ГЛАВА 5. ХРОНИЧЕСКИЕ МИЕЛО - И ЛИМФОЛЕЙКОЗЫ.

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - клональное миелопро-

лиферативное заболевание, возникающее из ранних предшественников миелопоэза, морфологическим субстратом которого являются преимущественно созревающие и зрелые гранулоциты, в основном нейтрофилы, характеризующиеся реципрокной хромосомной транслокацией t (9;22) (q34;q11.2), которая приводит к образованию филадельфийской хромосомы (Ph) и химерного гена BCR-ABL.

Заболеваемость составляет 1-1,5 случая на 100 000 населения в год (15-20% от всех случаев гемобластозов у взрослых). Пик заболеваемости: возраст 30-50 лет, 30% составляют больные старше 60 лет. Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины (соотношение 1:1,5).

Возможные этиологические факторы:

Ионизирующая радиация. Спорный вопрос:

1.Малые дозы радиации.

2.Слабые электромагнитные излучения.

3.Гербициды, инсектициды и т.д.

4.Химические агенты – бензол.

Патогенетические аспекты ХМЛ.

Главное патогенетическое событие - соматическая мутация,

возникающая в плюрипотентной гемопоэтической стволовой клетке. Уникальная особенность ХМЛ – наличие специфического маркера в

опухолевых клетках: транслокация t(9:22), так называемой филадельфийской хромосомы (Ph-хромосомы) и, соответственно химерного гена BCR-ABL. При возникновении филадельфийской хромосомы (Ph-хромосомы) происходит обмен генетическим материалом между хромосомами 9 и 22, в результате чего на 22 хромосоме образуется слитный ген BCR-ABL, продукт которого, белок р 210, является тирозинкиназой с повышенной активностью (тирозинкиназы – энзимы, катализирующие перенос фосфата от АТФ к тирозину на специфических клеточных белках, участвующих в передаче регулирующих сигналов к ядру клетки).

Биологический эффект химерного генаBCR-ABL в гемопоэтических предшественниках:

-нарушение нормального функционирования клетки; -злокачественная трансформация; -нарушение контроля над пролиферацией, адгезией и апоптозом; -вытеснение нормальных стволовых клеток.

В течении ХМЛ выделяют 3 фазы: хроническую, акселерации

(переходную), терминальную или фазу бластной трансформации (бластный криз).

Методы диагностики ХМЛ.

Жалобы, анамнез, объективный статус (размер печени и селезенки).

367

Морфологическое исследование крови и пунктата костного мозга. Кариологическое исследование костного мозга (стандартное

цитогенетическое исследование и метод флюоресцентной гибритизации insitu-FISH).

ПЦР – для диагностики и мониторирования минимальной остаточной болезни в процессе терапии (выявление химерного BCR-ABL транскрипта).Выявление Ph-хромосомы либо химерного гена BCR-ABL является ОБЯЗАТЕЛЬНЫМ для установления диагноза ХМЛ.

Диагностика ХМЛ.

Предположить наличие ХМЛ возможно на основании следующих клинико-гематологических данных: лейкоцитоз, миелоцитарный сдвиг, эозинофильно-базофильная ассоциация, анемия, тромбоцитоз или тромбоцитопения, гепато- и спленомегалия. Цитогенетические и молекулярно-генетические исследования крови и костного мозга, выявляющие Ph-хромосому и/или слитный ген BCR-ABL, позволяют окончательно подтвердить или отвергнуть диагноз ХМЛ. Важно помнить, что в случае отсутствия молекулярно-генетических маркеров заболевания диагноз ХМЛ не может быть подтвержден, даже при сходной клинической картине заболевания. Дальнейшая таргетная терапия ИТК обоснована только при наличии мишени воздействия.

Клиническая картина.

Симптомы ранней хронической фазы ХМЛ не специфичны и случайны. Жалобы на слабость, потливость, субфебрильную температуру, боли в левом подреберье (как правило, обусловленные спленомегалией), появляются лишь при развернутой клинической картине заболевания сначала лишь при физической нагрузке, позже и в покое.

При выраженной спленомегалии обычно увеличена и печень, но всегда в меньшей степени.

Встадии акселерации нет характерных клинических симптомов (состояние пациентов остается удовлетворительным) – небольшие немотивированные подъемы температуры, усталость при выполнении обычной физической нагрузки, снижение веса, можно прощупать селезенку, которую ранее не удавалось пальпировать, склонность к инфекционным простудным заболеваниям.

Втерминальной стадии (бластный криз) – внезапноеизменение клинической картины: быстрый рост селезенки (инфаркты селезенки) – острые боли в левом подреберье, нередко с иррадиацией в спину,

повышение температуры тела до 37,5-38,5 С, иногда – тошнота, рвота, высокая лихорадка (при исключении очагов инфекции), сильные боли в костях, суставах, геморрагичеого синдрома, развитие плотных очагов саркомного роста в коже, лимфатических узлах (чаще наблюдается увеличение лимфатических узлов одной группы). Очаги саркомного роста могут возникать в любом органе, вызывая нарушения его функции, а также в костной ткани.

368

Все эти новые проявления болезни в терминальной стадии связаны с возникновением новых мутантных субклонов в рамках основного опухолевого клона, неспособных к дифференцировке, но непрерывно пролиферирующих, вытесняющих исходный дифференцирующийся клон клеток.

Диагностические критерии хронической фазы ХМЛ.

-Сочетанное или изолированное увеличение размеров селезенки и/или печени.

-Содержание лейкоцитов в периферической крови более 80×109/л.

-Сдвиг в лейкоцитарной формуле влево с общим количеством миелобластов и промиелоцитов более 4%.

-Общее количество бластов и промиелоцитов в костном мозге более

8%.

-В стернальном пунктате: костный мозг богат клеточными элементами, много миело- и мегакариоцитов. Красный росток сужен, белый расширен. Соотношение лейко/эритро достигает 10:1, 20:1 и более в результате увеличения гранулоцитов. Обычно увеличено количество базофилов и эозинофилов.

Неблагоприятными признаками для прогнозирования выживаемости больных в хронической фазе ХМЛ являются:

-размеры селезенки ≥ 5 см из-под края реберной дуги;

-процент бластных клеток в крови ≥ 3% и/или костном мозге ≥ 5%;

-уровень гемоглобина ≤ 100 г/л;

-процент эозинофилов в крови ≥ 4%.

Признаки прогрессирования заболевания (фазы акселерации): - тромбоцитопения < 100×109/л, не связанная с терапией; -количество базофилов в крови ≥ 20%;

-наличие в периферической крови, костном мозге бластных клеток до 1529%; -сумма бластов и промиелоцитов ≥ 30% в периферической крови и/или

костном мозге (при этом бластов <30%).

Диагноз бластного криза устанавливается при наличии в периферической крови или в костном мозге бластных клеток более 30% или при появлении экстрамедуллярных очагов кроветворения (кроме печени и селезенки).

Дифференциальный диагноз.

Идиопатический миелофиброз (ИМ) (сублейкемический миелоз)

возникает в результате пролиферации мутантного клона, происходящего из стволовой кроветворной клетки, способной дифференцироваться в направлении эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов. Пик заболеваемости приходится на возраст старше 50 лет. Ведущим клиническим проявлением ИМ является спленомегалия, которая определяется у 100% больных. Уже на 1-2 году заболевания наблюдается быстрый рост размеров селезенки, нижний полюс которой пальпируется на

369

10 см и более ниже края реберной дуги. Постояннный признак ИМ - нормобластоз.

