4.7. Доминантный тип наследования. Понятие о пенетрантности и экспрессивности. Примеры родословных с доминантным типом наследо­вания болезни.

Пенетрантность – частота встречаемости данного признака в поколении.

Эксперссивность – степень выраженности признака в фенотипе.

Болезни с аутосомно-доминантным типом наследования. Этот тип наследования характеризуется тем, что для развития болезни доста­точно унаследовать мутантный аллель от одного из родителей. Для большинства болезней этого типа характерны такие патологические состояния, которые не наносят серьезного ущерба здоровью человека и в большинстве случаев не влияют на его способность иметь потомст­во. Родословные таких лиц, особенно описанные в прошлом, когда в браках было много детей, дали возможность установить наиболее ха­рактерные признаки аутосомно-доминантных форм наследственной патологии.

1. Болезнь встречается в каждом поколении родословной, что на­зывают передачей болезни по вертикали.

2. Соотношение больных и здоровых приближается к 1:1.

3. Нормальные дети больных родителей имеют нормальными всех детей.

4. Соотношение больных мальчиков и девочек равное.

5. Больные мужчины и женщины одинаково передают болезнь сво­им детям — мальчикам и девочкам.

6. Чем тяжелее болезнь отражается на репродукции, тем больше пропорция спорадических случаев (новые мутации).

7. Гомозиготы могут рождаться от двух больных родителей. Бо­лезнь у них протекает обычно тяжелее, чем у гетерозигот.

Доминантно наследуемые состояния характеризуются полиморфиз­мом клинических проявлений не только в разных семьях, но и среди членов одной семьи. Например, при нейрофиброматозе у одних боль­ных в семье могут быть множественные нейрофибромы, а у других — лишь единичные кожные проявления. Особенностью ряда доминант­ных болезней является высокая вариабельность сроков начала болез­ни, различающихся даже в пределах одной семьи. Наглядным приме­ром служит хорея Гентингтона. Распределение больных по возрасту начала болезни описывается нормальным распределением со средним значением в 38—40 лет.

При тяжелых заболеваниях, когда у больных снижены возможнос­ти иметь потомство (сниженная фертильность), родословные не явля­ются типичными, так же как и в тех случаях, когда мутация возникает впервые в зародышевых клетках (спорадические случаи).

Наиболее часто в широкой практике врачей встречаются следую­щие генные болезни с аутосомно-доминантным типом наследования:

нейрофиброматоз I (болезнь Реклингхаузена), синдромы Марфана, Элерса—Данло, ахондроплазия, несовершенный остеогенез, миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона.

4.8. Рецессивный, рецессивный связанные с полом типы наследо­вания. Примеры родословных с данными типами наследования болезней.

Болезни с аутосомно-рецессивным типом наследования. Заболевания с данным типом наследования проявляются только у гомозигот. Гетерозиготы фенотипически (клинически) не отличаются от здоровых лиц с двумя нормальными аллелями.

Для редких аутосомно-рецессивных заболеваний характерно сле­дующее.

1. Родители обычно клинически нормальны.

2. Чем больше детей в семье, тем чаще встречается более одного больного ребенка.

3. Чем реже встречается мутантный ген в популяции, тем чаще ро­дители больного ребенка являются кровными родственниками.

4. Если больны оба супруга, то все дети будут больными.

5. В браке больного со здоровым рождаются нормальные дети (если здоровый не гетерозиготен).

6. В браке больного с носителем мутантного аллеля рождаются 50% больных детей, что имитирует доминантный тип наследования (псев­додоминирование).

7. Оба пола поражаются одинаково.

Браки, в которых оба родителя гетерозиготны, встречаются наибо­лее часто. Сегрегация потомства соответствует менделевскому соотно­шению 1 (здоровый) : 2 (гетерозиготы) : 1 (больной). Риск появления больного ребенка в таком браке составляет 25%. Малодетность совре­менных семей затрудняет установление рецессивного типа наследова­ния болезни, но этому способствуют два обстоятельства: 1) рождение ребенка в кровнородственном браке и 2) выявление биохимического дефекта у обоих родителей, если при заболевании известен первичный биохимический дефект.

Браки, когда оба родителя гомозиготны, очень редки. Естественно, что все дети в этих семьях будут гомозиготами, а потому больными. В тех семьях, в которых у больных родителей (например, альбиносов) рождались здоровые дети, такое несоответствие объясняется мутация­ми в разных генах, и такие дети являются двойными гетерозиготамн, их называют компаунд-гетерозиготами.

