7. Технологический процесс получения таблеток различными способами

Таблетированные препараты могут быть получены с использованием различных видов гранулирования гранулирования (влажного, сухого) и прямым прессованием.

Технологические схемы производства таблеток различными способами представлены на рис. 6.

ВР-1. Санитарная подготовка производства (подготовка помещений, оборудования, воздуха, технологической одежды и персонала)

Указанная стадия проводится согласно требований ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)» и ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)». На данной стадии проводятся мероприятия, направленные на обеспечение надлежащих санитарных условий производства таблеток и в конечном итоге микробиологической чистоты готового продукта. Кроме того, обязательно проводится весь комплекс подготовительных работ, позволяющих в дальнейшем оборудованию работать в оптимальном режиме.

Р ис. 6. Технологические схемы проиводства таблеток

Примечание: знак ^* означает, что операция может отсутствовать.

ВР-2. Подготовка материала (лекарственных

и вспомогательных веществ)

Фармацевтическая промышленность получает ле­карственные и вспомогательные вещества, отвечающие требованиям ГФ XI и ГОСТов, как пра­вило, в из­мельченном и просеянном виде, поэтому подготовка материалов сводится к распаковке порошков и их отвешиванию. Если исходные материалы не отвечают требуемому фракционному составу, указанному в рег­ламенте, их измельчают. Выбор оборудования для этой операции определяется свойствами обрабатываемых материалов и степенью измельчения.

Для предварительного измельчения до средних размеров крупнокристаллических материалов (натрия хлорида, сахара и др.) применяют молотковые мельницы, для мелкого и тонкого – дисмембраторы и шаровые мельницы. Сверхтонкое измельчение исходных мате­риалов, например, для повышения эффективности скользящих веществ или для достижения однородности смешивания лекарственных веществ с малой дозировкой, получают на газоструйной мельнице.

При измельчении твердых материалов на указан­ных машинах практически не получается однородного продукта, поэтому необходимо просеивание для отделения более крупных частиц. Тщательный отбор фрак­ций позволяет получить продукт определенного гранулометрического состава. В производстве таблетированных лекарственных форм исходные сыпучие ве­щества обычно просеивают на машинах с вибрацион­ным принципом действия. Широкое применение нашло вращательно-вибрационное сито ВС-2М во взрывобезопасном исполнении.

ТП-3. Таблетирование

ТП-3.1. (3.2.). Смешивание порошков

Составляющие таблеточную смесь лекарственные и вспомогательные вещества необходимо тщательно смешивать для их равномерного распределения в об­щей массе. Получение однородной по составу смеси лекарственных и вспомогательных веществ является очень важной и в то же время довольно сложной технологической операцией, так как смешиваемые порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др.

В производстве таблетированных лекарственных форм широко используют смесители периодического действия лопастного типа, форма лопастей может быть различной, но чаще всего червячная или зетобразная. Качество смешения проверяют путем определения в смеси какого-либо компонента.

ТП-3.3. Гранулирование

Гранулирование – процесс превращения порошко­образного материала в частицы (зерна) определенной величины. Гранулирование порошков позволяет:

• предотвратить расслаивание многокомпонентных таблетируемых масс,

• улуч­шить сыпучесть (текучесть) порошков и их смесей,

• обеспечить равномерную скорость поступления их в матрицу таблеточной машины,

• достичь большой точности дозирования и равномерного распределения активных компонентов.

Задача гранулиро­вания состоит в обеспечении тесного сближения час­тиц порошкообразного материала и формирования из них однородных и прочных гранул определенного размера.

Гранулирование проводится разными способами. Наиболее ранним и долгое время основным промышленным способом был способ «влаж­ного» гранулирования – способ протирания овлажненной массы через перфорированную поверхность (специальное сито). Затем в ряде слу­чаев оказался более целесообразным способ размола предварительно полученных брикетов таблетируемой массы до крупинок определенного размера. В отличие от первого этот способ стал называться сухим. В последнее десятилетие все шире используется в промышленности так называемое структурное гранулирование, при котором образование гранул из порошков происходит в псевдосжиженном слое, в дражировальном котле, распылением. К новым способам гранулирования нужно отнести также оригинальный способ гранулирования – плавлением.

