4.18. Классификация наследственных болезней.

Наследственные болезни - это болезни, этиологическим фактором ко­торых являются мутации (генные, хромосомные или геномные). С одной стороны- большинство мутаций увеличивает полиморфизм человеческих популяций (групп крови, цвет волос, форма носа и т.д.), а с другой - мута­ции затрагивают жизненно важные функции, и тогда развивается болезнь.

Несмотря на то, что нет резких переходов от болезней, обусловленных внешними факторами, к наследственным болезням, с генетической точ­ки зрения все болезни в зависимости от относительной значимости на­следственных и средовых факторов в их развитии академик РАМН Н.П. Бочков (1978) делит на 4 группы:

1. Наследственные болезни. Проявление патогенного действия мута­ции как этиологического фактора практически не зависит от внешней среды. Она может менять лишь выраженность симптомов болезни. Оп­ределяющую роль здесь играет наследственность. К заболеваниям этой группы относятся все хромосомные и генные наследственные болезни с полным проявлением: болезнь Дауна, гемофилия, фенилкетонурия, ахон-дроплазия и др. Болезнь может проявляться в любом возрасте и совсем не обязательно в детском (например, хорея Гентингтона развивается пос­ле 40 лет).

2. Болезни с наследственным предрасположением. Для этих болезней наследственность является этиологическим фактором, но для пенетран-тпости мутированных генов необходимо соответствукпцее состояние орга-. низма, обусловленное вредным влиянием среды (подагра, некоторые фор­мы сахарного диабета - их проявление зависит от неумеренного питания). Такие заболевания обычно проявляются с возрастом при действии вне­шних факторов: переутомление, переедание, охлаждение и т.д.

3. В этой группе заболеваний этиологическими факторами являются влияния среды, однако, частота возникновения и тяжесть течения болез­ней существенно зависит от наследственного предрасположения. К этой группе можно отнести атеросклероз, гипертоническую болезнь, туберку­лез, экзему, язвенную болезнь. Они возникают под действием внешних факторов (иногда даже не одного, а сочетания многих факторов - это мультифакториальные заболевания), но гораздо чаще у лиц с наследствен­ным предрасположением. Подобно болезням 2-ой группы, они относят­ся к болезням с наследственным предрасположением, и между ними нет резкой границы.

4. В происхождении болезней этой группы наследственность не играет никакой роли. Этиологическими факторами являются только внешние (средовые) факторы. Сюда относится большинство травм, инфекцион-

ных заболеваний, ожоги и т.д. Генетические факторы могут влиять толь­ко на течение патологических процессов (выздоровление, восстанови­тельные процессы, компенсация нарушенных функций).

Такая ранжировка болезней на группы в некоторой степени условна, но она помогает оценить соотносительное значение наследственности и сре­ды в развитии болезней человека. Болезни 2-ой и 3-ей группы могут быть объединены в одну - это болезни с наследственным предрасположением.

Наследственные болезни классифицируются с клинической и генети­ческой точек зрения. В основу клинической классификации положен системный и органный принцип, так как по этиологии все наследствен­ные болезни едины (в их основе лежит мутация):

1. Болезни обмена- фенилкетонурия, галактоземия, подагра, гликогено-зы, гомоцистинурия, порфирии и т.д.

2. Болезни соединительной ткани - синдром Марфана, хондродистрофии, ахондроплазии и др.

3. Болезни крови - гемоглобинопатии, мембранопатии, энзимопатии и др.

4. Психические заболевания - шизофрения, маниакально-депрессивный психоз и др.

5. Болезни желудочно-кишечного тракта - целиакия, пептическая язва, наследственные гипербилирубинемии и др.

6. Болезни почек - наследственный нефрит, цистинурия, цистиноз. поли-

кистоз почек, туберозный склероз и др.

Естественно, что эта классификация условна. Например, нейрофиброма-тоз (доминантная мутация) встречается в нейрохирургических клиниках (опухоль мозга у больных) и в дерматологических (у больных первона­чально появляются желтоватые обширные пятна и узелки на коже). Боль­ные эпилепсией являются пациентами и невропатологов, и психиатров.