Стернальная пункция при ИМ зачастую оказывается неудачной, «сухой» или дает скудный пунктат с низким содержанием миелокариоцитов.

Решающее значение имеют данные трепанобиопсии: гиперплазия трех ростков миелоидного кроветворения.

Острый лейкоз. Опорные пункты дифференциальной диагностики ОЛ и хронической фазы ХМЛ: наличие при ХМЛ в лейкограмме «промежуточных форм», в то время как для ОЛ характерно лейкемическое «зияние», к тому же в хроническую фазу ХМЛ бластные клетки единичны;наличие эозинофильно-базофильной ассоциации при ХМЛ, при ОЛ – эозинофильно-базофильная диссоциация;количество тромбоцитов при ХМЛ либо нормальное, либо повышенное, между тем, при ОЛ уже с самого начала регистрируется тромбоцитопения. В костном мозге при ОЛ обнаруживается высокое число бластных клеток (>20%), пониженное количество мегакариоцитов или их отсутствие.

Лейкемоидные реакции миелоидного типа (изменения в крови,

напоминающие лейкоз, но не трансформирующиеся в ту опухоль, на которую похожи). Развитие реакций большей частью обусловлено инфекционными и токсическими причинами, менее выраженный «левый» сдвиг в лейкоцитарной формуле, появление токсической зернистости в нейтрофилах, после купирования основного процесса, вызвавшего лейкемоидные реакции, все проявления исчезают.

Лечение.

Нетрансплантационные методы лечения:

-гливек (ингибитор путей передачи сигналов);

-тирозинкиназы II поколения - нилотиниб (Тасигна), дазатиниб (Спрайсел)

-α-интерферон (восстановление интегринзависимой адгезии клетки); -химиотерапия (гидреа).

Трансплантация костного мозга.

Терапия ХМЛ.

Цель применения ИТК (ингибиторов тирозинкиназы) в

современной терапии ХМЛ – максимальное подавление Phположительного опухолевого клона и восстановление нормального кроветворения.

Терапия первой линии. В период обследования, до получения результатов цитогенетического исследования, подтверждающих наличие Ph-хромосомы в клетках костного мозга, больному в качестве симптоматической терапии для коррекции лейкоцитоза и тромбоцитоза может назначаться гидроксимочевина (Гидреа, Литалир; капсулы по 500 мг) по 10-40 мг/кг/сут в зависимости от уровня лейкоцитов и тромбоцитов.

370

После подтверждения диагноза ХМЛ должна быть начата терапия ИТК1 иматинибом (Гливек). Лечение может проводиться в амбулаторных условиях, прием иматиниба можно начинать при любом числе лейкоцитов.

Иматиниб (Гливек) – наиболееэффективный препарат, который является стандартом в лечении ХМЛ. Механизм действия Гливека: блокирование активности белка р210-BCR-ABL-тирозинкиназы, играющей ключевую роль в патогенезе ХМЛ. Молекула Гливека по своей структуре соответствует АТФ-связывающему участку тирозинкиназы, ответственной за фосфорилирование многочисленных эффекторных белков и передачу сигналов в клетке. Присоединяясь к этому активному участку вместо АТФ, Гливек нарушает функционирование клетки, что приводит к индукции апоптоза в клетках, содержащих BCR-ABL- тирозинкиназу, и их гибели.

Режим приема иматиниба – ежедневно, длительно. Начальная доза не зависит от пола, массы тела, роста, расы пациента и составляет 400 мг/сут при хронической фазе и 600 мг/сут при фазе акселерации и бластном кризе у взрослых.

Терапия второй линии. При неудаче терапии и/или непереносимости иматиниба больные должны быть переведены на терапию ИТК2 (нилотиниб или дазатиниб).

Нилотиниб (Тасигна) – мощный высокоселективный ингибитор BCR-ABL-тирозинкиназы (капсулы, 200мг).

Показания: хроническая фаза и фаза акселерации в дозе 800 мг/сут (400 мг 2 раза в сутки с интервалом в 12 часов, строго натощак).

Дазатиниб (Спрайсел) – препарат широкого спектра действия (ингибирует тирозинкиназы BCR-ABL, семейство Src (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2 иPDGFRβ–табл. по 20, 50, 70 и 100 мг).

Показания: хроническая фаза 100 мг 1 р/сут; для фазы акселерации и бластного криза – 140 мг 1 р/сут, независимо от приема приищи.

Критерии ответа на терапию при ХМЛ представлены в таблице5-1. Таблица 5-1

Критерии ответа на терапию при ХМЛ

371

Полный молекулярный ответ – BCR-ABL – транскрипт выявить не удается (с помощью ПЦР). Большой молекулярный ответ – это отношение

BCR-ABL /ABL менее 0,1%.

Аллгенная трансплантациягемопоэтических стволовых клеток.

Показанием к проведению аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) у больных в хроническую фазу ХМЛ служат резистентность к терапии ИТК второго поколения, выявление мутации T315I.

Терапия препаратами интерферона α (ИФα).

Назначение препаратов ИФα целесообразно в случаях, когда терапия ИТК не показана:

1)при непереносимости ИТК;

2)при неэффективности ИТК и невозможности выполнения алло-

ТГСК;

3)при выявлении мутации T315I и невозможности выполнения алло-

ТГСК;

4)в отдельных случаях невозможности применения ИТК (например,

впериод беременности).

Наибольшая эффективность препаратов ИФα отмечается при назначении в хроническую фазу ХМЛ. При фазе акселерации и бластном кризе эффективномть терапии ИФα не доказана.

Оптимальной является доза ИФα 5 млн МЕ/м2 ежедневно. При применении более низких доз эффективность терапии ИФα достоверно ниже. Сочетанное назначение цитарабина с препаратами ИФα повышает эффективность на 15 – 30%.

Циторедуктивная и цитостатическая терапия.

В хроническую фазу ХМЛ применение цитостатиков проводится в режиме монохимиотерапии, которая назначается в следующих случаях:

1)для уменьшения массы опухоли на период обследования (исследования кариотипа) и для поддержания гематологического ответа;

2)когда проведение другой терапии невозможно вследствие резистентности и/или непереносимости ИТК.

Наиболее часто используются следующие препараты:

- гидроксимочевина (Гидреа, Литалир; капсулы по 500 мг) в дозе 1040 мг/кг/сут в зависимости от показателей крови;

- меркаптопурин (Пури-Нетол; таблетки по 50 мг); - цитарабин (Цитозар, Алексан; лиофилизат и концентрат для

инфузий в различных концентрациях).

372

Больным в фазу акселерации и бластном кризе может проводиться полихимиотерапия по схемам лечения острых лейкозов в зависимости от фенотипа бластов с включением ИТК.

ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ (ХЛЛ) – это В-клеточное лимфопролиферативное заболевание, морфологическим субстратом которого является клон лимфоцитов, имеющих размеры и морфологию нормального зрелого лимфоцита и иммунофенотип, соответствующий иммунофенотипу В-лимфоцитов поздних стадий дифференцировки.

ХЛЛ – это опухоль, возникающая из лимфоцитов антигензависимых стадий дифференцировки и характеризующаяся накоплением в кроветворной, лимфатической и других тканях опухолевых клеток с уникальным иммунофенотипом.

