Хронический лимфолейкоз

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) подразделяют на В- и Т-клеточный. Т-ХЛЛ составляет менее 5% от всех случаев ХЛЛ. Наиболее частые аномалии представлены в таблице 1.

Таблица 1. Характерные изменения кариотипа при ХЛЛ

В-ХЛЛ	Т-ХЛЛ
+12	inv(14)(q11q32)
14q+	i(8q)
t(11;14)(q13;q32), del(11q)	Аномалии Xq28
Аномалии 6q	12p-
Аномалии 13q14	—
Аномалии 17р	—

Прогностическое значение хромосомных нарушений при ХЛЛ

Трисомия 12 – самое частое числовое нарушение кариотипа при В-ХЛЛ. Она обнаруживается у 10-15 % больных и примерно у половины больных с клональными хромосомными нарушениями. В ряде случаев трисомия выявляется только в небольшом количестве опухолевых клеток. Дополнительная хромосома 12 может быть изолированным нарушением или сочетаться с другими аберрациями кариотипа. Эту аномалию можно выявлять с помощью метода FISH и в неделящихся клетках. По мнению большинства исследователей, наличие дополнительной хромосомы 12 прогностически неблагоприятно, однако существует и точка зрения, что дополнительная хромосома 12 на прогноз не влияет.

Примерно у 50 % больных ХЛЛ обнаруживается делеция участка хромосомы 13, содержащего, по-видимому, тумор-супрессорный ген, участвующий в патогенезе ХЛЛ. Прогностически это нарушение благоприятно, выживаемость больных с этим нарушением не отличается от таковой у больных с неизмененным кариотипом.

Делеции короткого плеча хромосомы 17(17р13) связаны с плохим прогнозом, возможно, за счет потери активности гена р53, локализующегося в этом районе. Мутации гена р53 обнаруживаются у 10-15 % больных ХЛЛ и связаны с быстрым прогрессированием болезни, резистентностью к терапии и плохой выживаемостью.

Крайне неблагоприятны в прогностическом отношении и делеции хромосомы 11. Больные с этими нарушениями более молодые и у них отмечается выраженный опухолевый рост в периферических, абдоминальных и медиастинальных лимфоузлах. Медиана выживаемости 64 мес.

В целом для В-ХЛЛ по-прежнему справедливы следующие выводы относительно прогностического значения хромосомных нарушений:

1) у больных с нормальным кариотипом прогноз лучше по сравнению с теми, у кого выявляются хромосомные нарушения (за исключением аномалий 13q). Медиана выживаемости 15 и 7,7 года соответственно;

2) большое количество аномальных клеток свидетельствует о плохой выживаемости;

3) у больных со сложными изменениями кариотипа заболевание протекает более агрессивно.

Прогностическое значение хромосомных изменений при Т-ХЛЛ изучено недостаточно.

Злокачественные лимфомы

Аномалии кариотипа выявляются у 80-90 % больных, причем хромосомные нарушения, как правило, сложны. Для В-клеточных лимфом типичны транслокации, с участием генов иммуноглобулинов (IgH, IgK, Igλ), а для Т-клеточных − с вовлечением генов Т-клеточных рецепторов (14q11). Наиболее типичные для лимфом хромосомные нарушения приведены в табл. 2.