С генетической точки зрения наследственные болезни классифициру­ются как и мутации, поскольку они являются этиологическим фактором болезней.

В зависимости от уровня организации (объема повреждения) наслед­ственных структур различают генные, хромосомные и геномные мутации, а в этой связи наследственные болезни делятся на 2 большие группы:

1. Генные - заболевания, вызываемые генными мутациями, которые пере­даются из поколения в поколение.

2. Хромосомные - заболевания, вызываемые хромосомными и геномны-

ми мутациями.

В зависимости от генетического подхода наследственные болезни де­лятся на много групп:

1.1Ю количеству вовлеченных локусов наследственные болезни могут

быть:

а) моногенными (мутирован один ген) - фенилкетонурия, муковисци-доз, гемофилия, недостаточность Г-б-ФДГ и др.;

б) полигенные - это болезни с наследственным предрасположением (ги­пертоническая болезнь, атеросклероз, сахарный диабет и др.). Поли­генные заболевания выделяются в отдельную группу из-за сложного характера наследования болезни и влияния среды на реализацию пред­расположения.

2. Генные мутации могут возникать в структурных и регуляторных генах. Основная масса наследственных заболеваний обусловлена, очевидно, мутациями в структурных генах. Хорошо изученных примеров наслед­ственных болезней, обусловленных мутациями в регуляторных генах, пока нет - даже при гемоглобинопатиях, болезнях обмена веществ, де­фиците IgA речь идет только о предположении мутации регуляторного гена и поисках строгих доказательств.

3. По характеру наследования моногенные болезни делятся на:

а) аутосомно-доминантные, в основе которых лежит нарушение синте­за структурных белков или белков, выполняющих специфические фун­кции. Действие мутантного гена проявляется почти в 100%. Вероят­ность развития болезни в потомстве составляет 50%. Один из роди­телей больного ребенка (мальчика или девочки) обязательно болен.

По этому типу наследуются синдактилия, полидактилия, синдром Марфана, талассемия, геморрагическая телеангиэктазия, нейрофиб-роматоз, эллиптоцитоз и др.;

б) аутосомно-рецессивные. При этом типе наследования мутантный ген проявляется только в гомозиготном состоянии. Больные мальчики и девочки рождаются с одинаковой частотой. Вероятность рождения больного ребенка составляет 25%. Родители могут быть фенотипически здоровыми, но являются гетерозиготными носителями мутан-тного гена. По этому типу наследуются фенилкетонурия, алкаптону-рия, альбинизм и другие энзимопатии, дефект твердого неба и верх­ней губы ("волчья пасть" и "заячья губа"), миоклоническая эпилеп­сия и др.;

в) рецессивное наследование, сцепленное с Х-хромосомой. Действие мутантного гена проявляется только при XY-наборе половых хромо­сом, т.е. у мальчиков. Вероятность рождения больного мальчика у матери-носительницы мутантного гена - 50%. Девочки практически здоровы, но половина из них является носительницами мутантного гена (кондукторами). Родители здоровы. Больной отец не передает болезнь сыновьям (от деда к внуку через мать-кондуктора). По этому типу наследуются гемофилия, миопатия, мышечная дистрофия Дю-шена, подагра и др.;

г) доминантное наследование, сцепленное с Х-хромосомой. Действие доминантного мутантного гена проявляется в любом наборе поло­вых хромосом: XX, XY, ХО и т.д. Проявление заболевания не зависит от пола, но более тяжело протекает у мальчиков. Среди детей боль­ного мужчины в случае такого типа наследования все сыновья здо­ровы, а все дочери больны. Больные женщины передают изменен­ный ген половине сыновей и дочерей. Данный тип наследования про­слеживается при фосфат-диабете - наследственном заболевании, при котором нарушена реабсорбция фосфора в почечных канальцах; от­мечается остеопороз, остеомаляция, деформация костей, гипофос-фатемия.