Болезнь проявляется лимфатическим лейкоцитозом, диффузной лимфоцитарной пролиферацией в костном мозге, увеличением лимфатических узлов, селезенки и печени.

В США и Европе у 95-98% больных ХЛЛ - это В-клеточная опухоль,

вто время как в азиатских странах преобладает Т-клеточный фенотип. История изучения ХЛЛ начинается с 1856 года, когда R. Virchow

впервые связал увеличение лимфатических узлов и селезенки с лимфоцитозом периферической крови.

Эпидемиология.

ХЛЛ – наиболее частый вид лейкоза, которым болеют представители белой расы в западном полушарии и насчитывает 25-30% всех лейкозов, в

восточном полушарии заболеваемость ХЛЛ менее 5%.

Медиана возраста ХЛЛ на момент диагностики составляет 65 лет, однако, у 10-15% больных средний возраст до 50 лет.

Чаще болеют мужчины, чем женщины: 3,9 и 2,0 на 100 000 мужчин и женщин соответственно.

Этиология.

Причина ХЛЛ до настоящего времени остается неизвестной.

К возможным этиологическим факторам относится

генетический компонент заболевания – ХЛЛ превалирует у родственников первой степени родства (фактор риска), возникает у следующего поколения в более молодом возрасте и нарастает по тяжести в каждом следующем поколении.

Патогенез.

Выделяют два варианта ХЛЛ: без мутаций Vн-генов (медиана выживаемости около 8 лет), с мутациями вариабельного региона иммуноглобулинов (медиана выживаемости 15 лет).

Прогностические факторы: мутационный статус, экспрессия сигнальной молекулы ZAP-70 (неблагоприятный прогноз).

Классификация хронического лимфолейкоза: начальная стадия,

развернутая стадия, терминальная стадия.

Формы болезни: быстропрогрессирующая,«застывшая».

373

Классификация стадий поК. Rai.

Низкий риск:

0 - лимфоцитоз: более 15 Х109/л в крови, более 40% в костном мозге (продолжительность жизни как в популяции);

Промежуточный риск:

I - лимфоцитоз + увеличение лимфатических узлов (продолжительность жизни 9 лет);

II - лимфоцитоз + увеличение печени и/или селезенки независимо от увеличения лимфатических узлов (л/у) (продолжительность жизни 6 лет).

Высокий риск:

III - лимфоцитоз + анемия (гемоглобин <110 г/л)независимо от увеличения л/у и органов (продолжительность жизни 1,5 года);

IV - лимфоцитоз + тромбоцитопения менее 100Х109/л, независимо от наличия анемии, увеличения л/у и органов (медиана выживаемости 1,5 года).

Классификация стадий по J. Binet.

Стадия А – содержание Hb более 100 г/л, тромбоцитов более 100 х 109/л, увеличение лимфатических узлов в 0-1-2 областях (продолжительность жизни как в популяции).

Стадия В – Hb более 100 г/л, тромбоцитов более 100х109/л, увеличение лимфатических узлов в 3 и более областях (медиана выживаемости 7 лет).

Стадия С - Hb менее 100 г/л, тромбоцитов менее 100х109/л при любом количестве зон с увеличенными лимфатическими узлами и независимо от увеличения органов (медиана выживаемости 2 года).

Клиническая картина.

ХЛЛ чаще всего начинается исподволь. Обычно компенсированные больные обнаруживаются случайно. Жалобы обычно отсутствуют. С течением времени появляются жалобы на повышенную утомляемость, слабость, резкую потливость, особенно в жаркое время года, снижение работоспособности. Размеры лимфатических узлов у разных больныхмогут изменяться в широких пределах от 1,5-2 см до 10-15 см в диаметре. Узлы мягкие, подвижные, тестоватой консистенции не спаянные между собой и окружающими тканями (чаще всего это шейные, над- и подключичные, подмышечные).

Лимфатические области: шейные лимфатические узлы, лимфоидные образования вальдейерова кольца, подмышечные и паховые лимфатические узлы, печень – пальпаторное увеличение, селезенка – выступает из-под края реберной дуги.

В развернутой стадии ХЛЛ наблюдается генерализованное увеличение лимфатических узлов (рис. 5-1). Они не спаяны между собой, плотные, подвижные, безболезненные - исключение составляют лимфатические узлы, расположенные у сплетений (например, плечевого).

374

У большинства больных селезенка увеличивается позже, чем появляется увеличение лимфатических узлов. Только у некоторых больных размеры селезенки оказываются значительными. Увеличение печени наблюдается нечасто и обычно позже, чем увеличение селезенки.

Рис 5-1. Увеличение селезенки и лимфатических узлов у больного ХЛЛ. Биохимический анализ: гипопротеинемия и гипогаммаглобулинемия.

У 60 % больных определяется моноклоновый иммуноглобулин, обычно Ig М, в сыворотке крови и моче.

Терминальная (кахектическая) стадия.

Выраженый анемический, геморрагический, интоксикационный синдромы, синдром инфекционных осложнений. Увеличенные лимфатические узлы приобретают каменистую плотность (рис. 5-2), инфильтрируют и сдавливают соседние ткани, вызывая отек и болевой синдром (саркомный рост). Возможно развитие нейролейкемии. Может быть появление бластов в периферической крови, бластный криз или саркоматизация лимфатических узлов.

Кахексия, снижение уровня нормальных иммуноглобулинов, повышенная инфекциозность.

375

Вспомогательный диагностический признак лимфатической опухолевой пролиферации - клетки Боткина-Гумпрехта в мазке крови (клетки лейколиза представляют собой артефакт: в жидкой крови их нет, они образуются в процессе приготовления мазка)

Иммунофенотипированиеопухолевых клеток при ХЛЛ:коэкспрессия СD–5,19, 23, слабая или отсутствующая экспрессия CD20, CD79bи FMC7.

Трепанобиопсия (диффузная лимфатическая гиперплазия) и флоуцитометрия (определение протеина ZAP-70) позволяют определить В- клеточную инфильтрацию и провести дифферениальную диагностику с лимфомами.

Прогностические факторы.

Отсутствие мутаций JgVн – генов лимфоцитов. Экспрессия Zap – 70 и CD 38.

Высокий уровень β2– микроглобулина, лактатдегидрогеназы и тимидинкиназы, растворимой молекулы CD23.

Выраженная экспрессия BCL-2. Хромосомные аберрации – 11q, 17p.

Лечение.

Показания к началу терапии.

Терапию начинаю при наличии по крайней мере одного из 6 перечисленных ниже признаков:

1.Нарастающая в динамике анемия и/или тромбоцитопения,

обусловленная замещением костного мозга клетками ХЛЛ.

2.Селезенка:

-массивная спленомегалия (6 см и более из-под реберной дуги);

-нарастающая в динамике спленомегалия;

-наличие осложнений со стороны селезенки.

3. Лимфатические узлы:

- массивная лимфаденопатия (наибольший диаметр хотя бы одного лимфоузла >10 см);

- отчетливый рост размеров лимфатических узлов в динамике. 4. Лимфоцитоз:

-повышение числа лимфоцитов более чем на 50% за 2 месяца;

-время удвоения лимфоцитов менее 6 месяцев.

5.Аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения, резистентные к глюкокортикоидам.