Гранулирование продавливанием состоит из следующих операций:

1. Измельчение и смешивание (в случае сочетания двух и более ингредиентов). Эту операцию проводят в шаровых мельницах. Порошок просеивают через сито № 38;

2. Увлажнение. Необходимое количество связывающих веществ ус­танавливают опытным путем для каждой таблетируемой массы. Это относится как к концентрации, так и к количеству раствора связывающего вещества. Для того чтобы порошок гранулировался и при этом не забивал отверстия сита, он должен быть увлажнен до определенной степени.

Операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси до заданных параметров раз­личными гранулирующими растворами обычно совме­щают и проводят в смесителях лопастного типа.

3. Формование гранул осуществляется протиранием (продавливание) увлажненных масс через прочные, сделанные, как правило, из специальных сортов стали сита с определенным размером отверстий. В зависи­мости от требуемого гранулометрического состава таблетируемого материала диаметр отверстий сита составляет от 1 до 5 мм. Процесс механизирован. Используются грануляторы различных модификаций (или протирочные машины).

Гранулятор (рис. 7) содержит рабочую каме­ру (1), в которой через загрузочную воронку подается влажный материал, подлежащий гранулированию. В камере на двух параллельных валах (2) установ­лены шнеки (3), снабженные продольными стержня­ми (4) и лопастными колесами (5), смонтированными на противоположных концах валов. Шнеки переме­щают и протирают материал через перфорированную пластину, образующую дно рабочей камеры.

Рис. 7. Гранулятор (Л.А. Иванова, 1991)

Гранулятор модели 3027 (рис. 8) имеет два рабочих органа и используется для влаж­ного и сухого гранулирования. Рабочий орган меха­низма для влажного гранулирования состоит из ци­линдра, снабженного тремя спиральными лопастями эвольвентного профиля (угол подъема спирали 80°), расположенными под углом к оси цилиндра. Они лик­видируют комкование. Рабочий орган механизма для сухого гранулирования состоит из шнека и шести про­тирочных стержней, что позволяет перемещать грану­лируемый материал в осевом направлении.

Установка работает следующим образом: в бун­кер (1) загружают влажную массу или брикеты, кото­рые, попадая в рабочую зону, с помощью рабочих органов (2) механизма, вращающихся в противопо­ложных направлениях, продавливаются через жестко установленную гранулирующую сетку (4). При этом важно, чтобы зазор между рабочим органом меха­низма и гранулирующей сеткой был оптимальным и находился в пределах 1,1-1,5 мм. Установлено, что чем больше этот зазор, тем больше пылевидных фрак­ций будет в гранулометрическом составе полученного гранулята, и тем медленнее он будет заполнять матрицу, т. е. снизится производительность роторного пресс-автомата и точность массы таблетки. Протер­тый гранулят по направляющему бункеру (3) падает вниз в передвижную емкость (5), герметизированную в процессе работы с корпусом гранулятора.

Рис. 8. Гранулятор модели 3027 (Л.А. Иванова, 1991)

Рис. 9. Гранулятор для влажного гранулирования

(И.А. Муравьев, 1980)

1 – цилиндр с отверстиями; 2 – протирающие лопасти;

3 – электродвигатель; 4 – коническая передача;

5 – приемник для гранул

Конструкция гранулятора для влажного гранулирования показана на рис. 9. В вертикальный перфорированный цилиндр (1) насыпают гранулируемую массу и протирают через отверстия с помощью пружинящих лопастей (2).

В последние годы в фар­мацевтическую промышленность все шире внедряются аппараты и машины, в которых совмещаются несколь­ко технологических операций. Так, процесс гранули­рования все чаще комбинируется со смешиванием либо с сушкой. Перспективны смесители-грануляторы, предназначенные для смешивания сыпучих материалов с жидкостью и их гранулирования.

