ХЛОРАМФЕНІКОЛ НАТРІЮ СУКЦИНАТ

Chioramphenicoli natrii succinas

CLORAMPHENICOL SODIUM SUCCINATE

О—R3

1 ізомер: R1 = CO-CHj-CHj-COjNa. R3 = H З ізомер: R1 = H. R3 = CO-CH^Hj-COjWa

Суміш у змінних пропорціях натрію (2/?,Зі?)-2-[(ди- хлорацетил)аміно]-3-гідрокси-3-(4-нітрофєниі) пропіл бутандіоату (3 ізомер) і натрію (lR,2R)-2- [(дихлорацетил)амшо]-3-гідрокси-1-(4-нітрофеніл) пропіл бутандіоату (1 ізомер).

Напівсинтетичний продукт, одержаний із продукту ферментації.

Вміст: від 98.0 % до 102.0 %, у перерахунку на безводну речовину.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Порошок білого або жовтаво-білого кольору. Гігроскопічний.

Розчинність. Дуже легко розчинний у воді Р, легко розчинний у 96% спирті Р.

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

А Тонкошарова хроматографія (2.2.27).

Рухома фаза: кислота оцтова розведена Р - метанол Р - хлороформ Р (1:14:85).

Об'єм проби, що наноситься: 2 мкл.

Відстань, що має пройти рухома фаза: 15 см від лінії старту.

Висушування: на повітрі.

Виявлення: переглядають в УФ-світлі за довжини хвилі 254 нм.

Результати: на хроматограмі випробовуваного розчину мають виявлятися 2 основні плями на рівні 2 основних плям на хроматограмі розчину порівняння (а), відповідні їм за розміром; їх розташування має відрізнятися від розташування основної плями на хроматотрамі розчину порівняння (Ь).

B. Близько 10 мг субстанції розчиняють в 1 мл спирту (50% об/об), додають 3 мл розчину 10 г/л кальцію хлориду Рі 50 мг цинку порошку Рі нагрівають на водяній бані протягом 10 хв. Гарячий розчин фільтру-

ліза (III) хлориду РІ і 2 мл хлороформу Рі струшують: верхній шар набуває світло-фіолетово-червоного або пурпурового забарвлення.

C. 50 мг субстанції розчиняють в 1 мл піридину Р. додають 0.5 мл розчину натрію гідроксиду розведеного Р

і 1.5 мл води Рі нагрівають у водяній бані протягом З хв; з'являється червоне забарвлення. До одержаного розчину додають 2 мл кислоти азотної Р. охолоджу-

цю діоксиду. Р і доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 10 мл.

Питоме оптичне обертання (2.2.7). Від +5.0° до +S. 0\ у перерахунку на безводну речовину.

0.50 г субстанції розчиняють у воді Рі доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 10.0 мл.

Хлорамфенікол і хлорамфенікол динатрію дисукцинат. Рідинна хроматографія (2.2.29).

Випробовуваний розчин. 25,0 мг субстанції розчиняють у рухомій фазі та доводять об'єм розчину рухомою фазою до 100.0 мл.

Розчин порівняння (а). 10.0 мг ФСЗ х/юрамфеніколу

розчиняють у рухомій фазі та доводять об'єм розчину рухомою фазою до 100.0 мл (розчин А). 5.0 мл одержаного розчину доводять рухомою фазою до об'єму 100.0 мл.

Розчин порівняння (Ь). 10.0 мг ФСЗ хлорамфеніколу динатрію дисукцинату розчиняють у рухомій фазі та доводять об'єм розчину рухомою фазою до 100.0 мл (розчин В). 5.0 мл одержаного розчину доводять рухомою фазою до об'єму 100.0 мл.

Розчин порівняння (с). 25 мг субстанції розчиняють у рухомій фазі, додають 5 мл розчину А та 5 мл розчину В і доводять об'єм розчину рухомою фазою до 100 мл.

Колонка:

—розмір: 0.25 м х 4.6 мм;

— нерухома фаза: силікагель октадецилсилільний для хроматографії Р (5 мкм);

Рухома фаза: розчин 20 г/л кислоти фосфорної Р - метанол Р - вода Р(5:40:55).

Швидкість рухомої фази: 1.0 мл/хв.

Детектування: спектрофотометрично за довжини хвилі 275 нм.

Об'єм інжекції: 20 мкл.

Придатність хроматографічної системи: розчин порівняння (с):

— 2 відповідних піки на хроматограмах розчинів порівняння (а) і (Ь) мають бути чітко розділені із 2 основними піками на хроматограмі випро-

бовуваного розчину; якшо необхідно, коригують вміст метанолу в рухомій фазі.

Нормування:

—хлорамфенікол: площа піка не має перевищувати площу основного піка на хроматограмі розчину порівння (а) (2.0 %);

—хлорамфенікол динатрію дисукцинат: площа піка не має перевищувати площу основного піка на хроматограмі розчину порівння (Ь) (2.0 %).