6.Наличие В-симптомов:

-потеря более 10% веса за 6 месяцев, если пациент не предпринимал специальных мер к похудению и нет другой причины, объясняющей похудание;

-слабость (более 2 баллов по шкале ECOG), нетрудоспособность;

-фебрильная лихорадка, сохраняющаяся более 2 недель, без признаков активной инфекции;

-ночные поты длительностью более месяца без признаков инфекции.

377

Примечание:Время удвоения лимфоцитов = (Исходное абсолютное число лимфоцитов х Число месяцев между измерениями) / Разница между вторым и первым измерениями абсолютного числа лимфоцитов.

Предфаза. У больных с гиперлейкоцитозом (>200х109/л) перед началом терапии рекомендуется проведение предфазы – хлорамбуцилом или циклофосфамидом до снижения числа лейкоцитов ниже 100-150х109/л. При наличии анемии или тромбоцитопении к алкилирующему препарату может быть добавлен преднизолон.

Полихимиотерапия (ПХТ) по протоколу СОР: циклофосфан +

винкристин + преднизолон.

Режим FCР: флударабин + циклофосфан + преднизолон. Режим FCR: флударабин + циклофосфамид + ритуксимаб.

СНОР (циклофосфан + преднизолон +винкристин + гидроксиадриамицин или адриабластин).

Интервал между циклами составляет 28 дней.

Показания к трансплантации стволовых гемопоэтических клеток у больных ХЛЛ: быстрое удвоение числа лимфоцитов, высокий уровень В2 – микроглобулина; наличие хромосомных аберраций 11q - или 17p - , получение эффекта при терапии флударабином не ранее 3 курса.

Новые стратегии.

Рибомустин (бендамустин) – препарат с двойным действием (алкилирующий + антиметаболит). Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочных и двухцепочной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушаются матричная функция ДНК и ее синтез.

378

ГЛАВА 6. ИСТИННАЯ ПОЛИЦИТЕМИЯ.

Истинная полицитемия (болезнь Вакеза, эритремия) – хроническое неопластическое миелопролиферативное заболевание с поражением стволовой клетки, пролиферацией 3 ростков кроветворения, повышенным образованием эритроцитов и в меньшей степени лейкоцитов и тромбоцитов.

На определенном этапе, а иногда и с самого начала к пролиферации гемопоэтических клеток в костном мозге присоединяется миелоидная метаплазия селезенки.

Распространенность: 0,6-1,6 на 100000 населения. Не являются редкостью случаи заболеваний в молодом возрасте. У молодых людей заболевание протекает более неблагоприятно.

Соотношение мужчины/женщины равно 1,2:1. Этиология неизвестна.

Значение генетической предрасположенности подтверждают случаи семейной полицитемии. Частота семейной полицитемии составляет 0,38 на 100 больных истинной полицитемией (ИП).

Патогенез.

Клональное неопластическое происхождение ИП было доказано наличием одного типа Г-6-ФДГ во всех клетках миелоидного ряда у гетерозиготных по этому ферменту женщин-мулаток, больных ИП: в эритроцитах, гранулоцитах и тромбоцитах обнаружен только один тип, тогда как в фибробластах кожи и костного мозга – оба типа этого фермента.

Цитогенетика.

Специфических цитогенетических аномалий при ИП не найдено.

В 25,4% - хромосомные аберрации в 20, 8, 9, 19 паре, изредка в 13 и 12 хромосоме. Самая частая патология – это +9р (включая +9 трисомию и тетрасомию 9р). (А. В. Демидова, 2007, Y. T. Prehal, 2001).

Морфологических, ферментных и цитогенетических признаков поражения лимфатической системы при эритремии не имеется, однако функциональное состояние Т-лимфоцитов изменено: обнаружен сниженный ответ на известные мутагены и повышение их спонтанной активности, снижена способность Т-лимфоцитов к синтезу ИЛ- 2.

Патоморфология.

Состояние костного мозга при ИП характеризуется гиперплазией трех или двух ростков кроветворения. Следует различать:

1.Классический вариант, который обозначается панмиелозом: тотальная гиперплазия трех ростков кроветворения с выраженным мегакариоцитозом и редукцией жировой костной ткани вплоть до ее полного отсутствия; мегакариоциты отличаются крупными размерами.

2.Гиперплазию эритроидного и гранулоцитарного ростков с небольшой степенью мегакариоцитоза.

3.Гиперплазию эритроидного и мегакариоцитарного ростков.

4.Пролиферацию одного эритроидного ростка.

379

Клиническая картина.

Заболевание начинается постепенно. Нарастают покраснение кожных покровов, характерна эритроцианотическая окраска кожи кистей рук и лица, видимых слизистых оболочек, особенно мягкого неба, резко контрастирующая с обычной окраской твердого неба (симптом Купермана). Конечности горячие на ощупь. Больные испытывают чувство жара, плохо переносят жару. Кожные покровы обычно чистые, но нередко возникает трудно квалифицируемый дерматит лица пустулезного типа. Также появляется слабость, тяжесть в голове, увеличение селезенки, артериальная гипертония, а у половины больных - мучительный кожный зуд после умывания, мытья, плавания. Иногда первыми проявлениями заболевания становятся некрозы пальцев нижних конечностей, тромбозы более крупных артерий нижних и верхних конечностей, носовые кровотечения, тромбофлебит, инфаркт миокарда или легкого и, особенно, эритромелалгия - острые жгучие боли в кончиках пальцев, устраняемые ацетилсалициловой кислотой на 1-3 дня.

Увеличение массы циркулирующих эритроцитов и показателя гематокрита приводит к повышению вязкости крови, замедлению тока крови, стазам крови на уровне микроциркуляции, повышению периферического сосудистого сопротивления. Этим объясняется высокая частота сосудистых, преимущественно церебральных жалоб. Иногда они носят характер мучительной мигрени с нарушением зрения.

Вто же время у многих больных имеется удивительная приспособляемость к плеторе и отсутствуют жалобы. При этом риск острых нарушений мозгового кровообращения сохраняется.

Ванамнезе у многих больных задолго до установления диагноза имеются указания на кровотечение после экстракции зубов, "хорошие" (т.е. несколько повышенные) показатели красной крови, которым не придавали должного значения.

Артериальная гипертензия наблюдается у 35-40 % больных на момент постановки диагноза. Различают: симптоматическую (плеторическую) артериальную гипертензию, причинно связанную с повышением вязкости крови; сопутствующую эссенциальную, отягощенную плеторой; вазоренальную, обусловленную склеротическим или тромботическим стенозом почечных артерий.

Клинические симптомы ИП условно можно разделить на:

1)обусловленные увеличением массы циркулирующих эритроцитов, т.е. плеторой;

2) вызванные пролиферацией тромбоцитов и гранулоцитов. Они зависят от стадии заболевания.

ВI стадии, продолжительность которой составляет 5 лет и более, наблюдается умеренная плетора, селезенка не пальпируется. В крови на этой стадии преобладает умеренный эритроцитоз. В костном мозге - картина панмиелоза. Сосудистые и висцеральные осложнения в это время возможны, но не часты.