Рис. 10. Центробежный смеситель-гранулятор

(Л.А. Иванова, 1991)

Центробежный смеситель-гранулятор (рис. 10) имеет корпус (1), ротор (2), с отбортованным перфо­рированным усеченным конусом (3), патрубки ввода компонентов (4) и (5), накопитель готового продук­та (6), сетку (7), защищенную экраном (8) для пре­дотвращения ее забивания гранулами, патрубок (9) для ввода воздуха. Гранулирующая жидкость посту­пает по патрубку (4) и растекается по поверхности ротора (2). Сыпучий компонент по патрубку 5 попа­дает на слой жидкого компонента и под действием центробежных сил внедряется в него. Возможна по­дача нескольких сыпучих и жидких компонентов. Готовая смесь, дойдя до конуса (3), под действием центробежных сил про­текает через отверстия, диспергируется и захватыва­ется потоком воздуха (газа), поступающего по пат­рубку (9). Полученные гранулы оседают в кониче­ской части конуса, а воздух (газ) через сетку (7) удаляется из аппарата. Размер гранул зависит от режима работы ротора, напора воздуха и геометрии перфорации конуса.

Высокоскоростные смесители-грануляторы выпус­каются фирмами: «Baker Perkine» (Англия) и «Ma­chines collete» (Бельгия). Высокоскоростной смеситель-гранулятор (рис. 11) сделан в виде герметичной полированной емкости с закругленным дном. В ем­кости имеются две мешалки: одна – в виде централь­ного скребка (3), приводимого в действие через цент­ральный вал (14), предназначена для сообщения об­рабатываемому продукту регулируемого движения; другая (10) – для разрушения частиц неправильной формы. Обе мешалки работают с регулируемой час­тотой вращения, которая у второй мешалки примерно в 10 раз выше, чем у первой. В аппарате осуществ­ляется смешивание и гранулирование. Смешивание в основном обеспечивается за счет энергичного при­нудительного кругового перемешивания частиц и стал­кивания их друг с другом. Процесс перемешивания для получения однородной по составу смеси длится 3-5 мин.

Рис. 11. Высокоскоростной смеситель-гранулятор

(Л.А. Иванова, 1991)

1 – картер привода; 2 – гомогенизатор;

3 – вращающийся скребок; 4 – водяная рубашка;

5 – ось крышки; 6 – выпускные клапаны; 7 – крышка;

8 – система блокировки крышки; 9 – корпус; 10 – мешалка;

11 – разгрузочный клапан; 12 – узел наклона резервуара;

13 – привод; 14 – центральный вал

При влажном гранулировании к предварительно смешиваемому порошку в смеситель (9) подается гранулирующая жидкость и в зависимости от состава смесь перемешивается еще 3-10 мин. Подбирая ско­рость вращения мешалок, добиваются получения гранулята необходимой дисперсности.

После завершении процесса гранулирования от­крывают разгрузочный клапан (11) и при медленном вращении скребка (3) готовый продукт высыпается из емкости в течение 30-90 с для сушки в кипящем (псевдоожиженном) слое.

Оригинальная конструкция комбинированного ап­парата для приготовления и сушки таблеточного гранулята предложена Институтом тепло- и массообмена им. А.В. Ликова (ИТМО), Белорусия. Установка (рис. 12) состоит из гранулятора (2), сушильной камеры (3), загрузочного (1) и разгрузочного (8) устройств, калорифера (4), вентилятора (5), пыле­улавливающего устройства (6), (7).

