Антибиотики, нарушающие клеточную стенку бактерий

Большинство бактерий, кроме клеточной мембраны (цитоплазматическая мембрана), имеют снаружи клеточную стенку, которая содержит слои пептидогликана (муреин; длинные цепи дисахарида, соединенные пептидными мостиками). Грамотрицательные бакте­рии имеют дополнительно наружную оболочку.

Пептидогликан образует прочный кар­кас клеточной стенки.

При делении микробных клеток активируется муреин гидролаза, которая разрушает транспептидные мостики и таким образом рас­щепляет пептидогликан (муреин).

Средства, нарушающие клеточную стенку бактерий, препятствуют синтезу пептидогликана или нарушают связи между цепями пепти­догликана. При этом прочность клеточной стенки снижается и ра­стущие бактерии гибнут.

Так как клетки органов и тканей человека не имеют клеточной стенки, антибиотики, которые нарушают клеточную стенку бакте­рий, относительно мало токсичны для человека.

К антибиотикам, нарушающим клеточную стенку бактерий, от­носятся бета-лактамные антибиотики, гликопептидные антибиоти­ки, циклосерин и бацитрацин.

Бета-лактамные антибиотики

Молекулы этих антибиотиков (бета-лактаминов) содержат бета-лактамное кольцо — лактонный цикл, включающий азот.

Бета-лактамные антибиотики ингибируют транспептидазу и, та­ким образом, нарушают синтез пептидогликана.

Среди бета-лактамных антибиотиков выделяют:

1. пенициллины,

2. цефалоспорины,

3. карбапенемы,

4. монобактамы.

Пенициллины

В 1929 г. A. Fleming (Великобритания) обнаружил противомикробные свойства зеленой плесени (Penicillium), а в 1940 г. его соотечественники H.W. Florey и Е.В. Chain получили пенициллин. За открытие пенициллина и его терапевтического действия все эти исследователи в 1945 г. получили Нобелевскую премию.

В 1942 г. пенициллин был получен в Советском Союзе З.В. Ермольевой.

Различают биосинтетические и полусинтетические пенициллины. К биосинтетическим пенициллинам относятся препараты бензилпенициллина и феноксиметилпенициллин.

Полусинтетические пенициллины делят на 1) пенициллины, устойчивые к пенициллиназе, 2) пенициллины широкого спектра действия.

Бензилпенициллины

Бензилпенициллины нарушают связи между цепями пептидогликана клеточной стенки бактерий - снижают активность транспептидазы, которая способствует образованию пептидных мостиков соединяющих цепи пептидогликана, а также снижают ак­тивность ферментов, которые ингибируют муреингидралазу. В результате нарушается прочность клеточной стенки бактерий, что проявляется бактерицидным эффектом.

Бензилпенициллины действуют в основном на грамположитель­ные микроорганизмы.

Бензилпенициллины высоко эффективны (являются препарата­ми выбора) в отношении стрептококков, пневмококков, бледной трепонемы, палочки сибирской язвы, палочки дифтерии, возбудителей газовой гангрены и столбняка, болезни Лайма, актиномицетов. Несколько менее чувствительны к бензилпенициллинам гоно­кокки и менингококки.

Большинство штаммов стафилококков приобрели устойчивость к бензилпенициллинам, так как стафилококки этих штаммов вы­рабатывают пенициллиназу (бета-лактамазу-1) — фермент, который разрушает молекулы бензилпенициллинов.

В медицинской практике применяют в основном бензилпенициллин (натриевая соль бензилпенициллина), прокаина бензилпениниллин, бензатина бензилпенициллин. Указанные препараты выпускают во флаконах в виде сухого вещества, которое разводят перед введением и вводят внутримышечно (при назначении внутрь эти препараты неэффективны, так как разрушаются НС1 желудоч­ного сока). Бензилпенициллин, кроме того, можно вводить внут­ривенно.

Дозируют препараты бензилпенициллина в ЕД или долях грам­ма (1 миллион ЕД = 600 мг).

При внутримышечном введении препараты различаются по ско­рости наступления эффекта, концентрации в крови, длительности действия.

После внутримышечного введения бензилпенициллина (натрие­вая соль бензилпенициллина; пенициллин G) в крови быстро со­здается высокая концентрация препарата, которая удерживается около 4 ч. Препарат особенно показан при острых бактериальных инфекциях - острых стрептококковых инфекциях, круппозной пневмонии (вызывается пневмококками), ЛОР-инфекциях (фарин­гит, средний отит), болезни Лайма у детей, сибирской язве, сифи­лисе, актиномикозе, газовой гангрене и других инфекциях, выз­ванных чувствительными к бензилпенициллину микроорганизмами. Внутривенно медленно или капельно препарат вводят при стрепто­кокковом эндокардите, менингококковом менингите.

Прокаина бензилпенициллин (новокаиновая соль бензилпеницил­лина) после внутримышечного введения всасывается медленно; кон­центрация в крови ниже, чем при введении натриевой соли, но продолжительность действия значительно больше — до 12 ч.

Применяют препарат при сифилисе, сибирской язве, дифтерии, инфекциях ротовой полости, в основном при хроническом течении заболеваний.

Бензатина бензилпенициллин (бициллин-1) после внутримышеч­ного введения всасывается очень медленно; концентрация в крови не высокая; длительность действия препарата составляет в зависимости от дозы 1-2 нед. Применяется для лечения сифилиса, при стрептококковом фарингите, дифтерии, для профилактики сезонных обострений ревматизма.

Бензилпенициллины в целом мало токсичны, но могут вызывать реакции гиперчувствительности - крапивницу, гипертермию боли в суставах, сыпи, ангионевротический отек, анафилактичес­кий шок. Возможны гемолитическая анемия, интерстициальный нефрит, нейтропения, тромбоцитопения. В больших дозах или при тяжелой почечной недостаточности бензилпенициллины могут вы­зывать энцефалопатию, судороги, кому.