380

IIА стадия процесса - эритремическая - является развернутой, для нее не характерна миелоидная метаплазия селезенки. Продолжительность этой стадии составляет 10-15 лет и более. Субъективное состояние в это время чаще нарушено. Выражены плеторический синдром, спленомегалия, а несколько ранее - и гепатомегалия. Тромбозы артериальных и венозных сосудов, геморрагические осложнения на этой стадии наблюдаются чаще, чем в I ст. Анализ крови указывает на "чистую" эритроцитемию или эритроцитемию и тромбоцитоз или панмиелоз и нейтрофилез с палочкоядерным сдвигом, увеличением числа базофилов. В костном мозге наблюдается тотальная трехростковая гиперплазия с выраженным мегакариоцитозом, возможны ретикулиновый и очаговый коллагеновый миелофиброз.

Причиной спленомегалии в стадии IIА является усиление депонирования и секвестрации форменных элементов крови, доказанное многочисленными исследованиями. Степень увеличения селезенки в стадии IIА небольшая или умеренная. Значительные размеры селезенки обусловлены осложнением – портальной гипертензией. Это подтверждается изучением последствий случайных спленэктомий при нераспознанной ИП, после которой наблюдается резкое нарастание плеторического синдрома, лейкоцитоза и тромбоцитоза.

Ко IIБ стадии также относится эритремический, развернутый процесс, но с миелоидной метаплазией селезенки. Плетора может быть выражена в большей или меньшей степени, наблюдается спленомегалия и гепатомегалия. В крови в этой стадии отмечается панцитоз с лейкоцитозом выше 15х109(15000) в 1 мкл и сдвигом лейкоцитарной формулы до миелоцитов, единичные эритрокариоциты. В костном мозге, как и во IIА стадии, панмиелоз, но может преобладать гиперплазия гранулоцитарного ростка, возможен ретикулиновый и очаговый коллагеновый миелофиброз. В клинической картине нередко ведущими оказываются аллергические осложнения и уратовый диатез.

Вэтой стадии могут наблюдаться истощение больного, рецидивирующие тромботические осложнения и кровоточивость. В стадии IIБ спленомегалию вызывает прогрессирующее развитие миелоидной метаплазии. Ей соответствует появление левого сдвига в лейкоцитарной формуле, эритрокариоцитоза и морфологических изменений в эритроцитах: каплевидного пойкилоцитоза (tear-drop), анизоцитоза. В поздний период постэритремической миелоидной метаплазии появляются макроцитоз и другие морфологические признаки макроцитарных анемий, а также осколки ядер мегакариоцитов. Картина периферической крови в этой стадии тождественна, наблюдаемой при идиопатическом миелофиброзе.

Увеличение печени часто сопутствует спленомегалии.

Встадии IIА оно обусловлено повышенным кровенаполнением печени, в стадии IIБ – миелоидной метаплазией. Для обеих стадий характерно развитие фиброза печени, а также холелитиаза, причина

381

которого заключается в чрезмерной густоте желчи. Наблюдается цирроз печени как осложнение ИП или обусловленный сопутствующим хроническим гепатитом.

III стадию эритремии называют анемической или постэритремической миелоидной метаплазии с миелофиброзом или без. Бывают и анемический и тромбоцитопенический синдромы или даже панцитопения. В костном мозге может быть выражен миелофиброз, миелопоэз в одних случаях сохранен, а в других редуцирован. В увеличенных селезенке и печени наблюдается миелоидная метаплазия.

С развитием эритремии (III стадия), нередко наблюдается дефицит железа, нивелирующий плетору. Клинические проявления дефицита железа чаще наблюдаются у лиц старшего возраста.

Развитию анемической стадии предшествует определенная динамика клинико-лабораторных данных, в частности, увеличение селезенки, постепенное уменьшение плеторического синдрома, появление лейкоэритробластической картины периферической крови. В костном мозге постепенно развивается миелофиброз, которому могут сопутствовать смена типа клеточной пролиферации, нарастание патологии сосудов костного мозга и неэффективность эритропоэза - исход эритремии во вторичный миелофиброз.

Нарушение обмена мочевой кислоты (гиперурикемия и урикозурия),

свойственное всем хроническим миелопролиферативным заболеваниям (ХМПЗ), становится особенно частым и клинически манифестным в стадиях IIБ и III.Клинические проявления уратового диатеза — это почечная колика, подагра (нефролитиаз, подагрический артрит).

Отмечается клиническое своеобразие течения подагры и подагрической полиартралгии. Нефролитиаз иногда становится главной клинической проблемой, приводит к обструкции мочеточников, хроническому пиелонефриту. В дальнейшем развивается острая почечная недостаточность и хроническая болезнь почек. Циторедуктивная терапия в период ее проведения может повысить степень гиперурикемии, поэтому всегда должна сопровождаться приемом аллопуринола.

Причиной нарушения уратового обмена при всех ХМПЗ, в том числе ИП, является повышенный эндогенный синтез мочевой кислоты, вызванный клеточным гиперкатаболизмом и частично неэффективным эритропоэзом.

Частыми осложнениямиразвернутой стадии заболевания

являются микроциркуляторные расстройства с клиникой эритромелалгии, преходящих нарушений церебрального и коронарного кровообращения и геморрагических отеков голеней, а также тромбозы венозных и артериальных сосудов и кровотечения.

К висцеральным осложнениям ИП относят язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, частотакоторых составляет 10—17 %. Помимо язв, при ИП почти постоянно выявляют гиперемию слизистой оболочки, а также эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки. Это осложнение вы-

382

зывается плеторическим кровообращением, гистаминемией, серотонинемией. Часто больные по тем или иным причинам принимают ацетилсалициловую кислоту, которая также оказывает ульцерогенное воздействие и способствует возникновению кровотечения. Адекватная терапия основного заболевания приводит к исчезновению клинических проявлений язвенного поражения без дополнительного назначения противоязвенной терапии, которая сама по себе у больных ИП малоэффективна.

Патогенез тромботических осложнений истинной полицитемии состоит в увеличении массы циркулирующих эритроцитов, замедлении тока крови и повышении ее вязкости. Их развитию способствуют тромбоцитоз и качественные нарушения тромбоцитов. В плазме крови нередко определяются циркулирующие агрегаты тромбоцитов, что бывает следствием не только их количественного увеличения, но и нарушения функциональных свойств тромбоцитов.

Сосудистые осложнения являются главной опасностью для здоровья и жизни больных. Различают:

1.Микрососудистые тромбофилические осложнения с клиническими проявлениями в виде эритромелалгии, головной боли, преходящих нарушений зрения, стенокардии и др.

2.Тромбозы артериальных и венозных сосудов, локальные и множественные. Тромбофилические осложнения ИП обусловливаются увеличением массы циркулирующих эритроцитов (МЦЭ), тромбоцитозом, лейкоцитозом, т.е. первичными нарушениями клеточного гемостаза. Увеличение МЦЭ приводит к нарушению реологии крови, повышению ее вязкости, замедлению капиллярного кровотока, стазам крови на уровне микрососудов, сближению клеток между собой, усилению контакта клеток

ссосудистым эндотелием и нарушению суспензионной способности эритроцитов.

3.Геморрагии и кровотечения, спонтанные и спровоцированные любыми, даже малыми оперативными вмешательствами.

4.ДВС-синдром с клиническими проявлениями в виде локальных и множественных тромбозов и кровотечений (тромбогеморрагический синдром).

Одновременная склонность как к тромбозам, так и к кровотечениям -

уникальная особенность истинной полицитемии.

Кровотечения, спонтанные и спровоцированные оперативными вмешательствами, обусловлены нарушениями свертывания крови, фибринолиза и ретракции кровяного сгустка. Патогенез микроциркуляторной кровоточивости определяется преимущественно снижением агрегации тромбоцитов.

