Прогноз.

1. Гиперчувствительность к глютену у больных целиакией сохраняется в течение всей жизни.

2. Соблюдение аглутеновой диеты не гарантирует от развития злокачественных новообразований. Поэтому больным следует ежегодно проводить эндоскопические и ультразвуковые исследования органов пищеварения.

3. Целиакия, проявившаяся в раннем детском возрасте, при соблюдении аглутеновой диеты протекает бессимптомно, но при нарушении строгого диетического режима вскоре может декомпенсироваться и осложниться.

4. Нелеченая целиакия у большинства больных приводит к тяжелому синдрому мальабсорбции и смерти от прогрессирующей дистрофии или интеркуррентных инфекций.

Прогноз глютеновой болезни в значительной степени зависит от возникновения при этом заболевании злокачественных опухолей. В одной публикации анализируются материалы трех исследований, авторы которых, наблюдая 355 больных глютеновой болезнью в течение 18-24 лет, обнаружили у 12,9% развитие злокачественных опухолей, наиболее часто лимфому тонкой кишки (50% всех опухолей). В большой сводке среди 259 опухолей, выявленных при глютеновой болезни, в 133 случаях была лимфома тонкой кишки (51%). Рак тонкой кишки при глютеновой болезни встречается во много раз чаще, чем в популяции. По разным наблюдениям, длительность кишечных симптомов при этой патологии до обнаружения лимфомы тонкой кишки 11-22 года, а рака - 13-31 год.

Кроме злокачественных опухолей при глютеновой болезни наблюдаются и другие ассоциативные заболевания. Устойчива связь целиакии с инсулинозависимым диабетом, вероятна ассоциация с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы, бронхиальной астмой и другими атопическими болезнями, эпилепсией, кальцификацией церебральных сосудов, синдромом Съегрена, возможна ассоциация с Аддисоновой болезнью, деменцией, воспалительными заболеваниями кишечника, саркоидозом, первичным билиарным циррозом печени и другими ее заболеваниями, ревматоидным артритом и прочими системными заболеваниями соединительной ткани.

Классификация.

Общепринятой классификации нет.

Клинические формы:

Типичная форма целиакии манифестирует через 1,5-2 месяца после введения злаковых продуктов в питание, как правило, в 6-8-месячном возрасте ребенка. Манифестация целиакии возможна после инфекционного заболевания (кишечной инфекции, ОРВИ), которое является провоцирующим фактором, а также без связи с каким-либо заболеванием или состоянием. Первыми симптомами типичной целиакии являются эмоциональная лабильность, снижение аппетита, замедление темпов прибавки массы тела.

Субклиническая (латентная) форма длительно протекает латентно и впервые проявляется во взрослом или даже пожилом возрасте. Имеет место атрофия слизистой оболочки тонкой кишки различной степени выраженности, определяются серологические маркеры, однако клинические признаки заболевания отсутствуют. Часто наблюдается у родственников больных целиакией. Как показывают последние эпидемиологические данные латентная целиакия широко распространена в европейской популяции.

Атипичные формы характеризуются атрофией слизистой оболочки тонкой кишки, наличием серологических маркеров, однако клинически проявляется каким-либо отдельным симптомом при отсутствии прочих (чаще анемией или низким ростом). Возможны многочисленные варианты атипичной целиакии, перечисление которых не представляется возможным. Чаще всего встречаются варианты атипичной целиакии с ведущим анемическим синдромом, с остеопорозом, с задержкой в росте.

Потенциальная (вероятная) форма может быть обозначена как предболезнь и относится к лицам, у которых велик риск заболевания. Встречается главным образом у родственников больных целиакией, у которых слизистая оболочка тонкой кишки может быть нормальная, но среди межэпителиальных лимфоцитов повышено количество лимфоцитов, оказывающих цитотоксическое действие.

Торпидная (рефрактерная) форма характеризуется тяжелым течением, отсутствием эффекта от диетотерапии, в связи с чем необходимо применение глюкокортикостероидов.

Периоды: активный (период клинической манифестации), ремиссии.

Длительность и стойкость ремиссии определяется качеством проводимой терапии. Практически возможен вариант с единственным активным периодом и последующей многолетней ремиссией.

Обсуждается предложение выделить латентный период (от введения глютена в рацион до начала клинических проявлений заболевания), а также периоды начальной ремиссии (до 3 мес соблюдения безглютеновой диеты); неполной ремиссии (от 3 до 9-12 мес диеты), отдаленный период ремиссии (свыше 1 года диеты).

Выделение первичной и вторичной целиакии, а также «синдрома целиакии» нецелесообразно, т.к. сходные состояния, которые могли бы быть обозначены как «вторичная целиакия» или «синдром целиакии» целиакией не являются. Целиакия - всегда первичное заболевание, на сегодняшний день неподдающееся радикальному излечению (хотя достижим высокий уровень качества жизни). Выше перечисленные термины путают врача и пациента, оставляя возможность излечения от целиакии и, как следствие, могут стать причиной отмены безглютеновой диеты.

Риск развития осложнений увеличивается при неполном соблюдении аглютеновой диеты. Клинические проявления основных осложнений целиакии представлены в табл. 5.

Диагностика. К сожалению, практические врачи мало знакомы с этим заболеванием и поэтому больных довольно часто годами безуспешно лечат с диагнозом «хронический энтерит III степени тяжести». Между тем, одно только назначение диеты с полным исключением всех продуктов, содержащих пшеницу, рожь, ячмень, овес (безглютеновая диета), приводит к значительному улучшению состояния больных. Отсутствие же в этом случае адекватной диетотерапии способствует тотальной атрофии слизистой оболочки тонкой кишки, формированию стойких метаболических и гормональных нарушений, ухудшает прогноз болезни, значительно повышает риск развития злокачественных новообразований, в том числе лимфом кишечника.

Диагноз ставится на основании:

• Характерных клинических проявлений и данных анамнеза.

• Специфичных данных гистологического исследований слизистой оболочки тонкой кишки.

• Положительных результатов серологического обследования.

Важно! Обследование должно быть проведено в активном периоде заболевания до назначения безглютеновой диеты.

