4.16. Механизмы наследования признаков. Закон Бидла-Татума.

Каждое звено в цепи биохимических реакций осуществляется каким-либо фер­ментом и, следовательно, контролируется определенным геном в соот­ветствии с правилом "один ген - один фермент". Исходя из этого правила, Beadle et Tatum (1941-1945) попытались обосновать концепцию патоге­неза наследственных болезней. Авторы показали, что мутация одного гена приводит к изменению лишь одной первичной биохимической реакции. Так сформировалось представление о том, что каждый ген контролирует биосинтез, специфичность и функцию только одного определенного фер­мента. Детали этой концепции позднее были уточнены. В частности, ус­тановлено, что продуктами генов могут быть не только ферменты, но и другие белки (гемоглобин, транспортные белки крови, антитела, гормо­ны белковой природы и т.д.). Установлено, что химическим эквивален­том генетического локуса (или функциональной единицей ДНК) являет­ся цистрон, который содержит генетическую информацию об одном из полипептидов, входящих в состав ДНК. Поэтому более правильно гово­рить о том, что "один цистрон - один полипептид", а развитие наслед­ственных признаков происходит по следующей схеме: ген - фермент - метаболиты - клетки - ткани - органы - организм.

4.17. Патологическия изменчивость. Мутации и мутагенные фак­торы.

Причина наследственных болезней - мутации. Мутация - процесс из­менения наследственных структур. Мутантный организм правильнее на­зывать "мутантом". Мутации в зародышевых клетках ведут к развитию мутантного организма. Они характерны для всех клеток и передаются из поколения в поколение.

Соматические мутации захватывают определенный участок тела в за­висимости от стадии онтогенеза, на которой возникла мутация. Их мож­но наблюдать, например, в виде лейкодермических пятен на коже, моза­ичных пятен на радужке у человека. Соматические мутации не передают­ся следующему поколению через половые клетки. Различают спонтан­ный и индуцированный мутагенез. Такое деление в определенной степе­ни условно.

Спонтанный мутагенез - возникновение мутации при обычных физи­ологических состояниях организма без дополнительного воздействия ка­кими-либо внешними для организма факторами. Он детерминирован ря-

дом химических веществ, образующихся в процессе обмена веществ, есте­ственным фоном радиации, ошибками репликации и т.п. Спонтанный мута­ционный процесс зависит от свойств самого гена, системы генотипа, физио­логического состояния организма и колебаний факторов внешней среды.

Мутационный процесс у человека протекает непрерывно и интенсивно, постоянно приводя к новым мутациям. Об интенсивности спонтанного мутационного процесса судят по частоте возникновения мутаций, кото­рая обычно рассчитывается на число гамет или зигот (индивидов).

Под частотой мутаций иногда понимают частоту наследственных бо­лезней (мутантов) в популяции. Это грубейшая ошибка! Мутанты явля­ются результатом как вновь возникших мутаций, так и репродукции уже имеющихся в популяции.

Согласно литературным данным, частота генных мутаций у человека равна 1-2 на 100 000 гамет и реже. Частота хромосомных и геномных мутаций много выше, чем генных. Например, частота нерасхождения по­ловых хромосом и 21-й пары хромосом у человека равна примерно 1% по каждой паре, а с учетом встречаемости нерасхождения и по другим парам хромосом, то общая частота нерасхождения превысит 20%.

Поскольку в гаметах встречаются не только геномные, но и хромосом­ные мутации, общий уровень мутационного процесса можно считать очень высоким. По-видимому, именно этим фактом объясняется высокая ги­бель гамет и зигот на самых ранних сроках развития (до 50-70%).

Частота возникновения спонтанных мутаций может зависеть от физио­логического состояния организма, возраста, генотипа и других факто­ров. Отмечена зависимость возникновения новых мутаций ахондропла-зии, синдрома Марфана от возраста отцов. Чем старше мужчина, тем боль­ше вероятность того, что его половые клетки несут мутантные аллели. Анализ многочисленных данных по гемофилии показал, что мутации воз­никают чаше примерно в 10 раз в мужских гаметах, чем в женских.

Спонтанное возникновение мутаций может быть вызвано либо ошиб­ками репликации, либо воздействием мутагепных факторов химической или физической природы. Уровень спонтанных мутаций можно объяс­нить естественным фоном облучения, но фон радиации не играет опре­деляющей роли.

Если происхождение мутаций объясняется ошибками, возникающими в процессе репликации генов, то тогда у мужчин должна наблюдаться большая зависимость от возраста, чем у женщин, потому что у мужчин происходит непрерывное обновление сперматогенного эпителия, а ооци-ты женщин не делятся.

Частота хромосомных и геномных мутаций зависит от возраста. У жен­щин после 35 лет резко (до 10 раз) повышается вероятность рождения детей с хромосомными болезнями. Возраст же отцов не имеет значения. Причина этого неизвестна.

Спонтанный мутагенез присущ всем видам, в том числе и человеку. Пополнение новых мутаций уравновешено элиминацией, и поэтому по­пуляция сохраняет стабильное состояние. Если же интенсивность мута­ционного процесса будет повышена, то приспособленность популяции снизится в квадратичной зависимости. Таким образом, для человеческих популяций индуцированный мутагенез является особенно опасным!

Индуцированный мутагенез опосредован повреждающим действием на генетический аппарат клеток физических, химических и биологичес­ких факторов, называемых мутагенами.