Рис. 12. Сушилка-гранулятор СМК (Л.А. Иванова, 1991)

Сушильная камера представляет собой вертикаль­ную трубу с расширяющейся сепарационной частью. Нижняя часть камеры заканчивается фланцами, меж­ду которыми вставлена сетка (газораспределитель­ная решетка), на которой происходит псевдоожижение высушиваемого материала. В сепарационную часть сушильной камеры вмонтирован гранулятор, представляющий собой шнековый экструдер, который продавливает пластичную массу через перфорирован­ную сетку с заранее заданными размерами отверстий. Снятие гранул производится с помощью вращающих­ся ножей, расположенных под решеткой. Влажные гранулы, свободно падая, в вертикальной части су­шильной камеры (высотой около 1,5 м) подсушива­ются в восходящем потоке нагретого воздуха, а, по­падая на нижнюю удерживающую решетку, досуши­ваются, находясь в состоянии псевдоожижения. Мел­кие частицы, образующиеся в кипящем слое, встре­чаясь с влажными гранулами в вертикальной части аппарата, оседают на них, в результате значительно уменьшается их унос. Отработанный воздух проходит через циклон (6) и рукавный фильтр (7), где подвер­гается окончательной очистке. Предварительная под­сушка в падающем слое влажных гранул повышает их прочность на истирание, а также позволяет эко­номнее использовать теплоноситель.

Производительность сушилки 75-100 кг/ч. Размер гранул от 0,5 до 2 мм, точность дозировки ±3%; продолжительность сушки 10-15 мин. Температура входящего воздуха 130-140 °С, выходящего – 50-55 °С. В установке непрерывного действия выдача гранулята начинается через несколько минут после ее включения. Процесс сушки характеризуется высокой равномерностью.

4. Сушка гранулята. Сушка увлажненных гранулятов является одним из самых энергоемких процессов. В производстве таблетированных лекарственных форм для сушки гранулятов используются сушилки различ­ных конструкций и принципов действия. Наиболее перспективна сушка в псевдоожиженном слое. Основ­ными ее преимуществами являются: высокая интен­сивность процесса; уменьшение удельных энергети­ческих затрат; возможность полной автоматизации процесса; сохранение сыпучести продукта. В отече­ственной химико-фармацевтической промышленности применяются сушилки этого типа, разработанные ЛНПО «Прогресс» и предназначенные для сушки таблеточных гранулятов, не содержащих органиче­ских растворителей, а также сушилки СП-30, СП-60, СП-100, где цифрами обозначена номинальная за­грузка исходного материала в килограммах.

Сушилка СП-30 (сушилка порошков с загрузкой 30 кг порошка) представляет собой цельносварной металлический шкаф, облицованный металлическими листами и разделенный на два отсека (рис.13). В первом малом отсеке размещены воздухозаборное уст­ройство 1 и воздухоподогреватель 2. На входе из первого во второй от­сек установлен воздушный фильтр 3. Вторым отсеком является сушиль­ная камера, которая в вертикальной плоскости разде­лена на три части. Первая служит для установки в ней тележки 4 с резервуаром из оргстекла 6, наполненным продуктом 5. Резервуар с гранулятом размещается на тележке 4, имеющей подъ­емное устройство. При подъ­еме верхний срез резервуара прижимается к уплотнению горизонтальной перего­родки. Вторая (средняя) часть сушилки предназначе­на для размещения рукавно­го фильтра 7 со встряхива­ющим устройством. В треть­ей (верхней) части сушил­ки размещается вентилятор 8, насаженный непосредст­венно на вал электродвига­теля 11 и шибер 9 с рукояткой управления, расположенной на лицевой стенке шкафа для регули­рования потока воздуха (10), проходящего через сушилку.

Рис. 13. Аппарат СП-30 для сушки гранулята в кипящем слое (И.А. Муравьев, 1980)

На лицевой стенке сушилки имеется герметически закрывающаяся дверь, на тыльной стороне – предохранительные клапаны для съема давления внутри сушилки в случае взрыва.

В процессе сушки в результате трения частиц возникает электричес­кий заряд, который может дать искру, вызывающую взрыв смеси. Для съема электростатического заряда с продукта в резервуар вставляется стержневая рамка 12, которая через штепсельный разъем соединена с корпусом сушилки.