Таблица 5

Осложнения целиакии

Осложнения	Основные клинические проявления
Лимфома, рак тонкой кишки встречается в 40 раз чаще, чем в общей популяции, является причиной смерти 50% больных целиакией	Ухудшение состояния на фоне соблюдения строгой аглютеновой диеты. Отсутствие эффекта от лечения, несмотря на соблюдение строгой диеты. Развитие синдрома экссудативной энтеропатии
Негранулематозный язвенный энтерит и колит (10%)	Множественные хронические язвы, чаще в тощей, реже в подвздошной кишках, иногда в толстой кишке. Язвы могут приводить к кровотечениям, перфорациям, развитию рубцовых сужений. Изъязвления сочетаются с лимфомой или часто предшествуют ей.
Коллагеновая спру (5-8%)	Резистентность ко всем видам терапии (диета, глюкокортикоиды, иммуносупрессанты). Морфологически под базальной мембраной энтероцитов определяются прослойки коллагеновых волокон.
Нейропатия (5-10%)	Встречается преимущественно у пожилых мужчин. Проявляется прогрессирующей миелорадикулопатией.

Для диагностики глютеновой энтеропатии используют целый ряд тестов:

1) Клинический эффект от назначения безглютеновой диеты.

2) В состав глютена входит глиадин, что используют для диагностики; назначаются глиадин по 400 мг на 1 кг массы тела; после нагрузки глиадином у больного с глютеновой энтеропатией появляется многократный жидкий стул с резко выраженной стеатореей; при нагрузке глиадином можно исследовать концентрацию глиадина в крови до нагрузки и через 3—5 ч после исследования; в норме она повышается не более чем на 50%, у больных с глютеновой энтеропатией — более чем на 100%.

3) Рентгенологическое исследование тонкой кишки при введении с бария сульфатом 50—100 г муки; у больных с глютеновой энтеропатией мука вызывает резкую гиперсекрецию и выраженное ускорение перистальтики тонкой кишки.

4) Серологические методики (табл. 6). Больным с целиакией для подтверждения диагноза должно быть проведено серологическое исследование.

Комбинированное определение IgA-EmA и IgA-AGA, а также антител к тканевой трансглутаминазе (anti-tTG) является, по-видимому, наилучшим серологическим скрининг-тестом. При последующем контроле целиакии, то есть после назначения безглютеновой диеты, лучше всего использовать определение IgA-AGA и IgA- ARA (так как титр IgA-EmA может сохраняться и на фоне диеты и нормализации слизистой оболочки). Повторное возрастание титра IgA-AGA указывает на реактивацию заболевания и может свидетельствовать о погрешности в диете.

Таблица 6

Серологические исследования при целиакии

Антитела	Чувствительность	Специфичность
IgA -ARA-(антиретикулиновые1 антитела)	28-97%	10%
IgA-AGA (антиглиадиновые антитела)	65-100%	81-100%
IgA - EmA (антиэндомизиальные2 антитела)	70-90%	100%
anti-tTG (антитела к тканевой трансглутаминазе)	90%	96%

Примечание:

¹ Ретикулин - белок ретикулярных волокон по составу близкий к коллагену.

² Эндомизий - соединительная ткань, расположенная между мышечными волокнами

Серологические исследования целесообразно проводить у больных из так называемых групп риска (табл. 7).

Таблица 7

Группы риска по целиакии

Отставание в физическом и психическом развитии, задержка полового созревания, анемия, геморрагический синдром, гипокальциемия, остеопороз, остеомаляция, артропатия, аменорея и бесплодие, причину которых выяснить не удалось.

Ближайшие родственники больных целиакией

Больные, страдающие заболеваниями, ассоциированными с целиакией: инсулинозависимый диабет, мезангиальная IgA-нефропатия (болезнь Бергера), остеопороз, аутоиммунный тиреоидит, конъюнктивит, дефекты зубной эмали, афтозный (язвенный) стоматит, селективный дефицит иммуноглобулина А.

Ограничения серологических методов исследования целиакии.

Предполагается более низкие чувствительность и специфичность метода у детей, по сравнению со взрослыми (М.О. Ревнова, 2002).

Серологические методы диагностики целиакии информативны только в активный период заболевания. Серологическая верификация диагноза целиакии в случае соблюдения пациентом строгой безглютеновой диеты более 1 месяца затруднена.

Пациенты с целиакией в могут иметь дефицит IgA. Оценка уровня IgA AGA в этом случае является недостоверной. Перед серологическим исследованием рекомендуется провести определение уровня сывороточного IgA (М.О.Ревнова, 2002).

Не следует ставить диагноз «Целиакия» только на основании положительных тестов, перечисленных выше, но только в сочетании с данными гистологического исследования.

5) Ряд зарубежных авторов, анализируя взаимодействие между симптоматикой спру, трофикой тонкой кишки и дефицитом витамина В₁₂, указывают, что наиболее точным лабораторным методом является тест Шиллинга, в основе которого лежит определение в фекальных массах, собранных за 5 дней, экскреции вводимого per os 5—20 мкг витамина B₁₂, меченного ⁶⁰Co или ⁵⁸Со; в норме в кишечнике за это время не всасывается около 50% витамина B₁₂, при глютеновой энтеропатии — более 80%.

Провокационный тест.

При затруднении интерпретации данных обследования, например у больного на фоне соблюдения строгой безглютеновой диеты при отсутствии ее эффекта в течение 6 месяцев и более, для верификации диагноза возможно проведение провокационного теста.

Порядок проведение провокационного теста.

Исходное условие: подозрение на целиакию у пациента при отсутствии клинических проявлений заболевания, тогда как данные гистологического и серологического исследований сомнительные.

В ходе провокационного теста расширяют диету на срок до 1 месяца при условии наблюдения врачом за состоянием пациента. Результаты оцениваются через 1 месяц или раньше в случае появления симптомов заболевания с повторным проведением гистологического и серологического исследований. Если признаки целиакии отсутствуют расширенная диета остается до 6 месяцев. Через 6 месяцев от начала провокации или раньше в случае появления симптомов заболевания проводится повторение гистологического и серологического исследований и окончательно решается вопрос о правильности диагноза.

Провокация при установленном диагнозе целиакии запрещена!

Провокация может быть проведена только у детей, старше 7 лет (Troncone R., 1997).

Недопустимо назначать диету, отменять ее, снова назначать.