Вода (2.5.12). Не більше 2.0 %. Визначення проводять із 0.500 г субстанції.

Пірогени (2.6.8). Якщо субстанція призначена для виробництва лікарських засобівдля парентерального застосування без подальшої процедури видалення пїрогенів, вона має витримувати випробування на пірогени. Вводять на 1 кг маси кролика 2.5 мл розчину, що містить 2 мг субстанції в 1 мл води для ін'єкцій Р.

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ

0.200 гсубстанції розчиняють у воді Рі доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 500.0 мл. 5.0 мл одержаного розчину доводять водою Рао об'єму 100.0 мл. Вимірюють оптичну густину (2.2.25) одержаного розчину в максимумі за довжини хвилі 276 нм.

Вміст CI5HISCl,N2NaOs обчислюють, використовуючи питомий показник поглинання, що дорівнює 220.

ЗБЕРІГАННЯ

У повітронепроникному контейнері, у захищеному від світла місці. Якщо субстанція стерильна, її зберігають у стерильному повітронепроникному контейнері з контролем першого розкриття.

ЦЕФРАДИН

Cefradinum

CEFRADINE

С0гн

нNH2

Цефрадин: [38821-53-3]

Основний компонент: (6_/?,7Л)-7[[(2У?)-амшо(цикло- гекса-1,4-діеніл)ацетил]аміно]-3-метил-8-оксо-5- тіа-1-азабіцикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбонова кислота (цефрадин).

Напівсинтетичний продукт, одержаний із продукту ферментації.

Вміст:

—цефрадин: не менше 90.0 %, у перерахунку на безводну речовину;

—цефалексин: не більше 5.0 %, у перерахунку на безводну речовину;

—4',5'-дигідроцефрадин: не більше 2.0 %, у перерахунку на безводну речовину;

—сумарний вміст цефрадину, цефалексину та 4',5'~

дигідроцефрадину, у відсотках: від 96.0 % до 102.0 %, у перерахунку на безводну речовину.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Порошок білого або жовтавого кольору. Гігроскопічний.

459ДЕРЖАВИА ФАРМАКОПЕЯ УКРАЇНИ 1.4

Розчинність. Помірно розчинний у воді Р, практично не розчинний у 96 % спирті Рі гексані Р.

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

Абсорбційна спектрофотометрія в інфрачервоній області (2.2.24).

Відповідність: спектру ФСЗ цефрадину.

У разі різниці спектрів для зазначених речовин у твердому стані, 30 мг субстанції та 30 мг ФСЗ цефрадину окремо розчиняють у 10 мл метанолу Р, упарюють насухо при температурі 40 °С і тиску менше 2 кПа та знову записують спектри одержаних залишків.

ВИПРОБУВАННЯ

Розчин S. 2.50 г субстанції розчиняють у розчині натрію карбонату Р і доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 25.0 мл.

Прозорість розчину (2.2.1). Розчин S за ступенем каламутності не має перевищувати еталон II.

Кольоровість розчину. Оптична густина (2.2.25) розчину S, виміряна через 5 хв після приготування за довжини хвилі 450 нм не має перевищувати 0.60.

рН (2.2.3). Від 3.5 до 6.0.

0.100 г субстанції розчиняють у воді, вігьній від вуглецю діоксиду, Р і доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 10 мл.

Питоме оптичне обертання (2.2.7). від +S0.00 до +90.0°, у перерахунку на безводну речовину.

0.250 г субстанції розчиняють в ацетатному буферному розчині рН 4.6 Р і доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 25.0 мл.

Супровідні домішки. Рідинна хроматографія (2.2.29).

Випробовуваний розчин. 0.300 г субстанції розчиняють у рухомій фазі А та доводять об'єм розчину рухомою фазою А до 50.0 мл.

Розчин порівняння (а). 3.0 мг ФСЗ цикюгекса-1,4- діенішіцину Р (домішка В) розчиняють у рухомій фазі А та доводять об'єм розчину рухомою фазою А до 100.0 мл.

460

Розчин порівняння (Ь). З мг субстанції та 3 мг ФСЗцефаіексину розчиняють у рухомій фазі А та доводять об'єм розчину рухомою фазою А до 25 мл.

Розчин порівняння (с). 1.0 мл випробовуваного розчину доводять рухомою фазою А до об'єму 100.0 мл.

Розчин порівняння (d). 6 мг ФСЗ цефрадину для ідентифікації піків (містить домішки С. D і Е) розчиняють в І мл рухомої фази А.

Розчин порівняння (е). Вміст віади ФСЗ цефрадину суміші домішок (домішки А та G) розчиняють в 1.0 мл рухомої фази А.

Колонка:

—розмір: 0.15 м х 4.6 мм;

— нерухома фаза: силікагель октадецилсилільний для хроматографії Р (5 мкм);

— температура: ЗО °С.