Во время сушки предохранительные клапаны вследствие создающе­гося в сушилке вакуума прижимаются резиновыми уплотнителями к корпусу и открываются при возникновении избыточного давления внут­ри сушилки.

Сушилка работает следующим образом: поток воздуха 1, всасывае­мый вентилятором 8 в верхнюю часть каркаса, проникает через возду­хонагреватель 2, воздушный фильтр 3 и попадает непосредственно в сушильную камеру, где проходит через резервуар с гранулятом 6 сни­зу вверх. При этом гранулят приходит во взвешенное состояние. Далее воздух проходит через установленный над резервуаром рукавный фильтр, который исключает возможность уноса мелких частиц высуши­ваемых гранул. Воздух при прохождении через гранулят насыщается парами влаги и через вентиляционный канал выходит наружу.

Перед сушкой в резервуар с гранулятом вставляют стержневую рам­ку 12, тележку с резервуаром вкатывают в сушилку. Замыкают штеп­сельный разъем заземляющего устройства 13. Поворотом рукоятки те­лежки осуществляют подъем резервуара с гранулятом и одновременное уплотнение резервуара с корпусом сушилки и закрывают дверь. На ре­гуляторе температур устанавливают температуру сушки (но не выше 70 °С), на реле времени – продолжительность сушки. Включают пакет­ный выключатель общего включения; при этом загорается сигнальная лампа зеленого цвета. Поворотом рукоятки механизма управления шибером закрывают выхлопное отверстие. Нажимают кнопку «пуск» сис­темы управления вентилятором (на пульте загорается красная лампа). Медленно открывают клапан регулировки воздуха вращением рукоятки механизма управления шибером до тех пор, пока материал в резервуа­ре не придет во взвешенное состояние. После заданного времени сушки (20-60 мин) вентилятор останавливается автоматически.

После сушки путем многократного поворота ручки встряхивающего устройства встряхивают рукавный фильтр. Открывают дверь сушиль­ной камеры. Опускают резервуар с материалом посредством вращения рукоятки тележки. Тележку вместе с резервуаром выкатывают из су­шилки.

После высушивания гранулят не представляет собой равномерной массы и часто содержит комки слипшихся гранул, поэтому повторно поступает в протирочную машину. Затем при необходимости от гранулята отсеивают образовавшуюся пыль.

Рис. 14. Сушилка типа СП (Л.А. Иванова, 1991)

Сушилки типа СП (рис. 14) имеют идентичную конструкцию и работают следующим образом. Поток воздуха, необходимый для псевдоожижения гранулированного или порошкообразного материала, создает­ся вентилятором, смонтированным в верхней части аппарата (1), который приводится в действие элект­родвигателем (2). Воздух, засасываемый из атмосфе­ры или из рабочего помещения, нагревается в калорифере (3) до заданной температуры, очищается в филь­тре (4) и попадает в сушильную камеру, где проходит через резервуар (5) снизу вверх, псевдоожижая про­дукт. Резервуар снабжен перфорированным днищем, внутренняя поверхность которого покрыта мелкоячеистой сеткой из нержавеющей стали. В нем размещены специальные ворошители (7) для обеспечения равно­мерности слоя, а также дополнительного перемеши­вания и разрушения комкующихся материалов. Раз­мещенный над продуктовым резервуаром рукавный фильтр (6) предотвращает унос потоком воздуха высушиваемого продукта. Фильтр встряхивается после окончания сушки или в процессе ее. Это делается вручную или автоматически для отделения налипших частиц и их возврата в резервуар. Аппаратура для пус­ка, контроля и регулирования размещена на отдель­ном пульте. Температура осушающего воздуха, дли­тельность сушки задаются механизму предварительно и поддерживаются автоматически в ходе всего про­цесса.

Гранулы некоторых веществ (фенилсалицилат, терпингидрат и др.) подсушивают на воздухе при комнатной температуре (поскольку фенилсалицилат имеет температуру плавления 42⁰С, а терпингидрат является летучим веществом), а гранулы боль­шинства веществ – в сушильных шкафах или сушильных помещениях при температуре 30-40 °С. При сушке гранулята находят применение силикагельный метод, а также сушка при помощи инфракрасных лучей и токов высокой частоты.