Целесообразно начинать провокацию в гастроэнтерологическом отделении с ежедневными осмотрами ребенка.

Во время провокации ведется дневник с ежедневными записями ведущих симптомов и еженедельной динамикой веса.

При провокации желательно добавлять в пищу глютеновый порошок или муку. Лучше не давать ребенку хлеба и выпечки, чтобы не давать ему необоснованную надежду (Troncone R., 1996).

Ежедневная доза глютена (в граммах) при проведении провокации в соответствии с критериями ESPGHAN должна составлять не менее 10 г, что соответствует приблизительно 150 г пшеничной муки или 250 г пшеничного хлеба.

Интерпретация результатов.

Целиакия подтверждается, если через 6 месяцев несоблюдения безглютеновой диеты или ранее (при появлении симптомов) ухудшается состояние слизистой оболочки тонкой кишки (в крайнем случае развивается атрофия) и повышаются уровни специфичных для целиакии антител в крови до диагностически значимых величин.

Ряд авторов указывают на то, что целиакию (глютеновую энтеропатию) можно диагностировать по морфологическим изменениям биоптатов слизистой оболочки тонкой кишки. Однако при всех заболеваниях тонкой кишки морфологические изменения неспецифичны и идентичны, за исключением болезни Уиппла, где диагноз действительно верифицируется на основании морфологического изучения биоптатов. Те данные, которые некоторые авторы приводят как диагностические критерии глютеновой энтеропатии (отек слизистой оболочки, дистрофия эпителия, усиленная инфильтрация круглоклеточными элементами), неспецифичны и наблюдаются при целом ряде заболеваний тонкой кишки. То же самое относится и к атрофическим изменениям слизистой оболочки тонкой кишки, которая выявляется не только при глютеновой энтеропатии, но и при ряде других болезней кишечника (хронический энтерит, общий вариабельный иммунодефицит, болезнь -цепей и др.).

Большие диагностические трудности возникают при атипичном течении болезни. При этом большинство классических признаков глютеновой энтеропатии могут отсутствовать (например, снижение массы тела, анемия, остеопороз) или быть слабо выраженными (например, диарея, стеаторея). Возможно развитие атипичной формы, при которой наблюдаются только симптомы, редко встречающиеся при глютеновой энтеропатии (полиартралгии, геморрагии на коже, запоры). В трудных и сомнительных случаях необходимо пользоваться четырьмя критериями диагностики, предложенными Европейским обществом гастроэнтерологов в 1969 году. Все они должны обязательно присутствовать при наличии у больного глютеновой энтеропатии:

1) заболевание характеризуется стойкой непереносимостью глиадина;

2) в активной фазе заболевания развивается атрофия слизистой оболочки тонкой кишки;

3) на фоне безглютеновой диеты слизистая оболочка восстанавливается;

4) повторное введение глиадина в питание вызывает атрофию слизистой оболочки тонкой кишки.

Пример формулировки диагноза.

1. Глютеновая энтеропатия, типичная форма, стадия декомпенсации. Синдром мальабсорбции III степени: кахексия, распространенный диффузный остеопороз, нейропатия, железодефицитная анемия.

2. Целиакия взрослых. Активная. Синдром нарушенного всасывания III степени тяжести с нарушением белкового, жирового, минерального и витаминного обмена веществ. Кахексия. Распространенный диффузный остеопороз. Нейропатия. Железодефицитная анемия.

3. Целиакия взрослых. Латентная форма с поздним началом (58 лет). Синдром нарушенного всасывания II степени тяжести с преобладанием нарушений минерального и витаминного обмена веществ, синдром пеллагры, фаза декомпенсации.

4. Целиакия детского возраста. Активная, генетически детерминированная. Синдром хронической мальабсорбции. Железо- и фолиеводефицитная анемия умеренно выраженная. Перелом лучевой кости без смещения. Лимфоцитарный колит. Пролапс митрального клапана I ст.

5. Атипичная целиакия взрослых в стадии ремиссии. Герпетиформный дерматит Дюринга в стадии ремиссии. Шизофрения.

6. Типичная целиакия взрослых с внекишечными проявлениями в стадии ремиссии. Герпетиформный дерматит Дюринга в стадии ремиссии.

Дифференциальная диагностика. При диагностике необходимо исключить целый ряд патологических состояний, сопровождающихся диареей и стеатореей. Наиболее часто глютеновую энтеропатию приходится дифференцировать от тяжелых форм хронического энтерита. Оба эти заболевания весьма схожи между собой. Для них характерны метеоризм, урчание в животе, поносы, стеаторея, истощение, проявления гиповитаминоза и трофические расстройства, атрофические процессы в слизистой оболочке тонкой кишки. В дифференциации может помочь назначение безглютеновой диеты. Однако следует учитывать, что при тяжелых формах хронического энтерита на фоне белковой и витаминной недостаточности употребляемое преимущественно углеводное питание может приводить к обострению энтерита. Поэтому безглютеновая диета в ряде случаев способствует ремиссии и у больных с хроническим энтеритом. Кроме того, ряд авторов считают, что существуют формы хронического энтерита со вторичной глютеновой непереносимостью. В связи с этим решающим тестом в разграничении тяжелых форм хронического энтерита и глютеновой энтеропатии является нагрузка глиадином и определение в крови содержания антител к глиадину. Имеет определенное значение и рентгенологическое исследование тонкой кишки при введении с бария сульфатом 50—100 г муки. У больных с тяжелым течением хронического энтерита эта проба вызывает ускоренную перистальтику, а у больных с глютеновой энтеропатией — также и резкую гиперсекрецию. Кроме того, при глютеновой энтеропатии тонкая кишка расширена, в значительных участках тощей кишки не определяется рельеф слизистой оболочки, эти участки как бы вылеплены из воска.

