ГЛАВА 3. АПЛАСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ.

Апластическая анемия (АА) – заболевание системы крови, характеризующееся глубокой панцитопенией и недостаточностью костномозгового кроветворения, обусловленной развитием аплазии костного мозга.

АА как нозологическая форма гетерогенна и объединяет апластические синдромы с различной этиологией и патогенетическими механизмами, но имеющие сходные клинические признаки, а также определенную морфологическую и гистологическую картину крови и костного мозга.

Начало учения об апластической анемии относится к 1888 г., когда P. Erlich впервые описал тяжелую форму панцитопении с бедным клеточными элементами костным мозгом.

Различают врожденную, например, анемия Фанкони и приобретенную апластическую анемию. Современная классификация приобретённых аплазий костного мозга выделяет так называемые идиопатические апластические анемии, когда установить причину заболевания не представляется возможным и апластические анемии с предполагаемым этиологическим фактором: ионизирующая радиация, токи высокой частоты, вибрация, горячий воздух, искусственное освещение, лекарственные (нестероидные противовоспалительные средства, противосудорожные препараты и др.) или токсические агенты (бензол и его призводные), а также, ассоциированные с вирусами (гепатита, парвовирусами, вирусом иммунного дефицита, вирусом Эпштейна-Барр, цитомегаловирусом) или клональными заболеваниями кроветворения (лейкозом, злокачественной лимфопролиферацией, пароксизмальной ночной гемоглобинурией), а также вторичные аплазии, развившиеся на фоне солидных опухолей, аутоиммунных процессов (системная красная волчанка, эозинофильный фасциит и др.).

Костномозговая недостаточность при апластической анемии обусловлена подавлением пролиферации гемопоэтических клетокпредшественников активированными Т-лимфоцитами и естественными киллерами. Установлена повышенная продукция цитокинов, обладающих ингибирующим действием на гемопоэтические клетки (интерферон-γ, фактор некроза опухоли α) или стимулирующих пролиферацию и активацию Т-лимфоцитов (интерлейкин 2). Активация лимфоцитов, экспансия цитотоксических Т-клонов и выброс медиаторов иммунной супрессии кроветворения приводят к нарушению процессов пролиферации и к стимуляции апоптоза клеток-предшественников, вследствие чего происходит значительное уменьшение пула гемопоэтических клеток и развитие аплазии костного мозга.

Первоначальный антигенный сигнал, приводящий к активации иммунной системы или срыву толерантности и аутоиммунной деструкции

346

гемопоэза при апластических анемиях, как правило, для большинства больных остается неизвестным.

Клиническая картина.Основные проявления АА обусловлены развитием трехростковой цитопении: анемии, гранулоцитопении, тромбоцитопении, гипоксией тканей и органов. Иногда болезнь начинается остро и очень быстро прогрессирует, почти не поддается никакой терапии, но чаще она начинается исподволь, больной адаптируется к анемии и обращается к врачу уже тогда, когда выраженность панцитопении значительная.

Анемический синдром проявляется снижением толерантности к обычной физической нагрузке, одышкой, тахикардией, неадекватных физической нагрузке, слабостью, головной болью, головокружением. Анемия у больных связана, как с нарушением образования эритроцитов, так и с кровотечениями.

Геморрагический синдром проявляется носовыми, десневыми, желудочно-кишечными кровотечениями, меноррагиями, гематурией, кровоизлияниями в склеры, на глазном дне и другой локализации, геморрагическими высыпаниями на коже, слизистых полости рта.

Синдром инфекционных осложнений - от локальных воспалительных процессов (отит, ангины, пиелит и др.) до пневмонии и сепсиса различной этиологии. Поскольку при АА снижено количество гранулоцитов, а количество В- и Т-лимфоцитов остается нормальным, особенно в дебюте заболевания, то бактериальные инфекции встречаются значительно чаще вирусных.

Увеличение селезенки, печени и лимфоузлов при идиопатической форме болезни не наблюдается.

Диагностика. В анализах периферической крови выявляется анемия различной степени, чаще нормохромная, макроцитарная, тромбоцитопения, лейкопения, обусловленная гранулоцитопенией, относительный лимфоцитоз, увеличение СОЭ. У 2/3 больных АА отмечается ретикулоцитопения.

Выявление панцитопении в периферической крови служит показанием к стернальной пункции для исключения гемобластоза и витамин В12-дефицитной анемии.

В стернальном пунктате имеет место уменьшение количества гранулоцитарных клеток, при этом выявляется относительный лимфоцитоз. Количество эритрокариоцитов может быть резко снижено или увеличено с признаками дизэритропоэза в эритроидных клетках.