5. Обработка гранул. Сухие гранулы, которые не представляют собой равномерной массы и часто содержат комки слипшихся гранул, повторно поступают в протирочную машину с пластинками, имеющими диаметр отверстий меньший, чем для влажных гранул, или подвергают обкатыванию до сферической формы в специальном аппарате – marmeriser (рис. 15 и 16). Он представляет собой неподвижный вертикальный, от­крытый сверху цилиндр с гладкими стенками. Внутри цилиндра у основания вращается рифленая пластина со скоростью 400-1600 об/мин, поверхность которой покрыта углублениями 2-4 мм. Вермишелеобразный, цилиндрической формы гранулят, полученный продавливанием пластичной массы через радиальное или торцовое сито, поступает в мармеризер. В нем цилинд­ры разламываются на кусочки длиной, равной диа­метру гранулята, и обкатываются до сферической фор­мы под действием центробежных и фрикционных сил. Время обкатки гранул равно в среднем 2 мин, про­изводительность – до 20 000 кг/ч.

Рис. 15. Движение катышка на пластине мармеризера

(Л.А. Иванова, 1991)

Рис. 16. Сечение материала в мармеризере

(Л.А. Иванова, 1991)

Однородность размера, правильность сфер и время процесса зависят от пластичности и влажности гра­нулята, его состава, температуры, скорости вращения фрикционной пластины, глубины и размещения насе­чек на ней и количества обрабатываемого материала. Масса для изготовления гранул должна быть плас­тичной и в то же время ломкой. Это достигается пу­тем выбора склеивающих веществ, регулированием их количества и свойствами введенной в массу жид­кости. Для предотвращения слипания гранул в чашу мармеризера добавляют тонко измельченную мелко­кристаллическую целлюлозу, крахмал или тальк.

В ряде работ подчеркивается преимущество гра­нул сферической формы, обеспечивающих хорошую стабильную сыпучесть и получение таблеток с минимальными отклонениями по массе. Например, при исследовании гранулятов кальция фосфата двухоснов­ного, магния гидроксида и сульфадимезина, изготовленных методом влажного гранулирования с последующей обкаткой, оказалось, что их сыпучесть была выше на 40-100%.

6. Опудривание гранулята. Эта операция осуществляется свободным нанесением тонкоизмельченных ве­ществ на поверхность гранул. Путем опудривания в таблетируемую массу вводят скользящие вещества, разрыхляющие и др. Опудривание гранулята проводят обычно в смесителях с вращающимся корпусом и вращающимися лопастями, циркуляционных смесителях (с псевдоожиженным слоем), дражировальных котлах, специальных машинах для опудривания. В последнее время для этой цели чаще используют циркуляционный смеситель с псевдоожиженным слоем. За короткое время (от 1 до 5 мин) происходит равномерное перемешивание опудривающих компонен­тов с гранулятом.

Специальные машины для опудривания (рис. 17) работают по следующей схеме: гранулы из бункера (2) поступают на транспортер (1), проходя под бункером (3), опудриваются, дополнительно перемешиваются плужками (5) и собираются в приемник (6). Заслонками (4) регулируется масса высыпаемого на транспортер гранулята и опудривающего вещества.

Рис. 17. Специальная машина для опудрив

1 – транспортер; 2 – бункер для гранул; 3 – бункер для опудривателя; 4 – заслонки; 5 – плужки; 6 – приемник

Жиры и жироподобные вещества вводят в виде эфирного раствора путем опрыскивания при непрерывном перемешивании гранул, после чего эфиру дают испариться.

Структурное гранулирование – это такое воздействие на увлажненный материал, которое приводит к образованию округлых и достаточно однородных по размеру гранул. Это перспективный способ, т.к. гранулы получаются сферической формы и одинакового гранулометрического состава.