В отличие от хронического энтерита при глютеновой энтеропатии безглютеновая диета приводит через 2—3 мес к значительному уменьшению атрофии ворсинок слизистой оболочки тонкой кишки (по результатам изучения биоптатов). При глютеновой энтеропатии отмечается также выраженный клинический эффект от применения глюкокортикоидов. Таким образом, при невозможности проведения лабораторных исследований (проба с глиадином, определение антител к глиадину) диагноз глютеновой энтеропатии подтверждается в том случае, если при назначении в течение 2—6 мес безглютеновой диеты наступает клиническое, функциональное и морфологическое улучшение, а применение продуктов, содержащих глютен, вызывает обострение болезни. Длительное сохранение диареи и синдрома мальабсорбции при назначении безглютеновой диеты, как правило, позволяет отвергнуть диагноз глютеновой энтеропатии. Клиническое основное различие сводится к большей степени тяжести поражения тонкой кишки при глютеновой энтеропатии. При определенном клиническом опыте можно уловить разницу между глютеновой энтеропатией и хроническим энтеритом уже у постели больного. По-видимому, большее распространение глютеновой болезни в странах Европы, чем у нас в стране, обусловлено и тем обстоятельством, что за рубежом практически не выделяют хронический энтерит в отдельную нозологическую единицу и тяжелые его формы могут быть приняты за глютеновую энтеропатию.

Дифференциальная диагностика с другими заболеваниями, протекающими с диареей и стеатореей, значительно проще. Это обусловлено прежде всего тем, что при них нет положительного эффекта от безглютеновой диеты. Имеют значение и другие диагностические критерии. Так, у больных с хроническим панкреатитом диарея и стеаторея обусловлены дефицитом панкреатической липазы. Поэтому, наряду с типичным болевым синдромом и амилазурией, при исследовании дуоденального содержимого у таких больных выявляется резкое снижение активности панкреатической липазы. Для выяснения генеза стеатореи в этом случае наиболее точным является радионуклидный метод с использованием триолеина и олеиновой кислоты, меченных ¹³¹I. Следует также учитывать, что назначение ферментных заместительных препаратов (панзинорм, фестал, панкреатин и др.) в достаточной дозе приводит при панкреатической недостаточности к почти полному исчезновению стеатореи, при глютеновой же энтеропатии такой выраженный эффект отсутствует.

Эпизоды диареи и стеатореи могут быть обусловлены первичной мальабсорбцией желчных кислот, возникающей при изменениях структуры дистального отдела подвздошной кишки. Они выражаются в укорочении ворсинок, углублении крипт, клеточной инфильтрацией стромы слизистой оболочки, что свойственно и глютеновой энтеропатии.

Желчные кислоты всасываются в основном в дистальном отделе подвздошной кишки. Поэтому изменения структуры в этом отделе кишечника приводят к снижению их всасывания, и они перемещаются в толстую кишку. Это приводит к усилению секреции в просвет кишки и возникает диарея, так как желчные кислоты стимулируют активность аденилатциклазы слизистой оболочки толстой кишки. При этом в отличие от глютеновой энтеропатии не наблюдается клинического эффекта от безглютеновой диеты. Первичную мальабсорбцию желчных кислот можно выявить также при проведении сцинтиграфического всасывательного теста с применением гомохолевой кислоты, меченной ⁷⁵Se, а также при использовании дыхательного теста с ¹⁴С-холилглицином или определении выделения желчных кислот с калом. Проводят также холестираминовый тест — исчезновение поносов при лечении холестирамином и возобновление их после прекращения приема препарата указывает на наличие мальабсорбции желчных кислот.

Иногда встречается первичная идиопатическая мальабсорбция желчных кислот, при которой нет изменений структуры слизистой оболочки тонкой кишки. В этом случае речь идет о дефекте транспортных переносчиков желчных кислот, которые обычно располагаются в дистальном отделе подвздошной кишки, где и осуществляют в норме их всасывание, т. е. в этом случае имеется врожденное генетически обусловленное заболевание.

Неспецифический язвенный колит в отличие от глютеновой энтеропатии имеет такие симптомы, как значительная примесь крови, наличие слизи, гноя в кале, нередки профузные кровотечения. При болезни Крона отмечается образование свищей, приводящих к спайкам в виде конгломерата, что при пальпации выявляется как опухолевидное образование. Возникают кишечные кровотечения, перфорации тонкой кишки.

При дифференциальной диагностике следует учитывать и возможность развития лимфомы тонкой кишки, которая клинически проявляется также синдромом мальабсорбции и стеатореей. В этом случае наблюдается непродолжительный анамнез, боли в животе, изъязвления, кровотечение, вплоть до перфорации тонкой кишки. О вероятном развитии лимфомы следует думать при отсутствии эффекта от длительного лечения и строгого соблюдения диеты. При подозрении на лимфому необходимо провести тщательное рентгенологическое исследование с контрастированием и при возможности множественную биопсию слизистой оболочки ряда сегментов тонкой кишки, вплоть до диагностической лапаротомии с биопсией увеличенных лимфатических узлов. Современная диагностика лимфом имеет большое практическое значение, так как химиотерапевтическое их лечение довольно эффективно. Следует также учитывать, что на фоне длительно текущей глютеновой энтеропатии довольно часто отмечается возникновение лимфомы.

Спру-подобный синдром может развиваться при системной склеродермии в период генерализации процесса (лихорадка, артралгии, полиартриты, миалгии, поражение кожи и глаз, рецидивирующие пневмонии, сердечная и почечная недостаточность). Все это помогает в диагностике. Атрофические процессы в слизистой оболочке кишечника, приводящие к синдрому мальабсорбции, обусловлены тотальным замещением соединительной тканью подслизистого и мышечного слоев кишки. Диагноз может быть подтвержден морфологическим изучением биоптата слизистой оболочки тонкой кишки. В ряде случаев приходится проводить дифференциальную диагностику с туберкулезом тонкой кишки, для которого также характерен синдром мальабсорбции. Однако в отличие от глютеновой энтеропатии наблюдается развитие сравнительно неглубоких язв на слизистой оболочке тонкой кишки. Вследствие массивного развития грануляционной ткани возможно образование так называемой туморозной (гиперпластической) формы болезни, которая значительно чаще приводит к стенозированию тонкой кишки. При развернутой картине заболевания отмечается развитие спаечного процесса.

При подозрении на амилоидоз необходимо проведение аспирационной биопсии слизистой оболочки тонкой кишки и окраски полученного препарата конго красным, метиловым или генциановым фиолетовым для выявления амилоидоза. Диагноз становится достоверным и при наличии признаков поражения других органов (сердце, почки, печень и др.). Болезнь Уиппла отличается от глютеновой болезни наличием таких внекишечных проявлений, как лихорадка, мигрирующие полиартриты, астения, боли вокруг пупка, плеврит, асцит, перикардит и др. Однако достоверный диагноз болезни Уиппла можно установить лишь при морфологическом изучении биоптатов слизистой оболочки тонкой кишки. Подтверждением диагноза служит обнаружение в собственном слое слизистой оболочки крупных макрофагов с пенистой протоплазмой, содержащих ШИК-положительные гранулы.

