Раздел IV. Драже, микродраже, спансулы, гранулы

1. Драже (Dragee)

1.1. Характеристика драже

Драже – твердая дозированная лекарственная форма для внутренне­го применения, получаемая путем многократного наслаивания (дражирования) лекарственных и вспомогательных веществ на сахарные гра­нулы (крупку).

Драже имеют правильную шаровидную форму. Масса их колеблется в пределах от 0,1 до 0,5 г. В ви­де драже можно выпускать трудно таблетируемые лекарственные вещества. Драже позволяет скрыть неприятный вкус лекарственных веществ, уменьшить их раздражающее действие, предохранить от воздей­ствия внешних факторов. Однако в этой лекарствен­ной форме трудно обеспечить точность дозирования, распадаемость в требуемые сроки, быстрое высвобож­дение лекарственных веществ. Драже не рекомендуют­ся детям. В связи с этим эта лекарственная форма не относится к числу перспективных.

Промышленное производство драже осуществляется в дражировоч­ных котлах, конструкция которых непрерывно совершенствуется. Рас­смотрим одну из современных моделей высокопродуктивных дражиро­вочных котлов итальянской фирмы «Пеллегрини» (рис. 60). Этот ап­парат состоит из двух конических днищ, приваренных к цилиндричес­кой, центральной секции. Котел изготовлен из нержавеющей стали и расположен на двух резиновых роликах, которые укреплены на вале. Вал приводится в движение от электромотора через систему ременных и зубчатых передач. Поскольку котел установлен горизонтально и не име­ет специфической формы, необходимый характер вращения ядер дости­гается с помощью нескольких отражательных перегородок, приварен­ных внутри к поверхности центральной части котла. Эти перегородки обеспечивают непрерывное и равномерное перемешивание ядер с по­крывающей их массой в центре и по краям котла.

Рис. 60. Котел для изготовления драже итальянской

фирмы «Пеллегрини» (И.А. Муравьев, 1980)

1.2. Технологическая схема получения драже

Процесс изготовления драже складывается из следующих технологических стадий и операций:

ВР-1. Санитарная подготовка производства (подготовка помещений, оборудования, воздуха, технологической одежды и персонала).

ВР-2. Подготовка материала.

ВР-2.1. Сушка.

ВР-2.2. Измельчение.

ВР-2.3. Просеивание.

ТП-3. Дражирование.

ТП-3.1. Изготовление сахарной крупки.

ТП-3.2. Наращивание на крупку основной массы.

ТП-3.3. Сушка.

ТП-3.4. Шлифовка.

ТП-3.5. Глянцовка.

ТП-4. Стандартизация.

УМО-5. Фасовка, упаковка и маркировка.

ВР-1. Санитарная подготовка производства (подготовка помещений, оборудование, воздуха, технологической одежды и персонала)

Данная стадия проводится согласно требований ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)». На этой стадии проводятся мероприятия, направленные на обеспечение надлежащих санитарных условий производства драже и в конечном итоге микробиологической чистоты конечного продукта. Кроме того, проводятся работы, позволяющие в дальнейшем оборудованию работать в оптимальном режиме.

ВР-2. Подготовка материала

На фармацевтическом предприятии сырье поступает на склад сырья и хранится в течение определенного времени. Лекарственные и вспомогательные вещества обычно отвечают требованиям нормативной документации. Но, несмотря на это, проводят обязательный анализ на соответствие сырья этим требованиям. При необходимости лекарственные и вспомогательные вещества подсушивают, измельчают и просеивают. Их смешивают в соотношениях, указанных в промышленных регламентах на получение драже.

ТП-3. Дражирование

ТП-3.1. Изготовление сахарной крупки

Подсушенный крупнокристаллический сахарный песок для удаления мелких частиц просеивают через сито. Кристаллы схода одинаковой крупности загружают в дражировальный котел в строго рассчитанном количестве (1/5 – 1/6 объема) и смачивают сиропом, состоящим из смеси сахара, воды и патоки в соотношении 100 : 50 : 65-70, а потом обсыпают сахарной пудрой. Нанесение сиропа и пудры повторяют несколько раз до тех пор, пока в 1 г полученной массы не будет содержаться 22 маленьких шарика, называемых «крупкой». Для отбора крупку просеивают через сито, имеющее отверстие диаметром 3,7 мм. Крупку выгружают из котла и высушивают на открытом воздухе 16 часов.

ТП-3.2. Наращивание на крупку основной массы

Определенное количество сахарной крупки помещают в дражировальный котел и смачивают поливочным сиропом, содержащим 65-78% сухих веществ. Его берут столько, чтобы шарики были равномерно смочены.

Поливочные сиропы готовят, исходя из состава и количества, приведенных в промышленных регламентах. При необходимости сиропы подкрашивают соответствующими красителями или добавляют ароматические вещества.

На увлажненную крупку насыпают определенное количество мелкого порошка смеси лекарственных и вспомогательных веществ, и все тщательно перемешивают. Отбирают шарики одного размера, пропуская их через сито, и определяют количественное содержание лекарственных веществ.

Откалиброванную крупку помещают в дражировальный котел и производят накатку сахарной пудры и сиропа, окрашенного в требуемый цвет. Наращивание производят до получения шариков определенной массы и размера.

ТП-3.3. Сушка

Откалиброванные шарики высушивают в дражировальном котле или в цехе на открытом воздухе определенное время.