Геморрагический синдром при ИП проявляется спонтанной кровоточивостью десен, носовыми кровотечениями и экхимозами, характерными для нарушений первичного, тромбоцитарно-сосудистого гемостаза. В то же время при оперативных вмешательствах, даже таких

383

малых, как экстракция зуба, возникают массивные кровотечения, что возможно при нарушениях в системе свертывания крови и фибринолиза.

Геморрагические осложнения истинной полицитемии полностью ликвидируются у больных, леченных кровопусканиями, когда нормализуется показатель гематокрита.

Критерии диагностики ИП (ВОЗ, 2008)

Основные критерии:

-гемоглобин >185 г/л у мужчин и >165 г/л у женщин или другие данные

оповышении массы эритроцитов;

-присутствие мутации V617Fгена Jak2 или другой функционально подобной мутации, например мутации в экзоне 12 гена Jak2.

Второстепенные критерии:

-биопсия костного мозга (с учетом возрастных изменений клеточности) выявляет рост трех линий (панмиелоз): с выраженной эритроидной, гранулоцитарной и мегакариоцитарной пролиферацией;

-уровень сывороточного эритропоэтина ниже нормы;

-формирование эндогенных эритроидных колоний invitro. Дифференциальный диагноз: эритроцитозы, эссенциальная

тромбоцитопения, хронический идиопатический миелофиброз.

Классификация абсолютных эритроцитозов

(поC. Pearson, M. Messinezy, N. Westwood, 2000).

Первичный эритроцитоз. Врожденный.

–Мутация гена рецептора к эритропоэтину.

Приобретенный.

–Истинная полицитемия.

Вторичный эритроцитоз. Врожденный.

–Гемоглобинопатии с повышенным сродством к кислороду.

–Автономная гиперпродукция эритропоэтина.

Приобретенный.

–Гипоксемия.

–Болезни почек.

Идиопатический эритроцитоз.

Причины вторичных эритроцитозов.

Врожденные.

Мутантный гемоглобин с повышенным сродством к кислороду.

Врожденный дефицит 2,3 DPG (дифосфоглицерат) в эритроцитах.

Автономное повышение продукции эритропоэтина.

Приобретенные.

Артериальная гипоксемия.

Высотная болезнь.

384

Врожденные «синие» пороки сердца.

Хронические бронхолегочные заболевания.

Другие причины ухудшения обеспечения тканей кислородом.

Курение табака.

Болезни почек.

Опухоли почек.

Кисты почек.

Диффузные паренхиматозные заболевания.

Гидронефроз.

Стеноз почечных артерий.

Трансплантация почек.

Эндокринные повреждения.

Адреналовые опухоли.

Гемангиобластома мозжечка.

Фиброма матки.

Карцинома бронхов.

Лекарства.

Андрогены.

Заболевания печени.

Гепатома.

Цирроз.

Гипоксические эритроцитозы относятся к компенсаторным, а

паранеопластические и нефрогенные — к дисрегуляторным, поскольку они не выполняют физиологических функций. Все вторичные абсолютные эритроцитозы являются эритропоэтинзависимыми. Гипоксические и нефрогенные эритроцитозы возникают при усилении продукции эритропоэтинов (ЭП) почками в ответ на общую или локальную ишемию почек при ряде их заболеваний, паранеопластические эритроцитозы – в результате синтеза ЭП самими опухолями. Эритроцитозы на основе опухолевых заболеваний желез внутренней секреции обусловливаются способностью их гормонов самостоятельно стимулировать эритропоэз, или же они реализуют свое действие через эритропоэтины.

Синдром Гайсбека (стресс-эритроцитоз, псевдополицитемия) –

относительный эритроцитоз, обусловленный уменьшением объема циркулирующей плазмы. Клиническая характеристика синдрома Гайсбека включает повышение АД, избыточную массу тела, невротический склад личности и повышенную сосудистую реактивность.

Хроническая гипоксия при длительном пребывании на большой высоте приводит к абсолютному эритроцитозу. У лиц, проживающих в условиях высокогорья в течение нескольких лет, иногда развивается

хроническая горная болезнь (болезнь Монхе). По-видимому, она обусловлена альвеолярной гиповентиляцией в сочетании с низким содержанием кислорода во вдыхаемом воздухе. Ее проявления — гиперемия кожи, которая сменяется цианозом при легкой физической

385

нагрузке, снижение умственной трудоспособности, утомляемость и головная боль. Эти симптомы быстро исчезают при возвращении на уровень моря. Чаще болеют люди в возрасте 30—60 лет. Компенсаторные механизмы, улучшающие доставку кислорода к тканям во время пребывания на высоте, включают гипервентиляцию (при которой содержание кислорода в альвеолярном воздухе приближается к его содержанию во вдыхаемом воздухе), эритроцитоз, а также увеличение кровенаполнения легочных капилляров, диффузионной способности легких и сердечного выброса.

Гипоксические эритроцитозы, как правило, являются последним этапом компенсации гипоксии и у больных с патологией легких развивается при наличии «легочного сердца». Нарушение механики дыхания при выраженном ожирении может привести к альвеолярной гиповентиляции и вследствие этого к гипоксии, эритроцитозу, гиперкапнии и сонливости (пиквикский синдром). Эти симптомы могут наблюдаться и в отсутствие ожирения — при синдроме апноэ во сне, вероятно, обусловленном снижением чувствительности дыхательного центра к углекислому газу.

Эритроцитоз на основе злостного курения табака связан с накоплением в организме окиси углерода. Транспортные возможности карбоксигемоглобина и отдача кислорода тканям снижены. Проявляется лишь небольшим повышением показателей гематокрита.

Резко выраженный эритроцитоз наблюдается при сбросе крови справа налево — например, при врожденных пороках сердца и других аномалиях сердца и легких. Причиной такого эритроцитоза у взрослых чаще всего бывает тетрада Фалло или синдром Эйзенменгера. Эритроцитоз может сопровождать и другие врожденные пороки сердца, включая транспозицию магистральных артерий, атрезию трехстворчатого клапана и открытый артериальный проток.

По мере развития эритроцитоза увеличивается вязкость крови, когда гематокрит становится больше 55%, она начинает возрастать экспоненциально. Поэтому для больных с врожденными цианотическими пороками сердца и эритроцитозом особенно опасно обезвоживание, при котором вязкость крови дополнительно возрастает. Увеличение вязкости крови проявляется снижением умственной трудоспособности, головной болью, утомляемостью, нарушениями зрения и головокружением, а иногда также нарушениями гемостаза, включая снижение концентрации фибриногена и протромбина, тромбоцитопению. С другой стороны, эритроцитоз может приводить к развитию тромбозов различной локализации, включая ЦНС. В тяжелых случаях, обычно когда гематокрит превышает 65%, количество эритроцитов уменьшают путем кровопускания. Эту процедуру следует проводить медленно и осторожно, так как эритроцитоз

— это важный компенсаторный механизм. Тем не менее снижение количества эритроцитов уменьшает вязкость крови и улучшает кровоток.

386

Изредка гипоксемия развивается при циррозе печени в результате сброса крови справа налево через легочные артериовенозные свищи.