Таблица 2. Хромосомные аномалии, характерные для лимфом

Аномалии	Вовлеченные гены	Диагноз
1р и 1q	?	В- и Т-клеточные неходжкинские лимфомы, лимфогранулематоз
t(2;3)(p12;q27)	IGK;LAZ3	Диффузные крупноклеточные или фолликулярные лимфомы (В-клеточные)
t(2;5)(p23;q35)	ILK;NPM	Ki-1-лимфомы
t(2;8)(p12;q24)	IG;MYC	Лимфомы Беркитта
t(2;18)(pl2;q21)	IGK;FVTI	Фолликулярные В-клеточные лимфомы
+3	?	Различные В- и Т-клеточные лимфомы
Перестройки 3q	?	Различные В- и Т-клеточные лимфомы, лимфогранулематоз
t(3;14)(q27;q32)	LAZ3;IGH	Диффузные крупноклеточные или фолликулярные (В-клеточные) лимфомы
t(3;22)(q27;q11)	LAZ3;IGL	Диффузные крупноклеточные или фолликулярные лимфомы (В-клеточные)
Перестройки 6р	?	Т-клеточные лимфомы
del(6q)	?	Различные лимфомы (в основном В-клеточные), лимфогранулематоз
+7	?	Различные В- и Т-клеточные лимфомы
Перестройки 7q	?	Лимфогранулематоз
t(8;14)(q24;q32)	MYC;IGH	Лимфомы Беркитта
t(8;22)(q24;q11)	MYC;IGL	» »
Перестройки 9q	?	Различные В- и Т-клеточные лимфомы
t(9;14)(pl3;q32)	?;IGH	Мелкоклеточные В-лимфомы
t(10;14)(q24;q32)	LYTJO;IGH	Различные В-клеточные лимфомы
del(11q)	?	Мелкоклеточные В-лимфомы
t(11;14)(ql3;q32)	BCU/PRAD1;IGH	Мелкоклеточные или центроцитарные В-лимфомы
t(11;18)(q21;q21)	?	Мелкоклеточные В- и MALT-лимфомы
+12	?	Мелкоклеточные или диффузные крупноклеточные В -лимфомы
Перестройки 12р	?	Лимфогранулематоз
Перестройки 13р	?	»
Перестройки 14q11	TCRA;TCRD	Т-клеточные лимфомы
del(14q)	Т	Различные В- и Т-клеточные лимфомы
Перестройки 14q32	IGH	Различные В-клеточные лимфомы, лимфогранулематоз
t(14;18)(q32;q21)	IGH;BCL2	Фолликулярные или диффузные крупноклеточные В-лимфомы
+18	?	Различные В- и Т-клеточные лимфомы
t(18;22)(q21;q11)	BCL2;IGL	Фолликулярные В-клеточные лимфомы
-X/+X/-Y	?	Различные В- и Т-клеточные лимфомы

Характеристика основных хромосомных нарушений

Транслокация t(2;5) (p23;q35) часто обнаруживается при анаплазированной крупноклеточной лимфоме, для которой характерна экспрессия CD30(Ki-l) антигена. Эта транслокация не является строго специфичной для Ki-l+ лимфом, поскольку была выявлена в ряде случаев периферической Т-клеточной лимфомы и В-лимфом с отличной от Ki-l+ морфологической картиной. В результате транслокации происходит активация онкогена ALK за счет влияния на него гена NPM, что, вероятно, имеет значение в развитии заболевания.

Транслокация t(11;14)(q13;q32) при стандартном цитогенетическом исследовании выявляется у 50-55 % больных с лимфомой мантийной зоны и считается одним из главных диагностических критериев этого заболевания. В результате транслокации регуляторные последовательности гена IgH (хромосома 14) перемещаются в район гена BCL-1 (хромосома 11), что приводит к аномальной экспрессии белка cyclin D, дерегуляции клеточного цикла и неконтролируемой пролиферации лимфоидных клеток. Для определения t(11;14) используют метод FISH и ПЦР.

Транслокации t(8;14)(q24;q32), (8;22) (q24;q11), t(2;8)(p12;q24). Транслокация (8;14) наблюдается в 75-85 %, а вариантные t(8;22) и t(2;8) – в 15-25% случаев лимфомы Беркитта. При всех типах транслокации протоонкоген МYС (хромосома 8) взаимодействует с регуляторными участками генов иммуноглобулинов, в результате чего изменяются свойства продукта гена МYС, в норме регулирующего клеточное деление и апоптоз. Экспериментально доказана прямая связь между активацией гена MYC и развитием В-клеточных опухолей. Для выявления t(8;14) может быть использован метод FISH.