К одному из возможных вариантов глютеновой энтеропатии относят коллагеновую спру. При ней в биоптатах тонкой кишки на фоне развития процессов атрофии в собственной утолщенной мембране выявляется отложение коллагеновых масс, а в ряде случаев определяются большие эозинофильные гиалиновые массы. В подобных случаях эти изменения часто ошибочно трактуют как коллагеновый или эозинофильный энтерит, хотя у этих больных был выраженный эффект от безглютеновой диеты. Подобный вариант коллагенового спру обычно свидетельствует о неблагоприятном прогнозе тяжелого течения глютеновой энтеропатии.

При дифференциальной диагностике необходимо исключать такое редкое заболевание, как абеталипопротеинемия. В основе его лежит отсутствие в плазме крови -липопротеина, с помощью которого происходит транспорт липидов от печени к тканям. Все это происходит на фоне резкого снижения всасывания жиров в кишечнике. Заболевание — наследственное и проявляется как у детей, так и (реже) у взрослых. В клинической картине преобладают спру-подобные симптомы — диарея, стеаторея, дефицит массы тела, анемия, неврологические расстройства. Для абеталипопротеинемии, в отличие от глютеновой энтеропатии, характерно отсутствие в крови -липопротеина и снижение в 2—3 раза содержания общих липидов, фосфолипидов и в 3—5 раз холестерина. У данных больных не наступает клинического эффекта безглютеновой диеты.

Преходящая непереносимость глютена иногда наблюдается при бактериальных и вирусных кишечных инфекциях, здесь она вторична и не связана с генетическими факторами. Субтотальная и тотальная атрофия слизистой оболочки тонкой кишки при заболеваниях кишечника, не связанных с непереносимостью глютена, не поддаются лечению безглютеновой диетой.

Определенные трудности возникают при необходимости распознать глютеновую болезнь у взрослых людей и особенно у пожилых и старых. В этих возрастных группах болезнь нередко протекает скрытно, атипично, характерные симптомы могут отсутствовать. Некоторые осложнения заболевания в старших возрастных группах могут стать причиной ложных диагнозов. Например, наличие отеков становится поводом для установления псевдодиагноза заболевания сердца или наличие остеомаляции для постановки ложного диагноза первичного остеопороза и т. п.

Большую помощь при распознавании атипичных форм глютеновой болезни могут оказать иммунологические тесты и особенно наблюдения в условиях безглютеновой диеты. Исчезновение определенных симптомов, в частности, со стороны кожных покровов или уменьшение проявлений остеомаляции, а также других признаков при исключении из пищевого рациона продуктов, содержащих глютен, является достаточно убедительным свидетельством в пользу глютеновой болезни. Ирландские врачи недавно сообщили о результатах обследования 127 больных с гистологически установленными изменениями слизистой оболочки тонкой кишки, свойственными глютеновой энтеропатии, у большинства из них отсутствовали классические признаки этой патологии. Средний возраст пациентов, в котором установили правильный диагноз, был 43,6 года, продолжительность болезни в среднем составляла 9 лет, у 35% этих больных наблюдались изменения со стороны красной крови, у 12% - изолированный макроцитоз, у части пациентов гастроэнтерологические симптомы появились позднее гематологических изменений.

Лечение.

Пожизненная строгая безглютеновая диета.

Единственным методом лечения целиакии и профилактики ее осложнений является строгая и пожизненная аглиадиновая (безглютеновая) диета!

Энергетическая ценность рациона определяется ростом, массой тела больного, характером работы. Диета должна быть физиологически полноценной, содержать повышенное количество белка и солей кальция (табл. 8).

Таблица 8

Примерное меню аглютеновой диеты (А. Р. Златкина, 1994)

	1-й день	2-ой день
Завтрак	Омлет, творог кальцинированный, каша рисовая, сыр, чай	Рыба отварная, картофельное пюре, сыр, яйцо, чай, масло
Обед	Суп-пюре из мяса, тефтели мясные паровые из говядины, каша гречневая, кисель из черники	Гречневый суп на мясном бульоне с протертой морковью, рулет мясной с рисовой кашей, желе яблочное
Полдник	Настой шиповника, кукурузные хлопья	Кисель из черники
Ужин	Каша гречневая, рыба отварная, чай, масло	Голубцы с мясом, рисом, творог, яйцо
На ночь	Кефир	Кефир

Однако, из питания следует исключить все злаки, кроме риса, гречки, кукурузы, пшена, а также продукты, которые могут их содержать.

Условно выделяют группы продуктов, которые содержат т.н. явный или скрытый глютен. Различия заключаются в том, что в спецификации продуктов, содержащих «явный глютен», указано наличие глютен-содержащих компонентов, а в продуктах, содержащих «скрытый глютен» - не указано.

Глютен содержится в продуктах, содержащих рожь, пшеницу, ячмень, овес и продукты их переработки (мука и хлеб из соответствующих злаков, хлебобулочные, макаронные и кондитерские изделия, крупы - пшеничная, манная, овсяная, перловая, «Геркулес», толокно, перловая, ячневая, «Артек», «Полтавская», «7 злаков», «4 злака» и т.п., отруби, «Мюсли», детские каши, хлеб, кондитерские изделия, макаронные, котлеты, блюда в панировке и т.п.).

Глютен также содержат:

• вареные колбасы, сосиски, полуфабрикаты из измельченного мяса и рыбы;

• мясные и рыбные консервы;

• многие овощные и фруктовые консервы, в т.ч. томатные пасты, кетчупы;

• мороженое, йогурты, сыры;

• маргарины с глютен-содержащими стабилизаторами;

• некоторые виды уксусов и салатных соусов, майонезов;

• соевые соусы;

• многокомпонентные сухие приправы и пряности, («Вегета» и т.п.);

• концентрированные сухие супы, бульонные кубики;

• некоторые виды чая, кофе- и какао-смеси для быстрого приготовления;

• кукурузные хлопья при использовании ячменной патоки;

• имитации морепродуктов - крабовые палочки и др.;

• карамель, соевые и шоколадные конфеты с начинкой, «чупа-чупс», восточные сладости, повидло промышленного производства;

• некоторые пищевые добавки (краситель аннато Е160Ь, карамельные красители E150a-E150d, овсяная камедь Е411, мальтол Е636, этилмальтол 637, изомальтол Е953, малитит и мальтитный сироп Е965, моно- и диглицериды жирных кислот Е471);

• квас и некоторые алкогольные напитки (водка, пиво, виски).