Эритроцитоз может сопровождать хроническое отравление производными каменноугольных смол и другими ядами, вызывающими образование метгемоглобина и сульфогемоглобина. Эти производные гемоглобина вызывают сдвиг кривой диссоциации оксигемоглобина влево, препятствуя поступлению кислорода в ткани и стимулируя продукцию эритропоэтина, что приводит к вторичному эритроцитозу в отсутствиелейкоцитоза и тромбоцитоза.

Умеренный эритроцитоз возможен при синдроме Кушингапри лечении большими дозами глюкокортикоидов и андрогенов. Некоторые опухоли вырабатывают эритропоэтин или подобные ему вещества, и при них также развивается эритроцитоз. К ним относятся сосудистые опухоли (гемангибластомы) задней черепной ямки, опухоли почек, миома матки, печеночноклеточный рак, феохромоцитома. Кроме того, эритроцитоз иногда наблюдается при одиночных кистах и поликистозе почек, гидронефрозе и стенозе почечной артерии. У многих больных с перечисленными опухолями и при всех формах вторичного зритроцитоза в плазме повышен уровень эритропоэтина. Экстракты опухолей и содержимое почечных кист обладают зритропоэтиноподобным действием, после удаления опухоли

измерения массы циркулирующих эритроцитов (МЦЭ) с помощью метки эритроцитов 51Cr, рассчитанной на 1 кг массы тела. Обнаружение нормальной МЦЭ исключает как ИП, так и вторичные абсолютные эритроцитозы. В подобных случаях предполагается относительный эритроцитоз, но доказать его можно лишь при обнаружении уменьшения

объема циркулирующей плазмы, с помощью сывороточного альбумина, меченого I131.

Высокие значения МЦЭ при нормальном ОЦП характерны для абсолютных эритроцитозов. Снижение нормального насыщения артериальной крови кислородом (меньше 92%) или парциального снижения давления кислорода –для гипоксических эритроцитозов.

Обнаружение спленомегалии имеет большое диагностическое значение, поскольку для всех вторичных эритроцитозов этот признак не характерен.

Определение уровня эритропоэтинов в сыворотке крови используется с целью дифференциальной диагностики ИП и вторичных эритроцитозов. Для ИП характерно низкое содержание эритропоэтина, отсутствие или малая степень его изменений в ответ на кровопускание, для гипоксических эритроцитозов – увеличение содержания эритропоэтина, а при нормальном его количестве – увеличение в ответ на кровопускание,

для паранеобластических и почечных – повышенное содержание эритропоэтина, но отсутствие ответа на кровопускание.

387

Исследование эритроидной культуры с добавлением эритропоэтина и без него. Для ИП характерен спонтанный рост, для всех вторичных эритроцитозов – рост в среде с добавлением эритропоэтина. Диагностическое значение культивирования фибробластов проблематично.

Определенное диагностическое значение имеет исследование морфологических и функциональных характеристик клеток крови, а также содержания в плазме крови гистамина, гистидиндекарбоксилазы, лизоцима, серотонина и числа базофилов периферической крови, выявляемого с помощью окраски мазков акриловым синим, а также исследования количества Fc и С3-рецепторов нейтрофилов.

Диагноз эритроцитоза курильщиков табака верифицируется при обнаружении карбоксигемоглобинемии.

Трепанобиопсия подвздошной кости при ИП – картина панмиелоза (тотальная гиперплазия трех ростков кроветворения с выраженным мегакариоцитозом и редукцией жировой костной ткани).

Для ИП характерна трехростковая гиперплазия костного мозга, и при дифференциальной диагностике важно обнаружение гиперплазии мегакариоцитов, а не эритроидного ростка.

Гематологические исходы истинной полицитемии.

1.Наиболее часто ИП завершается развитием постэритремической миелоидной метаплазии селезенки и миелофиброза.

2.Анемический синдром – в зависимости от причин развития имеет

различную тяжесть и прогноз: от вполне благоприятного при железодефицитной анемии до тяжелого при рефрактерной анемии и миелодисплазии.

3.Симптомы, обусловленные спленомегалией (тяжесть в левом подреберье, острые боли, вызываемые инфарктами селезенки, компрессия желудка, кишечника, левой почки). Прогрессирует снижение массы тела, учащаются осложнения уратовым диатезом. Нередко появляются клинические признаки портальной гипертонии: периферические отеки и асцит, кровотечения из вен пищевода.

4.Миелодисплазия при ИП, как и сидеробластная анемия, является предстадией острого лейкоза. Манифестации острого лейкоза, помимо рефрактерной анемии и нарастающего лейкоцитоза предшествует ряд признаков:

1). Асептическая лихорадка, продолжительность которой до установления диагноза острого лейкоза может составить 1-2 года. 2). Глубокая цитопения, не мотивированная величиной селезенки

ипредшествующей цитостатической терапией.

3). Тромбоцитопения, которой раньше не было.

4). Быстрое увеличение размеров селезенки, особенно если оно сочетается с лихорадочным синдромом.

Манифестации острого лейкоза могут предшествовать трудно квалифицируемые дерматиты лица, глосситы, резистентность к прежде

388

адекватному лечению. Подозрение на острый лейкоз возникает и в случаях захвата осевым скелетом 99mТс при выраженном миелофиброзе.

Развитие острого лейкоза возможно как в эритремической стадии заболевания, так и в стадии постэритремической миелоидной метаплазии селезенки и миелофиброза.

5. Изредка ИП завершается хроническим миелолейкозом.

Лечение истинной полицитемии.

Патогенетическая терапия предусматривает уменьшение массы циркулирующей крови (кровопускание) и подавление повышенной активности костного мозга(циторедуктивная терапия).

Терапия первой линии: кровопускания и низкие дозы аспирина (Тромбо-АСС) 50 – 100 мг/сутки.

Кровопускания назначают по 500 мл через день. У больных пожилого возраста или имеющих сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы, или плохо переносящих кровопускания однократно удаляют не более 350 мл крови, а интервалы между кровопусканиями несколько удлиняют. Для облегчения кровопусканий и профилактики тромботических осложнений накануне и в день эксфузии или в течение всего периода кровопусканий, а также 1-2 недели после окончания лечения (в зависимости от наличия или отсутствия реактивного тромбоцитоза к концу лечения) следует назначать дезагрегантную терапию - ацетилсалициловую кислоту, тиклид. Дополнительно, непосредственно перед кровопусканием рекомендуется введение 400 мл реополиглюкина.Задача терапии - нормализация количества Hb до 140-150 г/л и показателя гематокрита до 45%, поскольку именно при этом нормализуется вязкость крови и риск сосудистых осложнений резко снижается.

Показания к началу циторедуктивной терапии: плохая переносимость кровопусканий или потребность в частых кровопусканиях, увеличение размеров селезенки, тяжелые симптомы интоксикации, число тромбоцитов свыше 1500х109/л и прогрессирующий лейкоцитоз являются показаниями для циторедуктивной терапии.

Гидроксимочевина(Hydrea): антиметаболит, нарущающий ситез ДНК через подавление рибонуклеозидредуктазы: для индукции ремиссии препарат назначают в суточной дозе 30 мг/кг массы тела натощак в 1-2 приема на срок 1-2 нед. По мере снижения числа тромбоцитов и лейкоцитов суточную дозу уменьшают до 15 мг/кг на срок 2-4 недели. Последующая постоянно принимаемая поддерживающая доза обычно составляет 500 мг – 1 г в сутки в зависимости от картины крови (не более 2 г/сутки). Дополнительно назначают кровопускания по 500 мл через 1-2 дня для нормализации количества гемоглобина и показателя гематокрита.