ТП-3.4. Шлифовка

Высушенные шарики помещают в дражировальный котел и смачивают сахарным сиропом, содержащим 65% сахара. Перемешивание продолжают до тех пор, пока поверхность шариков не будет покрыта тонким равномерным слоем сиропа, который сушат 30-40 минут в дражировальном котле.

ТП-3.5. Глянцовка

Вращение котла продолжают до появления удовлетворительного блеска на шариках. В котел вносят массу для глянцевания (чистейший тальк, масло какао и др.). Глянцевание могут проводить и в отдельных котлах, стенки которых предварительно натирают воском или массой для глянцевания.

ТП-4. Стандартизация

Драже, как лекарственная форма должны отвечать требованиям, которые к ним предъявляются. Поэтому при оценке их качества проверяют показатели, представленные в таблице 4.

Таблица 4

Оценка качества драже

Показатель	Метод контроля	Требования и нормы ГФ XI, ОФС 42-003-00 «Растворение»
1	2	3
Внешний вид (цвет, описание, диаметр)	Драже (20 штук) осматривают невооруженным глазом	Драже должны иметь правильную шарообразную форму. Поверхность драже должна быть ровной и гладкой, однородной по окраке. Цвет, запах, диаметр драже должны совпадать с указанными в соответствующей ФС
Средняя масса отклонения в массе отдельных драже 1	Определяют взвешиванием 20 драже с точностью до 0,001 г и полученный результат делят на 20. Взвешивают 20 драже порознь с точностью до 0,001 г и сравнивают их массу со средней массой 2	Масса драже колеблется в пределах от 0,1 до 0,5 г но не должна превышать 1 г. Отклонения в массе отдельных драже не должны превышать 10% от средней массы 3
Подлинность	Количество драже, указанное в ФС, измельчают, растворяют и проводят качественную реакцию, указанную в ФС	Фильтраты, полученные после измельчения и растворения драже, должны давать реакции подлинности, приведенные в соответствующих ФС
Точность дозирования лекарственного вещества	Количественное содержание лекарственного вещества в драже определяют в точной навеске измельченных драже (количество указывается в частной ФС)	Отклонения допустимые в содержании лекарственных веществ в драже, указаны в частных ФС
Распадаемость	Определение проводят на лабораторном идентификаторе процесса распадаемости. Помещают 6 драже по одной в каждую трубку прибора и регистрируют время распадаемости	Драже должны распадаться не более 30 минут. Распадаемость драже должна проверяться ежегодно. Драже, растворимые в кишечнике не должны распадаться в течение 1 часа в 0,1 н растворе кислоты хлороводородной, а после промывания водой должны распадаться в растворе натрия гидрокарбоната (рН=7,5-8,0) в течение не более 1 часа, если нет других указаний в частной ФС
1	2	3
Растворение	Драже помещают в прибор «вращающаяся корзина». Корзину опускают в среду растворителя и приводят ее во вращение. Через 45 минут или время указанное в частной статье, определяют и рассчитывают количество вещества, перешедшего в раствор. Для каждой серии определяют растворение 6 драже и рассчитывают среднее	За 45 минут должно высвобождаться в среднем не менее 70% лекарственного вещества от его содержания в драже, если нет других указаний в частных статьях
Определение талька	Около 1 г (т.н.) порошка растертых драже обрабатывают 200 мл теплой воды, фильтруют. Фильтр с остатками высушивают, сжигают, прокаливают и взвешивают с точностью до 0,0001 г	Количество талька не должно превышать 3% от массы драже
1	2	3
Микробиологическая чистота	Испытание проводят в асептических условиях, используя методы контроля лекарственных средств. Определяют содержание жизнеспособных микроорганизмов и грибов, выявляют виды микроорганизмов, наличие которых недопустимо в нестерильных лекарственных средствах	- Общее число аэробных бактерий – не более 10 3 в 1 г или в 1 мл - Общее число грибов – не более 10 2 в 1 г или в 1 мл - Отсутствие Escherichia coli в 1 г или в 1 мл

УМО-5. Фасовка, упаковка и маркировка

Драже расфасовывают в небольшие стеклянные банки из темного стекла, пластмассовые флаконы с навинчивающимися крышками или запрессовывают в целлофан. Такие виды упаковки предохраняют драже от воздействия внешней среды и обеспечивают стабильность в течение установленного срока годности. В одной упаковке выпускают по 20, 40, 50 и 100 штук в зависимости от фармакологического действия. Отчет драже механизирован. При этом используется тоже оборудование, что и при фасовке таблеток: автомат непрерывного формирования для упаковки в полиэтиленовую пленку и фольгу, автомат циклического формирования, автомат АУТ, счетную машину (ЭСМ), барабанную машину А.Я. Керсона и плоскощетную машину А.Я. Керсона.

Наполненные флаконы подаются на стол-накопитель и далее на упаковку. Укупорка флаконов проводится с помощью автомата модели Ц 2156 (рис. 61).

Он представляет собой машину карусельного типа непрерывного действия и состоит из транспортера 2, двух звездочек 5 и 8, левого и правого редукторов, шнека-разделителя 3, виброкарусели 6. Все узлы автомата, пульт управления 9 и привод 10 смонтированы на станине 1. С транспортера 2 через шнек-разделитель 3 флаконы по одному подаются на карусель 6 загрузочной звездочкой 5. На горло флакона опускается патрон 7, в котором находится пластмассовая крышка, предварительно поданная по лотку вибропитателя 4, и крышка навинчивается.

Рис. 61. Схема автомата для укупоривания флаконов винтовой пластмассовой крышкой (модель Ц 2156)