Нетоксичными злаковыми при целиакии считаются рис, гречиха, кукуруза, пшено. Безопасными являются также мука и крахмалы, приготовленные из картофеля, тапиоки, маниоки, батата, бобов, гороха, сои, различных орехов.

Больные с целиакией могут употреблять мясо, рыбу, овощи, фрукты, яйца, молочные продукты, высшие сорта колбас и сосисок (требуется уточнение состава), рис, бобовые, греча, кукуруза, пшено, шоколад, мармелад, некоторые конфеты, зефир, некоторые сорта мороженого.

Рекомендуются специализированные безглютеновые продукты для питания больных с целиакией. Рекомендованные приемлемые уровни глютена составляют 20 ppm для продуктов питания, естественным образом не содержащих глютен, и 200 ppm для продуктов, из которых глютен удаляется в процессе их выработки.

Практически все молочные смеси для питания детей первого года жизни и все лечебные смеси не содержат глютен. Для питания лиц старшего возраста выпускаются специальные продукты. В России сертифицированные продукты для питания больных с целиакией представлены фирмами «Глутано» (Германия) и «Доктор Шер» (Италия).

Приводим примерное меню безглютеновой диеты по рекомендации Института питания АМН:

• первый завтрак - рыба отварная, пюре картофельное, чай;

• второй завтрак - творог кальцинированный, яблоко печеное;

• обед - бульон мясной нежирный с фрикадельками, котлеты мясные паровые, соус бешамель на крахмале, гарнир овощной смешанный, желе из фруктового сока;

• полдник - мясо отварное обезжиренное, отвар шиповника;

• ужин - фрикадельки мясные паровые, пюре картофельное, пудинг из гречневой крупы с творогом, чай;

• на ночь - кефир;

• на весь день - хлеб из пшеничного крахмала.

Значительное улучшение состояния пациента наступает уже через 2-3 недели нахождения на подобной диете. Однако определенная часть больных резистентна к безглютеновой диете. Из 134 пациентов, лечившихся этой диетой, у 71% получен положительный эффект, у 11% эффективность расценена как умеренная, а у 18% - как плохая; высокий уровень антиглиадиновых антител отмечен у 24% больных с хорошим эффектом безглютеновой диеты, у 40% больных с умеренным эффектом и у 75% с плохим эффектом. Определение уровня антиглиадиновых антител можно использовать для прогнозирования эффективности безглютеновой диеты.

Следует подчеркнуть, что при выраженном синдроме мальабсорбции аглютеновая диета по характеру кулинарной обработки должна соответствовать диете № 4. Лечение аглютеновой диетой проводится пожизненно.

Обоснование пожизненной безглютеновой диеты.

Целиакия не исчезает с возрастом и на фоне лечения, хотя клинические симптомы при несоблюдении диеты могут становиться менее выраженными. Тем не менее морфологическое повреждение слизистой оболочки тонкой кишки глютеном сохраняются.

При несоблюдении безглютеновой диеты у больных целиакией в 40-100 раз, по сравнению с популяцией в целом, повышается риск развития гастроинтестинальной карциномы или лимфомы, которые развиваются у 15% больных целиакией.

Необходимо учитывать наличие вторичных нарушений со стороны органов и систем и дефицитных состояний, которые могут потребовать специализированного питания.

Рацион больного зависит от возраста, тяжести состояния и периода заболевания и строится на основании общих принципов: углеводный компонент составляют за счет круп - риса, гречки, кукурузы, овощей, картофеля, фруктов и ягод; белковый и жировой - за счет мяса, яиц, молочных продуктов, растительного и сливочного масла.

Для течения активного периода целиакии в раннем детском возрасте, характерны выраженные диспептические расстройства и нарушения в состоянии питания, вплоть до дистрофии. Состояние и проведение диетотерапии у таких больных осложняет также частое развитие у них множественной пищевой непереносимости. Наиболее часто это - вторичная лактазная недостаточность (75%), сенсибилизация к белкам коровьего молока (72%), нередко - сенсибилизация к другим пищевым протеинам - рису, банану, белкам куриного яйца и пр.

Таким образом, приблизительно у 2/3 детей раннего возраста с целиакией в остром периоде наряду с глютеном требуется исключение молочных продуктов и смесей. Заменой молочным продуктам могут служить смеси на основе изолята соевого белка, а у детей с резко выраженной дистрофией, высокой степенью поливалентной сенсибилизации - неаллергенные смеси на основе гидролизатов белка с включением в жировой компонент среднецепочечных триглицеридов. Однако необходимо отметить, что гидролизаты белка при целиакии не являются «средством выбора», в особенности учитывая их высокую стоимость, малую доступность и неприятные вкусовые качества.

При тяжелой гипотрофии нужно учитывать такие факторы, как резкая анорексия, сниженная толерантность к пищевым нагрузкам. Ребенку первого года жизни назначается диета, содержащая 3-4 г белка и 130-150 ккал на 1 кг фактической массы тела. Питание в активную стадию заболевания проводится согласно принципам диетотерапии детей с гипотрофией.

Непищевые продукты, содержащие глютен.

Ряд непищевых продуктов, которые тем не менее попадают в организм человека, могут также содержать глютен, что следует учитывать в повседневной жизни. К сожалению, производители этих продуктов, как правило, не указывают их состав, что значительно затрудняет их выявление. К таким продуктам относятся клей на почтовых марках и конвертах, некоторые сорта косметики, в т.ч. губной помады, некоторые сорта зубной пасты и мн. др.

Лекарственные препараты могут содержать глютен, особенно, таблетки покрытые оболочкой.

Медикаментозная терапия.