д) неполного доминирования (полудоминантный тип наследования). За­болевание проявляется в гомозиготном состоянии, а в гетерозиготном - в специфических условиях (например, серповидно-клеточная анемия отчетливо проявится гемолитическим кризом при снижении парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе, пневмо­нии и т.д.). Образование серповидных эритроцитов также усиливает­ся при повышении осмолярности плазмы, увеличении содержания 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах, снижении рН крови, замедле­нии кровотока, при дегидратации организма. Нет, очевидно, смысла подразделять генные болезни в зависимости от

характера генной мутации (делении, дупликации, замещения), хотя все

эти типы установлены для человека на основе тонкого анализа мутаций, так как фенотипическое проявление мутации обусловлено не механиз­мом ее возникновения, а видом аномального пептида - белка, фермента. Хромосомные болезни подразделяют в зависимости от типа мутаций на:

1 .Синдромы, обусловленные числовыми аномалиями (полиплоидия, анэ-

уплоидия).

2. Синдромы, обусловленные структурными перестройками (делеции, ин­версии, транслокации,дупликации).

Такое подразделение хромосомных болезней помогает врачу в оценке прогноза для больного и в медико-генетическом консультировании. Боль­шинство хромосомных болезней, обусловленных анэуплоидиями, вооб­ще не передается, а структурные перестройки (инверсии, транслокации) передаются с дополнительными перекомбинациями, которых не было у родителей.

Если мутация возникла в зародышевых клетках, то речь идет о так на­зываемых полных формах, а если нерасхождение хромосом и структур­ные аберрации возникли на ранних стадиях дробления зиготы, то разви­ваются мозаичные формы.

Существует еще одна группа болезней, связанных с наследственнос­тью - это болезни, возникающие при несовместимости матери и плода по антигенам и развивающиеся на основе иммунологической реакции у ма­терей. Наиболее типичным и хорошо изученным заболеванием этой груп­пы является гемолитическая болезнь новорожденных. Она возникает в том случае, когда резус-положительный плод развивается в организме ре­зус-отрицательной матери.

4.19. Количественные изменения хромосом. Моносомии. Полисомии. Аномалии половых хромосом. ???

4.20. Синдромы Шерешевского-Тернера, Клейнфельтера. Полисомии половых хромосом.

Синдром Шерешевского—Тернера (45,ХО) — единственная форма моносомии у живорожденных.

Частота синдрома Шерешевского—Тернера (СШТ) среди новорож­денных девочек равна 1:2000—1:5000. Цитогенетика синдрома много­образна. Наряду с истинной моносомией во всех клетках (45,X) встре­чаются другие формы хромосомных аномалий по половым хромосо­мам. Это делеции короткого или длинного плеча Х-хромосомы [46,Х, Хр"; 46,Х, Xq'], изохромосомы [46,Х, i (Xq); 46,X, i (Xp)], кольцевые хромосо мы [46,Х, R(X)j, а также различные варианты мозаицизма. Лишь 50% пациенток с СШТ (50—69% от общего числа) имеют простую пол­ную моносомию (45,Х). Остальные случаи — это разнообразный моза-ицизм (в целом 30—40%) и более редкие варианты делеций, изохромо-сом, кольцевых хромосом. Интересно отметить, что мозаицизм 45,X/46,XY (2—5% от общего числа больных с СШТ) характеризуется широким диапазоном клинических признаков (от типичного СШТ до нормального мужского фенотипа) в зависимости от соотношения кле­точных клонов.

Клинически СШТ проявляется в трех «направлениях»: 1) гипогонадизм, недоразвитие половых органов и вторичных половых признаков; 2) врожденные пороки развития; 3) низкий рост.

Со стороны половой системы отмечаются отсутствие гонад (агенезия гонад), гипоплазия матки и маточных труб, первичная аменорея, скудное оволосение лобка и подмышечных впадин, недоразвитие груд­ных желез, недостаточность эстрогенов, избыток гипофизарных гона-дотропинов. У детей с СШТ часто (до 25% случаев) встречаются раз­ные врожденные пороки сердца и почек.

