77. Пептидная связь. Синтез пептидов: активация и защита функциональных групп аминокислот. Белки, их строение и биологическая роль

Ответ. α-аминокислоты вследствие взаимодействия амино- и карбоксильных групп способны к поликонденсации. Образующиеся полиамиды называют пептидами. Группу —C(O)—NH— между двумя α-аминокислотными фрагментами называют пептидной группой. связь с—N, посредством которой остатки α-аминокислот соединены в пептидах и белках, называют пептидной связью. В основе синтеза пептидов лежит процесс образования пептидной (амидной) связи между карбоксильной группой одной α-аминокислоты и аминогруппой — другой. В процессе синтеза возникают сложности, связанные с необходимостью соединять остатки α-аминокислот в определенной последовательности. например, при взаимодействии глицина и аланина возможно образование четырех дипептидов: Поэтому для проведения целенаправленного синтеза следует создать такие условия, при которых одна из аминокислот реагировала по карбоксильной группе, а другая — по аминогруппе. С этой целью осуществляют защиту функциональных групп (–NH2 и —COOH), не принимающих участия в образовании пептидной связи. Защитные группы выбирают таким образом, чтобы затем каждую из них независимо друг от друга можно было легко удалить, не разрушая при этом пептидной связи. Для защиты аминогрупп используют реакцию ацилирования, чаще всего бензоксикарбонилхлоридом или трет-бутоксикарбоксазидом. Важным свойством карбобензокси- и трет-бутоксикарбонильных групп является то, что они надежно защищают хиральный центр аминокислот от рацемизации. Карбобензоксигруппу удаляют каталитическим гидрогенолизом, а трет-бутоксикарбонильную — с помощью трифторуксусной кислоты. для защиты карбоксильной группы используют реакцию этерификации. С целью повышения эффективности процесса амидирования, осуществляют активацию карбоксильной группы N-замещенной аминокислоты путем превращения ее в хлорангидрид или в смешанный ангидрид (чаще взаимодействием с этилхлорформиатом). Схема синтеза дипептида аланил-глицина: 1. защита аминогруппы аланина; 2. активация карбоксильной группы N-защищенного аланина; 3. защита карбоксильной группы глицина; 4. образование пептидной связи и снятие защиты. Синтез пептидов согласно приведенной схеме достаточно сложный и трудоемкий. Образование хлорангидридов часто называют реакцией «активации» карбоксильной группы. Хлорангидриды α-аминокислот получают действием на аминокислоты тионилхлорида (SOCl2) или хлорида фосфора (V) (PCl5). Полученные хлорангидриды неустойчивы и существуют только в виде солей: Поэтому реакцию обычно проводят, предварительно защитив аминогруппу ацилированием. В зависимости от структуры белки делят на простые (протеины) и сложные (протеиды). Последние, кроме белка, содержат в своей структуре химически связанную с ним простетическую группу — небелковую часть молекулы. По природе простетической группы протеиды делят на липопротеиды, нуклеопротеиды, гликопротеиды, хромопротеиды, фосфопротеиды и металлопротеиды. Липопротеиды в качестве простетической группы содержат липиды, нуклеопротеиды — нуклеиновые кислоты, гликопротеиды — углеводы, хромопротеиды — пигменты, фосфопротеиды — фосфорную кислоту, металлопротеиды — металлы. Существуют также сложные белковые комплексы, в состав которых одновременно входят белки, липиды и углеводы, называемые гликолипопротеидами. Они содержатся в соединительной ткани, клеточных стенках бактерий и др. В зависимости от пространственной формы молекул белки делят на глобулярные и фибриллярные. Глобулярные белки имеют сферическую или эллипсоидную форму, фибриллярные — состоят из вытянутых нитевидных макромолекул, называемых протеноидами. Глобулярные белки (альбумин, глобулин) малоустойчивы к действию температуры, кислот и щелочей, а фибриллярные (белки волос, ногтей, эпидермиса; белки соединительной, костной, хрящевой ткани и др.) весьма устойчивы. Под влиянием многих факторов (повышенная температура, изменение рн среды, уф- и γ-излучение и др.) происходит разрушение пространственной формы белков при сохранении первичной структуры. Этот процесс называется денатурацией белка. Денатурация является, как правило, необратимым процессом и приводит к потере биологических функций белков. Примером тепловой денатурации является «свертывание» яичных белков при варке яиц. При денатурации происходит разрыв водородных связей, стабилизирующих пространственную форму белка. денатурированный белок теряет растворимость, в результате чего первоначальная пространственная форма его не может быть восстановлена. Денатурация может быть также вызвана образованием нерастворимых солей белков. Это происходит при отравлении солями тяжелых металлов (ртути, свинца и др.). В качестве противоядия в таких случаях применяют белки с повышенным содержанием кислотных групп, например, яичный альбумин. выступая в качестве конкурента, эти белки связывают металлы с образованием нерастворимых солей, которые выводятся из организма. Определенную последовательность α-аминокислот, входящих в данную полипептидную цепь, называют первичной структурой пептида или белка. Вторичной структурой белка называют пространственное расположение (пространственную укладку) атомов основной полипептидной цепи. Полипептидная цепь, имеющая тот или иной тип вторичной структуры, способна определенным образом скручиваться в пространстве, что и определяет третичную структуру белка, то есть общую форму полипептидной цепи. Четвертичная структура белка относится к макромолекулам, в состав которых входят несколько полипептидных цепей (субъединиц), связанных между собой нековалентными связями.