Браки гетерозигот (здоровых) с гомозиготами (больными) встреча­ются в основном среди кровнородственных браков. Наиболее типич­ными болезнями с аутосомно-рецессивным типом наследования явля­ются муковисцидоз, фенилкетонурия, галактоземия, гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вильсона — Коновалова), адреногенитальный синдром, тапеторетинальные дегенерации, мукополисахаридозы.

Болезни с Х-сцепленным доминантным типом наследования. Особен­ности наследования этих болезней обусловлены тем, что у женщин две Х-хромосомы, а у мужчин одна. Женщина, унаследовав от одного из родителей патологический аллель, является гетерозиготой, а мужчи­на — гемизиготой. Основные характеристики родословных при этом типе наследования следующие. Поражаются и мужчины, и женщины, но больных женщин в 2 раза больше, чем мужчин. 2. Больные женщины в среднем передают патологический аллель 50% сыновей и 50% дочерей.

3. Больной мужчина передает патологический аллель всем дочерям и не передает сыновьям, поскольку последние получают от отца Y-xpoмосому.

4. В среднем женщины (они гетерозиготны) болеют менее тяжело, чем мужчины (они гемизиготны). Болезнь более вариабельна по кли­ническим проявлениям у гетерозиготных женщин.

По Х-сцепленному доминантному типу наследуется витамин D ре­зистентный рахит (наследственная гипофосфатемия). Если болезнь тя­желая и легальна у гемизигот (недержание пигмента, ротолицепальцевой синдром, фокальная кожная гипоплазия), то все мальчики погиба­ют. Больными бывают только девочки.

Болезни с Х-сцепленным рецессивным типом наследования. При ред­ко встречающихся болезнях с этим типом наследования женщины прак­тически всегда гетерозиготны, т. е. они фенотипически нормальны (здо­ровы) и являются носителями. Больными бывают только мужчины. Характеристики этого типа болезней различаются в зависимости от репродуктивного статуса. Если репродукция у больных нарушена (мы­шечная дистрофия Дюшенна), то в родословных отмечаются следую­щие черты.

1. Больные—только мальчики.

2. Около ²/3 случаев «происходит» от матерей-носителей, 1/3 — за счет новых мутаций в Х-хромосоме матери.

3. В унаследованных случаях у больных мальчиков могут быть боль­ные братья и дяди по матери.

4. Новые мутации являются спорадическими или изолированными случаями. 5. Сестры больных братьев при унаследованных случаях имеют 50% вероятность быть тоже носителями патологического аллеля. 6. Сестры-носители передают ген 50% сыновей (они больные) и 50% дочерей (они носители).

7. Здоровые мужчины не передают болезни.

Если репродукция при данной болезни не нарушена (гемофилия, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), то наследование характеризуется следующим образом (рис. 7).

1. Доля унаследованных случаев выше, чем ²/3.

2. Больные мужчины передают патологический аллель всем своим дочерям и никому из сыновей.

3. Все фенотипически нормальные дочери больных мужчин явля­ются носителями.

4. В браке женщины-носителя с больным мужчиной 50% дочерей-больные, 50% — носители, 50% сыновей — больные, 50% — здоровые.

5. Иногда гетерозиготные женщины могут быть больными в связи с гетерохроматинизацией хромосомы с нормальным аллелем случайно во всех или почти во всех клетках.

К Х-сцепленным рецессивным болезням относятся умственная от­сталость с ломкой Х-хромосомой, гемофилия, мышечная дистрофия Дюшенна, синдром Хантера (мукополисахаридоз II типа), синдром Леша — Нихена.

Y-сцепленный тип наследования. Длительное время полагали, что Y-хромосома содержит только гетерохроматиновые участки (без ге­нов). Новейшие исследования позволили обнаружить и локализовать

в Y-хромосоме ряд генов: детерминирующий развитие семенников, отвечаю­щий за сперматогенез (фактор азоспермии), контролирующий интенсивность роста тела, конечностей и зубов, определяющий оволосение ушной раковины. На примере этого признака можно видеть характерные черты Y-сцепленного типа передачи (рис. 8).

Признак передается всем мальчикам. Естественно, что патологи­ческие мутации, затрагивающие формирование семенников или спер­матогенез, наследоваться не могут, потому что такие индивиды сте­рильны.