Внешний вид больных достаточно характерен (хотя и не всегда). У новорожденных и детей грудного возраста отмечаются характерные симптомы: короткая шея с избытком кожи и крыловидными складка­ми, лимфатический отек стоп, голеней, кистей рук и предплечий. В школьном и особенно в подростковом возрасте выявляется отстава­ние в росте, в развитии вторичных половых признаков. Для взрослых характерны нарушения скелета, черепно-лицевые дизморфии, вальгус-ная девиация коленных и локтевых суставов, укорочение метакарпаль-ных и метатарзальных костей, остеопороз, бочкообразная грудная клет­ка, низкий рост волос на шее, антимонголоидный разрез глазных ще­лей, птоз, эпикант, ретрогения, низкое расположение ушных раковин. Рост взрослых больных на 20—30 см ниже среднего.

Лечение больных с СШТ комплексное: 1) реконструктивная хирургия (врожденные пороки внутренних органов); 2) пластическая хирургия (удаление крыловидных складок и т. п.); 3) гормональное (эстрогены, гормон роста); 4) психотерапевтическое.

Синдром Клайнфельтера включает в себя случаи полисомии по по­ловым хромосомам, при которых есть не менее двух Х-хромосом и не менее одной Y-хромосомы. Наиболее часто встречающийся и типич­ный по клинической картине синдром — это синдром Клайнфельтера с набором 47,XXY. Этот синдром (в полном и мозаичном варианте) встре­чается с частотой 1:500—1:750 среди новорожденных мальчиков. Ва­рианты полисомии с большим числом Х- и Y-хромосом встречаются редко. Клинически они относятся также к синдрому Клайн­фельтера.

Присутствие Y-хромосомы определяет формирование мужского пола. До периода полового созревания мальчики развиваются почти нормально, отмечается лишь небольшое отставание в психическом развитии. Генетический дисбаланс в связи с добавочной Х-хромосомой проявляется клинически в период полового созревания в виде недоразвития семенников и вторичных мужских половых признаков.

У больных отмечаются высокий рост, женский тип телосложения, гинекомастия, слабое оволосение лица, подмышечных впадин и лобка. Яички уменьшены в размерах. Гистологически обнаруживаются деге­нерация герминативного эпителия и гиалиноз семенных канатиков. Больные бесплодны (азооспермия, олигоспермия).

4.21. Структурные изменения хромосом. Делеции, транслокации, инверсии, дубликация. Изохромосомы. Мозаицизм.

Делеция – утрата части хромосомы. Транслокация – отрыв части хромосомы и перенос её в новое положение. Инверсия – поворот участка хромосомы на 180^o. Дупликация – удвоение участка хромосомы. Мутации, возникшие на ранних стадиях развития эмбриона (особенно на стадии дроб­ления зиготы), приводят к образованию мозаичного организма (т.е. часть клеток имеет нормальный кариотип, а другая часть - аномальный).

4.22. Трисомии аутосом (8,9,13, 21 хромосомы).

Трисомия-8

Клиническая картина синдрома трисомии-8 впервые описана раз­ными авторами в 1962 и 1963 гг. у детей с отставанием в умственном развитии, отсутствием надколенника и другими врожденными поро­ками развития. Цитогенетически констатирован мозаицизм по хромо­соме из группы С или D, поскольку индивидуальной идентификации хромосом в этот период еще не было. Полные трисомии-8, как прави­ло, детальны. Их часто обнаруживают у пренатально погибших эм­брионов и плодов. Среди новорожденных трисомия-8 встречается с частотой не более чем 1:5000, преобладают больные мальчики (соот­ношение мальчиков и девочек 5:2). Большинство описанных случаев (около 90%) относится к мозаичным формам. Заключение о полной трисомии у 10% больных основывалось на исследовании одной ткани, что в строгом смысле недостаточно для исключения мозаицизма.

Трисомия-8 является результатом вновь возникшей мутации (нерас­хождение хромосом) на ранних стадиях бластулы, за исключением ред­ких случаев новой мутации в гаметогенезе.

Различий в клинической картине полных и мозаичных форм не вы­явлено. Тяжесть клинической картины широко варьирует. Причины таких вариаций неизвестны. Корреляций между тяжестью заболева­ния и долей трисомных клеток не обнаружено.