Медикаментозная терапия при целиакии носит вспомогательный характер, но в ряде случаев может быть жизненно необходимой. В основном, она направлена на коррекцию метаболических нарушений, развившихся на фоне синдрома малабсорбции.

Коррекция процессов переваривания проводится назначением препаратов высокоактивных панкреатических ферментов (Креон). Доза препарата определяется возрастом ребенка, характером питания и выраженностью стеатореи.

На фоне выраженной диареи могут назначаться адсорбенты-мукоцитопротекторы (Смекта), тогда как лоперамид используется в крайнем случае и с осторожностью.

При необходимости проводится коррекция нарушений кишечной микрофлоры.

Нарушения белкового метаболизма типичны для тяжелых форм целиакии. Характерно снижение уровня общего белка в крови, в первую очередь, за счет альбуминов. Указанные сдвиги связаны с атрофией слизистой оболочки тонкой кишки, что приводит к нарушению кишечного всасывания аминокислот. Кроме того, при тяжелом повреждении кишечной стенки возможно формирование вторичной экссудативной энтеропатии, в результате чего происходит потеря белков из лимфатического русла в просвет кишечника.

Гипоротеинемия может быть значительной и приводит к нарушению всех пластических процессов, снижению синтеза ферментов, что приводит в той или иной степени к дисфункции всех органов и систем, уменьшает возможности гликонеогенеза. Наконец, снижение уровня альбуминов в крови ведет к снижению онкотического давления крови и развитию гипопротеинемических отеков.

Выраженная гипопротеинемия требует немедленной коррекции. В случае развития гипопротеинемических отеков с целью восстановления онкотического давления крови показано внутривенное капельное введение 10%-ного раствора альбумина, однако при назначении парентерального питания предпочтение следует отдать наборам аминокислот. На фоне восстановления уровня белка в крови целесообразно назначение нестероидных анаболических препаратов, таких как калия оротат, глицин и др., а в отдельных случаях - стероидных препаратов, например, ретаболила.

Гипогликемия при целиакии встречается чаще у детей грудного и раннего возраста чаще, чем у более старших, и непосредственно связана с нарушением кишечного всасывания.

Кроме того, при целиакии могут быть нарушены процессы неоглюкогенеза, обусловленные сниженным поступлением аминокислот, жирных кислот, а также недостаточным гликогенолизом. Последнее может быть связано с повышенной активностью энтероглюкагона, который по сравнению с глюкагоном, не обладает способностью стимулировать гликогенолиз, но конкурирует с ним за рецепторы на гепатоцитах.

Гипогликемия корригируется внутривенным введением 5-10%-ного раствора глюкозы. Скорость введения и объем определяются в зависимости от степени гипогликемии. Показаны средства, улучшающие тканевой метаболизм - аскорбиновая кислота, кокарбоксилаза.

Изменения липидного обмена связаны с нарушением всасывания липидов, в первую очередь, жирных кислот, нарушениями углеводного обмена, снижением синтетических процессов в организме в результате энергетической и белковой недостаточности, процессами дестабилизации клеточных мембран. У детей с небольшой давностью заболевания и гипотрофией I-II степени уровень общих липидов нормальный. При тяжелой гипотрофии возможно снижение уровня общих липидов и липидных фракций, в т.ч. эфиров холестерина за счет общего угнетения обменных процессов в печени.

Наличие диарейного синдрома при целиакии приводит к нарушениям водно-электролитного обмена. Развивается дегидратация, первоначально изотоническая, а в дальнейшем - гипотоническая, связанная с преобладающей потерей электролитов, в первую очередь, натрия. Потеря калия, нередко, приводит к выраженной гипокалиемии, которая характеризуется общей вялостью пациента, парезом кишечника с нарастанием интоксикации и ухудшением сердечно-легочной деятельности в связи с нарушением экскурсии легких и смещением органов средостения, а также тахикардией, нарушениями сердечного ритма и угрозой остановки сердечной деятельности.

Водно-электролитные расстройства требуют проведения инфузионной терапии, исходя из дефицита воды и электролитов. Базисными растворами для инфузионной терапии являются изотонический раствор хлорида натрия глюкозы и 5-10% раствор глюкозы, соотношение которых определяется типом дегидратации (изотоническая или гипотоническая). Для коррекции уровня калия в крови используют 4-7,5% раствор хлорида калия. Доза определяется по дефициту калия. Препарат вводится только внутривенно капельно медленно, предварительно разводится изотоническим раствором хлорида натрия до концентрации не превышающей 70 ммоль/л.

Нарушение всасывания кальция и витамина Д приводит к снижению уровня кальция в крови, вторичному гиперпаратиреозу и мобилизации кальция из костей с развитием остеопороза и рахитоподобных деформаций. У отдельных пациентов возможно развитие гипокальциемических судорог. Указанные нарушения корригируются введением кальция (per os или внутривенно, в зависимости от степени тяжести) и назначением препаратов витамина Д₃.

Нарушения магниевого обмена в клинической практике диагностируются относительно редко, однако гипомагниемия может развиваться при тяжелой целиакии. Признаками ее являются анорексия, рвота, повышение нервно-мышечной возбудимости, вплоть до развития судорожного синдрома. В случае выявленного дефицита магния возможно внутривенное введение 25% раствора сульфата магния в дозе 0,5-0,75 мл/кг массы тела.

Цинк и селен, являясь коферментами многих ферментов, организма, активно участвуют в синтезе белков, нуклеиновых кислот, в стабилизации клеточных мембран, а также в метаболизме многих гормонов. Цинк и селен необходимы для нормального кишечного всасывания, секреции пищеварительных ферментов. В то же время, состояние обмена цинка и селена тесно связано с состоянием кишечного всасывания, т.к. цинк и селен всасываются в проксимальном отделе тонкой кишки. При дефиците цинка и селена происходит задержка роста, развиваются гипохромная анемия с выраженной гепатоспленомегалией, алопеция, дерматозы. Показано, что при целиакии развивается дефицит цинка и селена, который может усугублять тяжесть патологического процесса. Коррекция дефицита цинка и селена может проводиться с помощью использования специальных корригирующих добавок к питанию и витаминных препаратов, однако их использование наиболее эффективно в периоде ремиссии.

