучены достаточно хорошо.

В активном периоде целиакии отмечаются диффузные изменения слизистой оболочки тонкой кишки в виде, которые можно обозначить как атрофическая энтеропатия, с укорочением ворсин вплоть до полного исчезновения, а также в виде увеличения глубины крипт и уменьшения числа бокаловидных клеток. Наличие глубоких крипт и повышенная митотическая активность, свидетельствующие о гиперплазии генеративного отдела, являются основанием для установления гиперрегенераторной атрофии. Характерна межэпителиальная лимфоцитарная инфильтрация и лимфоплазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки тонкой кишки, что указывает на развитие иммунологического процесса, вызывающего повреждение энтероцитов ворсинок.

Морфологические изменения слизистой оболочки, характерные для целиакии, включают:

• частичную или полную атрофию (значительное снижение высоты) ворсинок;

• удлинение крипт, и, соответственно, снижение соотношения высота ворсинки/глубина крипты ниже 1,5;

• увеличение количества межэпителиальных лимфоцитов;

• массивную инфильтрацию собственной пластинки плазмоцитами, лимфоцитами;

• увеличение митотического индекса энтероцитов в криптах;

• уплощение эпителиального пласта;

• уменьшение высоты щеточной каемки. Желательно проведение морфометрии, которая повышает достоверность диагностики и оценки результатов динамического наблюдения.

Эти изменения не являются строго специфичными для глютеновой болезни. В одной из работ перечисляется 21 заболевание, не связанное с глютеновой непереносимостью, когда обнаруживается субтотальная атрофия слизистой оболочки тонкой кишки. Специфичным для глютеновой болезни является то обстоятельство, что после длительного лечения безглютеновой диетой наступает морфологическая ремиссия, на месте плоской слизистой оболочки появляются ворсинки.

Клинические проявления глютеновой болезни возникают вследствие глубоких нарушений пищеварения и всасывания в тонкой кишке, состояния, которое целесообразно называть "энтеральной недостаточностью". В результате токсического действия непереваренного глиадина повреждаются клеточные структуры слизистой оболочки, ответственные за процессы пищеварения и абсорбции Основные всасывающие структуры тонкой кишки атрофируются, всасывающий эпителий исчезает или перестраивается в слизьсекретирующий. Различные тесты, с помощью которых исследуются пищеварительная и всасывающая функции тонкой кишки, выявляют значительные нарушения.

По наблюдениям ряда авторов суточное выделение жира с калом у больных глютеновой болезнью в среднем составляет 28±1,8 г (норма менее 6 г), экскреция азота с калом - 5,0±1,2 г (норма менее 2 г), экскреция D-ксилозы с мочой при проведении 25-граммового теста - 2,0±0,3 г (норма 4,5 г), мочевая экскреция витамина В₁₂ - 2,4±1,0% (норма 7%). По сводным литературным данным, нарушения всасывания жиров наблюдаются более чем у 75% пациентов с данной патологией, расстройства абсорбции фолиевой кислоты - более чем у 90%.

В связи с атрофическими изменениями слизистой оболочки тонкой кишки снижается активность ряда дисахаридаз и прежде всего лактазы, щелочной фосфатазы, одного из главных транспортных энзимов натрий-зависимой АТФазы, а также других ферментов. Применение безглютеновой диеты способствует улучшению энзимных показателей и результатов абсорбционных тестов.

Вследствие нарушений всасывания белков, жиров, углеводов, витаминов, электролитов, ряда микроэлементов возникают различные метаболические расстройства, сопровождающиеся многочисленными клиническими симптомами.

Клиническая картина. Клиническая картина глютеновой болезни достаточно разнообразна (табл. 4). Некоторые авторы говорят о триаде спру: диарея, стеаторея, потеря массы тела. Для пациентов в раннем детском возрасте считают наиболее характерным недостаточную прибавку в весе, отставание в росте, раздражительность, "несчастный" внешний вид.

Таблица 4