Дети с трисомией-8 рождаются доношенными. Возраст родителей из общей выборки не выделяется.

Для болезни наиболее характерны отклонения в строении лица, пороки опорно-двигательного аппарата и мочевой системы. У ново­

рожденных при клиническом обследовании выявляются выступающий лоб, косоглазие, эпикант, глубоко посаженные глаза, гипертелоризм глаз и сосков, высокое небо (иногда расщелина), толстые губы, вывер­нутая нижняя губа, большие ушные раковины с толстой мочкой, кон­трактуры суставов, камптодактилия, аплазия надколенника, глубокие борозды между межпальцевыми подушечками, четырехпальцевая склад­ка, аномалии ануса. При ультразвуковом обследовании выявляются аномалии позвоночника (добавочные позвонки, неполное закрытие позвоночного канала), аномалии формы и положения ребер или доба вочные ребра.

Число встречающихся симптомов у новорожденных варьирует от 5 до 15 и более.

При трисомии-8 прогноз физического, психического развития и жизни неблагоприятный, хотя описаны пациенты в возрасте 17 лет. Со временем у больных проявляются умственная отсталость, гидроцефалия, паховая грыжа, новые контрактуры, аплазия мозолистого тела, новые изменения со стороны скелета (кифоз, сколиоз, аномалии тазобедренного сустава, узкий таз, узкие плечи).

Методов специфического лечения нет. Оперативные вмешательст­ва производятся по жизненным показаниям.

Синдром Патау (СП)

выделен в самостоятельную нозологическую форму в 1960 г. в результате генетического исследования, проведенно­го у детей с врожденными пороками развития. Частота СП среди но­ворожденных равна 1:5000—1:7000. Цитогенетические варианты это­го синдрома следующие. Простая полная трисомия-13 как следствие нерасхождения хромосом в мейозе у одного из родителей (главным образом у матери) встречается у 80—85% больных. Остальные случаи обусловлены в основном передачей дополнительной хромосомы (точ­нее ее длинного плеча) в робертсоновских транслокациях типа D/13 и G/ 13. Другие цитогенетические варианты (мозаицизм, изохромосома, неробертсоновские транслокации) обнаружены, но они встречаются крайне редко. Клиническая и патологоанатомическая картина простых трисомных форм и транслокационных не различается.

Соотношение полов при СП близко к 1:1. Дети с СП рождаются с истинной пренатальной гипоплазией (на 25—30% ниже средних вели­чин), которую нельзя объяснить небольшой недоношенностью (сред­ний срок беременности 38,3 нед). Характерным осложнением беремен­ности при вынашивании плода с СП является многоводие: оно встре­чается почти в 50% случаев СП.

Для СП характерны множественные врожденные пороки развития головного мозга и лица. Это патогенетически единая группа ранних (и, следовательно, тяжелых) нарушений формирования головного моз­га, глазных яблок, костей мозговой и лицевой частей черепа. Окруж­ность черепа обычно уменьшена, встречается и тригоноцефалия. Лоб скошенный, низкий; глазные щели узкие, переносье запавшее, ушные раковины низко расположенные и деформированные. Типичный при­знак СП — это расщелины верхней губы и неба (обычно двусторон­ние). Всегда обнаруживаются пороки нескольких внутренних органов в разной комбинации: дефекты перегородок сердца, незавершенный поворот кишечника, кисты почек, аномалии внутренних половых ор­ганов, дефекты поджелудочной железы. Как правило, наблюдаются полидактилия (чаще двусторонняя и на руках) и флексорное положе­ние кистей.

Клиническая диагностика СП основывается на сочетании харак­терных пороков развития. При подозрении на СП показано ультра­звуковое исследование всех внутренних органов.

В связи с тяжелыми врожденными пороками развития большинст­во детей с СП умирают в первые недели или месяцы (95% — до 1 года). Однако некоторые больные живут в течение нескольких лет. Более того, в развитых странах отмечается тенденция увеличения продолжитель­ности жизни больных СП до 5 лет (около 15% детей) и даже до 10 лет (2—3% детей).