Рухома фаза:

—рухома фаза А: розчин 2.72 г/л калію дигідрофосфату Р. рН якого доведено до 3.0 кислотою фос-

Швидкість рухомої фази: 1.0 мл/хв.

Детектування: спектрофотометрично за довжини хвилі 220 нм.

Об'єм інжекції: 25 мкл.

Ідентифікація домішок: використовують хроматограму, що надається до ФСЗ цефрадину для ідентифікації піків і хроматограму розчину порівняння (d) для ідентифікації піків домішок С. D і Е. Використовують хроматограму, шо надається до ФСЗ цефрадину суміші домішок та хроматограму розчину порівняння (е) для ідентифікації піків домішок А і G.

Відносні часи утримування до цефрадину (час утримування цефрадину близько 15 хв): домішки А — близько 0.27, домішки В — близько 0.32, домішки С — близько 0.53, домішки D — близько 0.63, домішки Е — близько 0.80, домішки F — близько 0.92, цефалексину — близько 0.95, 4\5'-дигщроцефрадину — близько 1.06. домішки G — близько 1.32.

Придатність хроматографічної системи: розчин порівняння (Ь):

—коефіцієнт розділення: не менше 4.0 для піків цефалексину та цефрадину.

Нормування:

— домішка В: площа піка має становити не більше

0.5площі основного піка на хроматограмі розчину порівняння (а) (0.25 %);

—домішки А, С. D.E. F. С: площа піка кожної домішки має становити не більше 0.25 площі основного піка на хроматограмі розчину порівняння (с) (0.25%);

—будь-яка інша домішка: площа піка кожної домішки має становити не більше 0.25 площі основного піка на хроматограмі розчину порівняння (с) (0.25 %);

—сума домішок: сума площ піків має становити не більше 2 площ основного піка на хроматограмі розчину порівняння (с) (2.0 %);

—не враховують: піки, площа яких становить

0.05площі основного піка на хроматограмі розчину порівняння (с) (0.05 %); не враховують піки цефалексину та 4',5'-дигідроцефрадину.

N,/V-Диметиланілін (2.4.26. метод В). Не більше 0.002 % (20 ррш).

Вода (2.5.12). Не більше 6.0 %. Визначення проводять із 0.300 г субстанції.

Сульфатна зола (2.4.14). Не більше 0.2 %. Визначення проводять з 1.0 г субстанції.

водять об'єм розчину тим самим розчинником до 100.0 мл.

Розчин порівняння (а). 50.0 мг ФСЗ цефрадину (містить 4',5'-дигідроцефрадин) розчиняють у фосфатному буферному розчині рН 5.0 Рї доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 100.0 мл.

Розчин порівняння (Ь). 5.0 мг ФСЗ цефалексину розчиняють у фосфатному буферному розчині рН 5.0 Р

і доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 100.0 мл.

об'єму 10 мл. 5 мл одержаного розчину зміщують із 5 мл розчину порівняння (Ь).

Колонка:

—розмір: 0.10 м х 4.6 мм;

— нерухома фаза: си.іікагель октадеци.:сіииьний д.ія хроматографії Р(5 мкм).

Рухома фаза: метанол Р - фосфатний буферний розчин рН5.0Р(25:75).

Швидкість рухомої фази: 1.5 мл /хв.

Детектування: спектрофотометрично за довжини хвалі 254 нм.

Об'єм інжекції: 5 мкл.

Час хроматографування: у 2 рази більше часу утримування цефрадину.

Відносні часи утримування до цефрадину (час утримування цефрадину близько 3 хв): цєфалексину - близько 0.7; 4'.5'-дигідроцефрадину — близько 1.5.

Придатність хроматографічної системи: розчнн порівняння (с):

— коефіцієнт роздіїення: не менше 4.0 для піків цєфалексину та цефрадину.

Вміст цефрадину, у відсотках, обчислюють, використовуючи хроматограму розчину порівняння

(а) та заявлений вміст цефрадину у ФСЗ цефрадину. Вміст цефалексину. у відсотках, обчислюють, використовуючи хроматограму розчину порівняння (Ь) та заявлений вміст цефалексину у ФСЗ цефалексину. Вміст 4',5'-дигідроцефрадину, у відсотках, обчислюють, використовуючи хроматограму розчину порівняння (Ь) та множенням площі піка 4',5'- дигідроцефрадину на коригувальний коефіцієнт, що дорівнює 1.6.

Цефрадин

со?н

C.(6/?,7Л)-7-[[(2/?)-аміно(циклогексан-1,4-діеніл) ацетил]аміно]-3-метил-8-оксо-5-тіа-1-азабіцик- ло[4.2.0]окт-2-єн-2-карбонової кислоти 5-оксид (ізомер 1),

D.(6і?,7і?)-7-[((2/?)-аміно(циклогексан-1,4-діеніл) ацетил)аміно]-3-метил-8-оксо-5-тіа-1 -азабіцик- ло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбонової кислоти 5-оксид (ізомер 2),

СО,Н