Терапия α-интерфероном (Интрон А, Роферон, ПегИнтрон, Пегасис и др.):в основе лечебного действия лежит опосредованное цитокинами подавление препарат подавляет патологическую миелопролиферацию, снижает продукцию тромбоцитов, лейкоцитов и в меньшей степени

389

эритроцитов, не обладает лейкозогенным действием и является альтернативой химиотерапии.Время наступления максимального терапевтического эффекта составляет 3-8 месяцев.

Лечение рецидивов эритремии надо проводить одним и тем же эффективным для больного препаратом. При укорочении сроков ремиссии, появлении рефрактерности или нарастания побочных действий необходима смена препарата. Оценка действия циторедуктивных препаратов проводится через 2-3 месяца от начала их применения.

При артериальной гипертензии, не устраняемой кровопусканиями, назначают гипотензивные средства адекватно тяжести гипертонии, но не диуретики.

Уратовый диатезявляется показанием к назначению аллопуринола в суточной дозе 0,3-1 г. Препарат уменьшает синтез мочевой кислоты из гипоксантина. При лечении кровопусканиями и, особенно цитостатиками, препарат назначают профилактически в суточной дозе 100 - 300 мг.

Лечение микроциркуляторных расстройств и, в частности,

эритромелалгии, обусловленных преимущественно агрегационным блоком артериального кровотока на уровне капилляров и мелких артерий осуществляется ацетилсалициловой кислотой 0,3-0,5 г/день, при наличии противопоказаний –дезагреганты (тиклид, плавикс, пентоксифиллин).

При тромбозах крупных сосудов - аспирин 0,5-1,0 г сроком на 5-7

дней. Одновременно вводится гепарин или, что предпочтительнее, фраксипарин.

Терапия в анемической фазеосуществляется дифференцированно с учетом патогенеза анемии, тромбоцитопении и других симптомов. При анемии, вызванной дефицитом железа, назначается соответствующая заместительная терапия.

Глюкокортикостероиды назначают преимущественно при подозрении на аутоиммунный характер анемии или тромбоцитопении.

При исходах в острый лейкоз назначают полихимиотерапию с учетом гистохимического варианта.

Благодаря достижениям современной терапии, продолжительность жизни больных приближается к популяционной, а медиана длительности болезни составляет от 11 до 15 лет.

390

ГЛАВА 7. МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА.

Множественная миелома(ММ) -(миеломная болезнь, болезнь Рустицкого-Калера) – это злокачественное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками, наличием моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и/или в моче и остеолитическими поражениями костей.

Обязательный симптом ММ - моноклональная иммуноглобулинопатия.

В соответствии с классификацией ВОЗ – ММ относится к периферическим В-клеточным лимфоидным опухолям.

Термин «множественная миелома» в 1873г. предложен Rustizky. Термин «болезнь Рустицкого-Калера» длительное время использовался в Европе после описания этого заболевания O.Kahler в 1889г.Первое описание ММ в нашей стране принадлежит Г.А. Алексееву (1949г.).

ММсоставляет 1% от всех онкологических заболеваний и 10-15% от всех гемобластозов.

Частота ММ в странах Европы и в России колеблется от 3 до 5 на 100000 населения в год, в Америке 3-4 для белых и более 10 – для выходцев из Африки, в странах Азии 2 на 100000 населения.

Наибольшая частота заболевания приходится на возраст 50-70 лет, только 3% - моложе 40 лет. Мужчины и женщины болеют примерно с одинаковой частотой.

Причины развития ММ остаются неясными.

Обсуждается ряд факторов:

-генетическая предрасположенность, связанная скорее всего с дефектами Т-клеточной супрессорной функции; -влияние хронической антигенной стимуляции; -радиационные и химические воздействия; -вирусные повреждения генома.

Патогенетические механизмы ММ:

ММпредставляет опухоль, возникающую на уровне самых ранних предшественников В-лимфоцитов. Моноклональный пул потомков первично трансформированной клетки сохраняет способность к дифференцировке до конечного этапа – плазматических клеток, секретирующих иммуноглобулины.

Опухолевая трансформация В-лимфоцитов при ММ происходит в герминальном центре периферических лимфоидных органов после соматических гипермутаций реаранжированных гeнов иммуноглобулинов

иизотипического переключения синтеза антител. В дальнейшем плазмобласты и клетки памяти, претерпевшие опухолевую трансформацию, как и нормальные аналогичные клетки, возвращаются в костный мозг,где при взаимодействии с элементами костно-мозгового окружения проходят окончательный этап созревания до плазматических клеток. В костном мозге эти плазматические клетки формируют

391

опухолевый клон, способный к дальнейшей пролиферации и распространению.

Данные кариологических исследований свидетельствуют о геномной нестабильности, проявляющейся количественными и структурными изменениями хромосом. Наиболее характерными количественными аномалиями кариотипа при ММ являются моносомия хромосомы 13 и трисомия хромосом 3, 5, 7, 9, 11, 15 и 19.

Все генетические события, определяющие возникновение этой опухоли и ее прогрессирование, проходят несколько этапов, которые условно можно разделить на две большие группы — ранние и поздние.

Кранним, или первичным, событиям онкогенеза можно отнести транслокации с вовлечением локуса 14q32 (трансформация во множественную миелому связана с такими дополнительными хромосомными аномалиями, как делеция длинного плеча хромосомы 13). Дальнейшее распространение опухолевого клона обеспечивается микроокружением костного мозга посредством самоподдерживающего механизма взаимодействия миеломных клеток и костно-мозговых стромальных клеток. На этой фазе болезни миеломные клетки зависимы от ростовых факторов и остаются в костном мозге.

Кпоздним генетическим и молекулярным событиям относятся хромосомные аберрации с вовлечением 8q24 (локус гена c-MYC), мутации

впротоонкогенах N- и K-RAS, а также мутация ТР53. Эти изменения приводят к независимой от стромы костного мозга пролиферации плазматических клеток с последующим переходом в терминальную фазу болезни и развитием экстрамедуллярных проявлений.

Важную роль в процессе роста опухоли играют цитокины,

секретируемые миеломными клетками и стромальными элементами костного мозга: ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, ИНФ-γ, ИЛ-4.

Изучается роль синдекана – 1 (CD138) в патогенезе ММ.При ММ выявляется мутация гена-супрессора опухолевого роста р53. Большое значение придается опухолевому ангиогенезу. Миеломные клетки синтезируют факторы роста эндотелия сосудов (VEGF – vascularendothelialgrowhfactor) и металлопротеиназы, которые взаимодействуя с рецепторами на клетках стромы, стимулируют секрецию ИЛ-6 и ФНО-α.

Характерными чертами ММ является поражение костного мозга (диффузное, диффузно-очаговое, реже очаговое), сопровождающееся костно-деструктивными изменениями (остеопороз, остеолиз) и развитие моноклональной иммуноглобулинопатии (сывороточный М-компонент и/или белок Бенс-Джонса (BJ) в моче). Синдром моноклональной иммуноглобулинопатии – парапротеинемия.

Клиническая симптоматика ММобусловлена тремя основными патогенетическими признаками заболевания:

1) инфильтрацией костного мозга клональными плазматическими клетками;

392