Другие синдромы врожденных пороков развития (синдромы Меккеля и Мора, тригоноцефалия Опитца) по отдельным признакам со­

впадают с СП. Решающим фактором в диагностике является исследование хромосом. Цитогенетическое исследование показано во всех случаях, в том числе у умерших детей. Точный цитогенетический диагноз необходим для прогноза здоровья будущих детей.

Лечебная помощь детям с СП неспецифическая: операции по по­воду врожденных пороков развития (по жизненным показаниям), об-щеукрепляющее лечение, тщательный уход, профилактика простуд­ных и инфекционных болезней. Дети с СП — практически всегда глубокие идиоты.

Синдром Дауна (СД), трисомия-21, — наиболее изученная хромо­сомная болезнь. Частота СД среди новорожденных равна 1:700—1:800, не имеет какой-либо временной, этнической или географической раз­ницы при сравнении одинакового возраста родителей.

Соотношение мальчиков и девочек среди новорожденных с СД со­ставляет 1:1.

Клиническая симптоматика СД разнообразна: это и врожденные пороки развития, и нарушения постнатального развития нервной сис­темы, и вторичный иммунодефицит и т. п. Дети с СД рождаются в срок, но с умеренно выраженной пренатальной гипоплазией (на 8—10% ниже средних величин). Многие симптомы СД заметны при рождении, в пос­ледующем они проявляются более четко. Квалифицированный педи­атр ставит правильный диагноз СД в родильном доме не менее чем в 90% случаев. Из черепно-лицевых дизморфий отмечаются монголоид-ный разрез глаз (по этой причине СД долго называли монголоидиз-мом), круглое уплощенное лицо, плоская спинка носа, эпикант, круп ный (обычно высунутый) язык, брахицефалия, деформированные уш­ные раковины. Характерна мышечная гипотония в сочетании с раз­болтанностью суставов. Часто встречаются врожденный порок серд­ца, клинодактилия, характерные изменения дерматоглифики (четырех­пальцевая или обезьянья складка на ладони, две кожные складки вмес­то трех на мизинце, высокое положение трирадиуса и др.). Большое значение для диагностики имеет оценка динамики физического и умственного развития ребенка. При СД и то, и другое задерживается. Рост взрослых больных на 20 см ниже среднего. Особенно проявляется задержка в умственном развитии до уровня имбецильности, если не применяются спе­циальные методы обучения. Дети с СД ласковые, внимательные, послушные, терпеливые при обучении.

Реакция детей с СД на окружающую среду очень низкая в связи со слабым клеточным и гуморальным иммунитетом, снижением репара­ции ДНК, недостаточной выработкой пищеварительных ферментов, ограниченными компенсаторными возможностями всех систем. По этой причине дети с СД часто болеют пневмониями, тяжело переносят детс­кие инфекции. У них отмечается нарушение питания, выражен авита­миноз.

Врожденные пороки внутренних органов, сниженная приспособлен­ность детей с СД часто приводят к летальному исходу в первые 5 лет. Следствием измененного иммунитета и недостаточности репарацион­ных систем (для поврежденной ДНК) являются лейкозы, часто встре­чающиеся у больных СД.

Дифференциальная диагностика проводится с врожденным гипотиреозом, другими формами хромосомных аномалий. Цитогенетическое исследование у детей показано и при подозрении на СД, и при клинически установленном диагнозе, поскольку цитогенетическая характеристика пациента необходима для прогноза здоровья будущих детей у родителей и их родственников.

Лечебная помощь детям с СД многопланова и неспецифична. Врож­денные пороки сердца устраняются оперативно. Постоянно проводит­ся общеукрепляющее лечение. Питание должно быть полноценным. Необходимы внимательный уход за больным ребенком, защита его от действия вредных факторов окружающей среды (простуда, инфекции). Большие успехи в сохранении детей с СД и их развитии достигнуты с помощью специальных методов обучения, укрепления физического здо­ровья с раннего детства, некоторых форм лекарственной терапии, на­правленных на улучшение функций ЦНС. Многие люди с трисомией-21 способны теперь вести самостоятельную жизнь, овладевают неслож­ными профессиями, создают семьи.