78. Классификация и номенклатура гетероциклов. Пятичленные гетероциклы с одним или несколькими гетероатомами: фуран, тиофен, пиррол, индол, их строение (участие неподеленной электронной пары в создании ароматической системы). Особенности протекания реакций электрофильного замещения в этих гетероциклах.

Ответ. Гетероциклические соединения классифицируют по размеру кольца, по типу гетероатомов и их количеству. Наиболее распространенные ненасыщенные гетероциклы имеют тривиальные названия, которые используются в качестве основы для названия их производных и конденсированных гетеросистем. Многие полностью или частично гидрированные гетероциклы тоже имеют свои тривиальные названия: Ароматические шестичленные гетероциклы, содержащие хотя бы один атом азота, объединяют под общим названием «азины»; в соответствии с количеством гетероатомов различают моно-, ди-, триазины и т.д. Пятичленные азотистые гетероциклы с более чем одним гетероатомом называют азолами. К ним относятся соединения следующих типов: Нумерация атомов в ядре гетероциклов проводится от гетероатома так, чтобы сумма номеров гетероатомов была наименьшей. В тех случаях, когда есть варианты, наименьший номер должен быть присвоен наиболее старшему гетероатому. Правила старшинства самых распространенных гетероатомов: 1. Азот > Кислород > Сера. 2. Гетероатом «пиррольного» типа старше атома того же элемента «пиридинового» типа. Пятичленные гетероароматические соединения с одним гетероатомом можно рассматривать как производные бензола, в котором группировка —CH=CH— замещена на гетероатом. Важнейшими представителями этой группы гетероциклов являются пиррол, фуран и тиофен. Пиррол — бесцветная жидкость с запахом, напоминающим запах хлороформа (т. кип. 130); малорастворим в воде, хорошо растворим в этаноле и бензоле, на воздухе темнеет и осмоляется. Фуран — бесцветная жидкость со своеобразным запахом, напоминающим запах хлороформа (т. кип. 32), нерастворим в воде, хорошо растворяется в этаноле и диэтиловом эфире. Тиофен — бесцветная жидкость со слабым запахом сернистых соединений (т. кип. 84), нерастворим в воде, хорошо растворим в этаноле, эфире и бензоле. устойчив к действию высокой температуры. на свету окисляется. Реакционная способность пиррола, фурана и тиофена определяется наличием в их структуре цикла с π-электроноизбыточной ароматической системой (шесть p-электронов приходится на пять атомов цикла). Однако степень ароматичности указанных гетероциклов ниже, чем у бензола, и зависит от природы гетероатома. Поскольку электроотрицательность атома серы меньше электроотрицательности атомов азота и кислорода, доля участия неподеленной пары электронов атома серы в образовании ароматического секстета молекулы тиофена больше, чем атома азота в пирроле и атома кислорода в фуране. В некоторых реакциях фуран ведет себя как ненасыщенное (диеновое) соединение. Вследствие электроотрицательности гетероатома в молекулах пиррола, фуранаи тиофена, в отличие от бензола, электронная плотность распределена неравномерно, в частности, на атомах углерода в α-положении плотность выше, чем в β-положении, что определяет направленность протекания реакций электрофильного замещения. Реакции электрофильного замещения  (SE). являясь π-избыточными ароматическими системами, пиррол, фуран и тиофен легко вступают в характерные для ароматических соединений реакции электрофильного замещения. Эти реакции протекают значительно легче, чем у бензола. Активность гетероциклов в SE-реакциях в первую очередь замещается атом водорода при α-углеродном атоме и только в случае, если это положение занято, замещение протекает в β-положении. Такая направленность замещения обусловлена тем, что при участии α-углеродных атомов образуется более устойчивый σ-комплекс, благодаря большей возможности для делокализации положительного заряда. Пиррол, являясь слабой NH-кислотой (рка ~ 17,5), взаимодействует с металлическим калием, безводным калия гидроксидом, металлическим натрием и литием в жидком аммиаке, с калия и натрия амидами, а также магнийорганическими соединениями, образуя соли. Пирролид-анион, входящий в состав солей, представляет собой довольно устойчивую частицу вследствие делокализации отрицательного заряда по пиррольному ядру. Соли пиррола являются реакционноспособными соединениями и широко применяются в органическом синтезе для введения в молекулу пиррола алкильных и ацильных заместителей. направление реакций алкилирования и ацилирования зависит от температуры. Пиррол при взаимодействии с хлороформом в щелочной среде подвергается не только формилированию, но и претерпевает расширение цикла: Занимая промежуточное положение между ароматическими соединениями и 1,3-диенами, фуран вступает в характерную для сопряженных диенов реакцию дильса—альдера. Так, с малеиновым ангидридом он легко образует соответствующий продукт присоединения. При конденсации 2-пирролидона с ацетиленом образуется N-винил-2-пирролидон, который легко полимеризуется, образуя поливинилпирролидон (ПвП) - образует коллоидные растворы