К физическим мутагенам относится радиация. Основные положения радиационной генетики применимы к человеку:

- число мутаций растет пропорционально дозе облучения,

- не существует порога дозы; пропорционально дозе увеличивается чис­ло мутаций,

- мутации возникают в зародышевых и соматических клетках,

- хроническое облучение в 3-5 раз менее эффективно, чем острое,

- удваивающая доза радиации составляет для человека 100-150 Р.

Химические вещества вызывают мутации на всех 3 уровнях организа­ции наследственных структур (гены, хромосома, геном). Они принадле­жат к разным классам химических соединений: кислоты, спирты, соли, циклические соединения, тяжелые металлы и др. Мутагены содержатся в чрезвычайно широком наборе пищевых продуктов повседневного спро­са, в лекарственных препаратах, воздухе, воде и т.д. Кроме того, во мно­гих пищевых продуктах, табаке и различных напитках содержатся веще­ства, активирующие или ингибирующие мутагенную активность других соединений. Химические мутагены поступают в организм с пищей, во­дой, воздухом, лекарственными препаратами.

В воздух попадают мышьяк, сероводород, меркаптан, свинец, органи­ческие окислители, канцерогены органического происхождения. В воде повышается концентрация мышьяка, хрома, фтора, свинца, пестицидов, гербицидов. Почва также насыщается пестицидами, гербицидами и дру­гими химикатами.

В группе пестицидов, гербицидов, инсектицидов обнаружено более 15 мутагенов: гидразид малеиновой кислоты, ДДТ, калган, арамит, цирам и др.

Из промышленных соединений более 20 оказывают мутагенное дей­ствие: формальдегид, ацетальдегид, уретан, хлоропрен, диметилнитрозо-амин, эпоксиды, бензол и др. Сильнейший мутаген - это конденсат сига­ретного дыма. Потенциальная мутагенная активность конденсата сига­ретного дыма в 20000 раз превышает мутагенность бензпирена, содержа­щегося в этом конденсате.

Мутагенное действие проявляют пищевые добавки типа цикламатов, ароматических углеводородов, тетразина и др. Сигимура обнаружил му­тагенность как конденсата дыма, образующегося при обжаривании рыбы,

говядины, так и экстрактов с поверхностной "корочки" жареных кусков сардин, сельди. Конденсат дыма, полученный при приготовлении бифш­тексов на углях, также мутагенен, но гораздо в меньшей степени, чем кон­денсат дыма от рыбы.

Экстракты "корочки" с поверхности жареных кусков рыбы и говядины также проявляют мутагенную активность. Она обусловлена продуктами пиролиза триптофана. Мутагенной активностью обладают пиролизаты ряда пищевых продуктов: риса, фасоли, пряностей, кофе, чая, сахара и т.п. 10-минутный пиролиз при 200 С дает продукты с очень низкой, сла­бой мутагенной активностью, а при обработке при 300 С - мутагенная активность достигает максимума.

Выделяют комутагены, которые, модифицируя мутагены, усиливают их мутагенный эффект. К ним относятся норгарман и гарман. Перечень учтенных химических веществ, представляющих токсикологическую опасность, превышает 250000 соединений. 5-10% из этих веществ, по­ступающих в окружающую среду, обладает мутагенными свойствами.

Наиболее важные характеристики химического мутагенеза:

- зависимость эффекта от концентрации вещества и времени действия (дозазависимый эффект),

- вероятность повреждения хромосом при действии химических веществ зависит от стадии клеточного цикла (например, для алкилирующих му-тагенов наиболее чувствительной является стадия синтеза ДНК),

- отсутствие порога при действии алкилирующих мутагенов на хромосо­мы человека, хотя для возникновения разрыва необходимо действие двух молекул мутагена или двух повреждающих центров в одной молекуле,

- основу взаимодействия химического мутагена с хромосомой составля­ет ферментативная реакция,

- механизм взаимодействия определенного мутагена единый для всех ста­дий клеточного цикла и включает три этапа: проникновение в клетку, активация или инактивация вещества в клетке до контакта с хромосо­мой и взаимодействие активированных молекул с хромосомой,

- независимость действия химических мутагенов при комбинированном воздействии (отсутствие синергизма и антагонизма),

- реакция хромосомного аппарата клетки на мутаген определяется мно­гими факторами, вклад каждого из которых сравнительно мал.

Как химический, так и радиационный мутагенез опасны при вовлече­нии в него больших популяций.

Антимутагены - это факторы, действующие в антагонизме с мутаге-нами. Они найдены во многих овощах: белой капусте, зеленом перце, яб­локах, баклажанах, имбире, листьях мяты, ананасах. Меньшей антимута-генной активностью обладают редис, виноград, цветная капуста, грибы.

Биологические мутагепы менее изучены, чем физические и химичес­кие, хотя факты мутагенности вирусов известны давно. Способностью

вызывать разрывы хромосом обладают вирусы оспы, кори, ветряной оспы, эпидемического паротита и др. Некоторые вирусы вызывают мутации за счет подавления активности системы репарации.

В связи с мутагенной активностью вирусов проблема вакцинации ста­ла рассматриваться шире, чем раньше. Мутагенной активностью могут обладать различные токсины биологической природы, а также различ­ные метаболиты (например, перекиси, свободные радикалы и др.), кото­рые называют аутомутагенами. Значительно модифицировать частоту возникновения мутаций у человека могут паразитирующие организмы.