При гистологическом исследовании костного мозга (трепанобиопсия) – метод верификации диагноза - картина аплазии кроветворения: диффузное замещение костно-мозговых полостей жировой тканью с небольшими очагами кроветворных клеток, в ряде случаев отмечается полное исчезновение последних.

Биохимические исследования не играют какой-либо роли при диагностике АА, но важны для оценки состояния функции печени и почек.

347

Вирусологические исследования - определение наличия или отсутствия антител к цитомегаловирусной инфекции, а также на гепатиты А, В и С.

Ультразвуковое исследование брюшной полости и забрюшинного пространства: в первые месяцы удается выявить небольшое увеличение печени, повышение акустической плотности паренхимы и неоднородность ее эхоструктуры. При этом необходимо проведение комплекса исследований с целью исключения ряда заболеваний, при которых возможно развитие вторичной апластической анемии или синдрома аплазии кроветворения: системная красная волчанка и другие коллагенозы, миллиарный туберкулёз, хронический гепатит и другие вирусные инфекции, метастазирующие солидные опухоли, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, острый лейкоз, злокачественные лимфопролиферативные заболевания.

Основные критерии диагноза АА:

-трёхростковая цитопения: анемия (гемоглобин <110 г/л), гранулоцитопения (гранулоциты <2,0х109/л), тромбоцитопения

(<100х109/л) ;

-снижение клеточности костного мозга и отсутствие мегакариоцитов по данным пунктата костного мозга;

-аплазия кроветворения в биоптате подвздошной кости (преобладание жирового костного мозга над деятельным).

Диагноз АА устанавливается только после гистологического исследования костного мозга (трепанобиопсия).

В зависимости от глубины гранулоцито- и тромбоцитопении выделяют нетяжелую (гранулоцитопения >0,5х109/л), тяжелую (в периферической крови количество гранулоцитов не превышает 0,5х109/л, тромбоцитов 20х109/л), и сверхтяжелую (количество гранулоцитов ниже 0,2х109/л) формы АА.

Критерии ремиссии (полной или частичной) – полная или

частичная нормализация показателей гемограммы (гемоглобин >100 г/л, гранулоциты >1,5х109/л, тромбоциты >100х109/л) и отсутствие потребности в заместительной терапии.

Стандарты терапии.

Основным направлением в терапии АА в настоящее время является иммуносупрессия как самостоятельный метод лечения, используемый с целью подавления функциональной активности определенных субпопуляций лимфоидных клеток, так и в сочетании с трансплантацией костного мозга, способствующей количественному восстановлению пула клеток-предшественниц нормального гемопоэза.

Показания к проведению программной иммуносупрессивной терапии при апластической анемии.

Программная комбинированная иммуносупрессивная терапия проводится больным от 15 до 60 лет и старше с диагнозом апластическая анемия, установленным на основании данных анализа периферической

348

крови, миелограммы (стернальная пункция) и гистологических препаратов костного мозга (билатеральная трепанобиопсия подвздошной кости), в отсутствие противопоказаний.

Трансплантация костного мозга (ТКМ) проводится при наличии гистосовместимого донора молодым больным с тяжелой и очень тяжелой формой апластической анемии в сочетании с интенсивными режимами предтрансплантационной подготовки и посттрансплантационного ведения (циклоспорин А).

Комбинированная иммуносупрессивная терапия (одновременное или последовательное применение нескольких методов иммуносупрессии). 1 этап: антитимоцитарный-глобулин (АТГ).

Вторым необходимым компонентом современных иммуносупрессивных программ при АА является циклоспорин А (СуА), обеспечивающий интенсивную и длительную иммуносупрессию. Механизм действия СуА связан с блокированием лимфоцитарной активности и подавлением иммунного ответа, реализуемого посредством ряда лимфокинов и в первую очередь ИЛ2.

Спленэктомия или повторные курсы АТГ (2,3 этапы) включаются в программу лечения больных, не ответивших на предшествующую терапию. Возможно, что механизм влияния спленэктомии на течение анемии связан с тем, что в результате спленэктомии удаляется большая масса активированных лимфоидных клеток, участвующих в развитии АА.

Кортикостероидные гормоны в современных программах лечения больных АА используются ограниченно: с целью уменьшения токсичности АТГ, профилактики развития или лечения сывороточной болезни.

Поддерживающая терапия: компоненты крови (трансфузии эритроцитарной массы, тромбоцитов, свежезамороженной плазмы), плазмаферез, антибактериальная (цефалоспорины III-IVпоколения), противогрибковая (амфотерицин В, каспофунгин), противовирусная терапия.

349