Транслокация t(3;14)(q27;q32). Транслокации с вовлечением хромосомного района 3q27 обнаруживаются у 8-12 % больных неходжкинскими лимфомами, чаще всего диффузными крупноклеточными. На молекулярном уровне при t(3;14) происходит взаимодействие гена BCL-6 (хромосома 3) с геном IgH (хромосома 14), в результате чего продукт гена BCL-6 приобретает аномальные свойства и вносит вклад в пролиферацию измененных лимфоидных клеток. Перестройки гена BCL-6 можно идентифицировать методом FISH.

Транслокация t(14;18)(q32;q21) − самое частое хромосомное нарушение при неходжкинских лимфомах, обнаруживаемое в 15 % случаев. Эта аномалия специфична для фолликулярных лимфом. В России она наблюдается редко. Результатом транслокации является перемещение гена BCL-2 (хромосома 18) на хромосому 14, в район гена IgH со слиянием BCL-2/IgH и последующим нарушением экспрессии белка BCL-2. Установлено, что онкогенная роль продукта гена BCL-2 при лимфоме состоит в угнетении им апоптоза. Таким образом, особенностью гена BCL-2 является то, что это первый идентифицированный онкоген, действие которого заключается не в стимуляции клеточной пролиферации, а в сохранении клеточного пула. Детекцию t(14;18) можно проводить с помощью ПЦР и FISH. Небольшие количества BCL-2/IgH транскриптов выявляются примерно у 50 % здоровых взрослых людей, таким образом, обнаружение только BCL-2 перестроек не свидетельствует ни о наличии злокачественного образования, ни о том, что имеющийся лимфопролиферативный процесс − это фолликулярная лимфома. Наличие или отсутствие t(14;18) при фолликулярной лимфоме на прогноз не влияет.

Прогностическое значение хромосомных нарушений при неходжкинских лимфомах в целом остается неясным. Предполагают, что выживаемость больных с множественными хромосомными аномалиями (10 и более) короче, чем в случаях, когда количество нарушений кариотипа в клетках аномального клона не более четырех или кариотип не изменен. Однако в ряде исследований такая связь не обнаружена. Четко оценить прогностическое значение хромосомных изменений при неходжкинских лимфомах, можно, очевидно, только при сравнении гистологически однородных групп заболеваний, терапию которых проводят по одним и тем же программам.

Приложение №3. Примеры формулировки диагноза

А) К разделу «ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ, СОПРОВОЖДАЮЩИЕСЯ УВЕЛИЧЕНИЕМ ЛИМФОУЗЛОВ».

1) Лимфогранулематоз, смешанноклеточный вариант, стадия II₂В (с поражением л/у средостения и корней легких).

2) Лимфогранулематоз, нодулярный склероз, стадия III₁(E+S) B (с поражением л/у средостения и легочной ткани, ворот печени и селезенки).

3) Периферическая Т-клеточная лимфома (CD4+, гистологический подвариант с большим количеством крупных клеток), IВ стадия.

4) Основное заболевание: В-клеточная лимфома зоны мантии (CD19, CD20, CD22, CD24), стадия III₂SA (с поражением надключичных л/у, нижних абдоминальных л/у − парааортальных, мезентериальных, селезенки, легочной ткани). Состояние после 2-х курсов ПХТ по программе CHOP.

Осложнения: Цитостатический агранулоцитоз.

5) Хронический лимфолейкоз (CD5, CD23), стадия II (по Rai), B (по Binet) с увеличением шейных, надключичных, подмышечных, паховых л/у, гепато- и спленомегалией. Состояние после 1-го курса терапии флударабином.

Б) К разделу «САРКОИДОЗ».

1) Саркоидоз лимфатических узлов средостения, тип I.

2) Саркоидоз л/у корней легких, средостения и поражением паренхимы легких, тип II.

Приложение №4. Ситуационные задачи