При целиакии в активном периоде заболевания нередко развивается синдром транзиторной надпочечниковой недостаточности, связанный с нарушением синтеза холестерина, в частности энтероцитами, и снижением уровня транскортина в условиях гипопротеинемии.

Показано, что при целиакии и развитии гипотрофии I-II степени происходит активация секреции основного гормона адаптации - кортизола с развитием гиперкортизолемии, тогда как в далеко зашедших случаях при гипотрофии III степени уровень кортизола снижается. Гипокортизолемия сохраняется длительное время даже на фоне неполной клинической ремиссии. Экскреция метаболитов С21 кортикостероидов и 17-кетостероидов с мочой параллельна указанным изменениям в крови. При этом соотношение 17-ОН КС/17-Н КС на начальных этапах развития заболевания возрастает, а в последующем - снижается, что увеличивает долю соединений с глюкокортикоидной активностью по сравнению с минералокортикоидами в начале заболевания. У детей с тяжелым и торпидным течением заболевания, выраженной гипотрофией определяется значительное снижение экскреции кортизола и кортикостерона.

Гепатопротективные средства показаны в связи с развивающимся в активной фазе заболевания и продолжающимся в ремиссии вне- и внутрипеченочным холестазом. Используются препараты растительного происхождения из расторопши пятнистой, дымянки лекарственной, чистотела, турмерика и на основе артишока, нормализующие моторно-эвакуаторную функцию билиарных путей и тонус сфинктера Одди (ЛИВ 52, гепабене, хофитол, галстена, гепатофальк и др.). У детей старше 5 лет применяются как в монотерапии, так и в комплексном лечении.

Применение глюкокортикоидных препаратов при целиакии показано в случае тяжелого течения заболевания со значительным нарушением физического развития, например, при гипотрофии III степени и в качестве заместительной терапии для коррекции надпочечниковой недостаточности. Препараты назначаются в стандартных дозах по преднизолону 1-2 мг/кг массы тела. Возможными отрицательными последствиями длительной терапии глюкокортикоидными препаратами, особенно в высоких дозах, могут быть нарастание остеопороза, вплоть до формирования спонтанных переломов и ожирения в периоде ремиссии.

Гипосоматотропинемия также развивается на фоне тяжелого процесса, но носит транзиторный характер, хотя у детей с длительно нелеченной целиакией может обуславливать формирование низкорослости. Важно отметить, что у детей с перинатальной патологией гипосоматотропинемия выражена в большей степени.

Уровень тиреотропного гормона в активный период заболевания нарастает и снижается в периоде ремиссии.

В период развернутых клинических проявлений целиакии может развиться транзиторный, нередко, субклинический синдром гипотиреоза. В основе его лежит пластический и энергетический дефицит, ведущий к снижению синтеза гормонов щитовидной железы. Компенсаторно при этом повышается уровень ТТГ.

С целью коррекции вторичного транзиторного гипотиреоза детям с целиакией может быть назначен L-тироксин 25 в небольших дозах (5 мг/кг в сутки) курсом до 1 мес при контроле уровней ТТГ, ТЗ и Т4.

Диспансерное наблюдение.

Лечение глютеновой энтеропатии проводят длительно, поэтому особое внимание необходимо обращать на поддержание веры больного в его успех, так как токсическое действие глютена провоцирует наступление глубокой депрессии. В Великобритании существует общество целиакии, которое представляет больным с этим заболеванием советы по составлению рациона питания, по способам обработки пищевых продуктов, организует врачебные консультации. В ряде гостиниц и пансионов специально готовится безглютеновая диета.

В Санкт-Петербурге в 1995 г. зарегистрировано подобное общество, которое получило название "Фонд помощи лицам, страдающим целиакией, пищевой аллергией и фенилкетонурией Эмилия". Выявлено около 300 детей, болеющих глютеновой болезнью, около 200 их родителей впервые узнали, что их дети болеют этим заболеванием. Существуют основания полагать, что в городе количество больных с данной патологией превышает указанные цифры. Лучшее знакомство врачей с глютеновой болезнью, привлечение внимания широкой врачебной массы к вопросам ее раннего выявления будут способствовать своевременному распознаванию данной патологии.

Критерием ремиссии является исчезновение метеоризма, урчания в животе, диареи, явлений гиповитаминоза и улучшение усвоения белков (нормализация массы тела) и жиров (отсутствие стеатореи). Улучшается психический статус больного. Морфологическое изучение биоптатов слизистой оболочки тонкой кишки указывает на значительный регресс процессов атрофии, что проявляется увеличением высоты (площади) ворсинок и их числа. При электронной микроскопии отмечается положительный процесс восстановления структуры микроворсинок.

Больные подлежат диспансерному наблюдению.

Срок наблюдения: пожизненно.

Кратность наблюдения: после установки диагноза в течение первых двух лет - 1 раз в полгода, с 3-го года наблюдения при условии установления стойкой ремиссии и регулярных достаточных весоростовых прибавок -1 раз в год.

Обследование в ходе диспансерного наблюдения: опрос, осмотр, измерение роста и массы, копрограмма, клиническое исследование крови, биохимическое исследование крови; по показаниям - эндоскопическое и серологическое обследование.

Эндоскопическое и серологическое исследования проводится при первом поступлении и в активном периоде заболевания. Повторное эндоскопическое исследование проводится через 6-12 мес после начала соблюдения безглютеновой диеты или выхода из активного периода заболевания или в случае ухудшении состояния больного, требующего установления связи этого ухудшения с целиакией.

Серологическое исследование рекомендуется (при наличии такой возможности) повторять ежегодно.

Родственникам больного рекомендуется провести серологическое исследовании, а в случае выявления повышенных уровней соответствующих антител - провести полный комплекс обследования, включая эндоскопическое и гистологическое исследования.

Противорецидивное лечение: пожизненная строгая безглютеновая диета является залогом нормализации строения и функций тонкой кишки, устранения обменных нарушений, обеспечения нормальных темпов физического, психического и полового развития ребенка. Дополнительное медикаментозное лечение проводится по индивидуальным показаниям.

Профилактические прививки: проводятся в ремиссии по щадящей схеме.

Юридические вопросы. В настоящее время многие юридические вопросы, важные для больных с целиакией, не решены. Группа экспертов считает необходимым предоставление больным с целиакией инвалидности и безусловный отвод от обязательной службы в рядах Вооруженных сил.