в воде и применяется для приготовления кровезаменителя «Гемодеза». Порфин является ароматическим соединением, имеет плоское строение молекулы, содержит замкнутую сопряженную систему с числом π-электронов — 26 (11 π-связей и 2 пары неподеленных электронов при атомах азота), что отвечает правилу Хюккеля (4n + 2, n = 6). Производные порфина получили общее название «порфирины». Гемоглобин — красящее вещество крови, содержащееся в эритроцитах, представляет собой сложный белок — хромопротеид, состоящий из белка глобина и окрашенной в красный цвет небелковой части — гема. По химической структуре гем является комплексом порфина с Fe (II). Частично гидрированный порфиновый цикл, координационно связанный с магнием, входит в состав зеленого пигмента растений — хлорофилла. В основе структуры витамина B12 лежит макроцикл, состоящий из четырех частично гидрированных пиррольных ядер, в котором атомы азота образуют координационный комплекс с атомом кобальта и цианид-ионом. Важнейшим производным фурана является фурфурол — бесцветная или слегка желтоватая маслянистая жидкость (т. кип. 162 с), имеющая приятный запах свежеиспеченного ржаного хлеба. впервые был выделен из отрубей. Нитрование фурфурола проводят концентрированной азотной кислотой в среде уксусного ангидрида. в процессе реакции получают ацилаль — 5-нитрофурфуролдиацетат, который при гидролизе в присутствии разведенной серной кислоты образует 5-нитрофурфурол - исходное вещество для синтеза ряда лекарственных препаратов. Так, при взаимодействии 5-нитрофурфурола с семикарбазидом образуется семикарбазон 5-нитрофурфурола, который применяется в медицине под названием «фурацилин». Представителями группы лекарственных препаратов нитрофуранового ряда являются также фурадонин и фуразолидон. Препараты нитрофуранового ряда обладают высокой антибактериальной активностью. Они находят широкое применение в медицине для лечения гнойных и воспалительных процессов. Особенно ценным свойством этих препаратов является их способность в ряде случаев проявлять эффект против форм возбудителей, устойчивых к сульфаниламидам и антибиотикам. Молекула индола (бензо[b]пиррола) представляет собой конденсированную гетероциклическую систему, состоящую из пиррольного и бензольного колец. Нумерацию атомов в индоле начинают с гетероатома, атомы углерода в пиррольном цикле обозначают также буквами α и β. Индол — бесцветное кристаллическое вещество (т. пл. 52с), имеющее своеобразный неприятный запах; хорошо растворим в этаноле, эфире и толуоле, практически не растворим в воде. В малых концентрациях индол обладает приятным цветочным запахом. По химическим свойствам он напоминает пиррол. В реакциях электрофильного замещения в молекуле индола более реакционноспособным является гетероциклическое кольцо, но в отличие от пиррола заместитель направляется в β-положение. Это можно объяснить тем, что образование σ-комплекса по β-положению является для индола более выгодным процессом (в сравнении с α-положением), поскольку в этом случае положительный заряд может быть делокализован без нарушения ароматической системы бензольного ядра. В результате электрофильной атаки α-положения образуется σ-комплекс, в котором делокализация положительного заряда может быть осуществлена только с нарушением ароматической системы бензольного кольца, что энергетически для молекулы не выгодно. Если β-положение занято, то электрофильное замещение протекает по α-положению. Индоксил - желтое кристаллическое вещество с сильным фенольным запахом (т. пл. 85), растворяется в воде, спиртах, ацетоне, эфире и бензоле. В промышленности получают взаимодействием анилина с натриевой солью хлоруксусной кислоты. Индоксил легко вступает в реакции, характерные для карбонильных соединений и фенолов. В щелочной среде индоксил легко окисляется кислородом воздуха, образуя синий краситель — индиго. L-триптофан является незаменимой аминокислотой, входящей в состав белков. Серотонин [5-гидрокси-3-(β-аминоэтил)индол], кристаллическое вещество (т. пл. 207—212), растворимое в воде, нерастворимое в органических растворителях. серотонин является биогенным амином, который играет важную роль в процессах жизнедеятельности организма, принимает участие в передаче нервных импульсов, вызывает сокращение гладкой мускулатуры внутренних органов и сужение кровеносных сосудов, повышает стойкость капилляров и количество тромбоцитов в крови. В организме образуется из триптофана. С нарушением обмена серотонина связывают появление симптомов шизофрении. Применяется в медицине в виде соли с адипиновой кислотой как антигеморрагическое средство. β-Индолилуксусная кислота (гетероауксин) - кристаллическое вещество (т. пл. 168—169), растворимое в воде и этиловом спирте. Гетероауксин является продуктом окислительного дезаминирования триптофана. Он оказывает стимулирующее влияние на рост растений (гормон роста) и широко применяется в сельском хозяйстве. На основе индолилуксусной кислоты создан лекарственный препарат — индометацин, обладающий сильным противовоспалительным действием.