Выделяют 3 способа структурного гранулирования:

1. Гранулирование распылительным высушиванием.

Использование распылительной сушки для гранулирования целесообразно особенно тогда, когда желателен кратковременный контакт продукта с теплоносителем – воздухом и имеется возможность проводить гранулирование непосредственно из раствора. Например, для таких термолабильных продуктов как экс­тракты из лекарственного растительного и животного сырья, энзимы, антибиотики и др. Сущность метода заключается в том, что раствор или водная взвесь компонентов распыляется форсунками в сушильной камере, через которую проходит нагретый воздух. При распылении образуется большое количество поли­дисперсных капель. Благодаря большой поверхности диспергированных частиц происходит интенсивный тепло- и массообмен с агентом сушки, при этом рас­пыленные частицы быстро теряют влагу. Из обезвожен­ных во взвешенном состоянии капель взвеси образуют­ся сферические пористые гранулы, которые падают на дно камеры и затем удаляются конвейером. Про­цесс сушки гранул занимает всего несколько секунд, причем максимальная температура частиц в процессе испарения влаги в зоне повышенных температур прак­тически не превышает 200 °С. Распылительные сушил­ки характеризуются большим разнообразием конструк­ций, что является следствием различных свойств высушивающих веществ и требований, предъявляемых к готовому продукту.

Для гранулирования используются односекцион­ные, однонаправленные (прямоточное движение ка­пель взвеси относительно потока теплоносителя) сушилки (рис. 18), снабженные пневматическими или чаще центробежными механическими форсунками.

Рис. 18. Распылительная сушилка (Л.А. Иванова, 1991)

1 – распылительная фор­сунка;

2 – патрубок для удаления воздуха и пыли;

3 – вывод готового продук­та;

4 – патрубок для подачи горячего воздуха

Гранулирование распылительным высушиванием может осуществляться в двух вариантах:

а) распыление суспензий наполнителей (например, лактозы, кальция сульфата и др.) с добавлением склеивающего вещества и разрыхлителя. Количество твердой фазы в суспензии может быть 50-60%. Полученные гра­нулы затем смешивают с тонкоизмельченными лекар­ственными веществами и, если необходимо, со вспо­могательными веществами, не введенными в состав суспензии;

б) распыление растворов или суспензий, состоящих из лекарственных и вспомогательных веществ.

Распылительным высушиванием получают сфери­ческие гранулы размером 100-250 мкм. Они облада­ют хорошей сыпучестью и легко подвергаются прессованию.

Широкому внедрению метода распылительного гранулирования препятствуют относительная громозд­кость аппаратуры, большой расход воздуха, слож­ность улавливания мелких частиц и как следствие – большие энергетические затраты. Поэтому такой ме­тод гранулирования целесообразно использовать лишь при производстве очень дорогих препаратов.

2. Гранулирование в псевдоожиженном слое.

Гранулирование во взвешенном (псевдоожижен­ном) слое также относится к влажному гранулиро­ванию, но является наиболее технически совершен­ным и перспективным, так как позволяет совместить операции смешивания, гранулирования, сушки и опудривания в одном аппарате и организовать непрерыв­ное производство с высокой производительностью. Гранулирование в псевдоожиженном слое материала заключается в смешивании порошкообразных ингре­диентов во взвешенном слое с последующим их увлаж­нением гранулирующей жидкостью при продолжаю­щемся перемешивании. Существует несколько гипотез о механизме образования гранул. Одни из них осно­ваны на предположении, что центрами гранулирова­ния в мелкодисперсном порошке являются капельки гранулирующей жидкости, другие предполагают цент­рами частицы определенной величины, внесенные в дисперсный состав порошка. Но и в том и другом слу­чае предусматривается наличие мелкодисперсного порошка, находящегося в псевдоожиженном состоя­нии, и гранулирующей жидкости, распыленной до необходимой степени дисперсности. Для гранулиро­вания таблеточных смесей во взвешенном слое широко используются установки периодического действия, к которым относятся сушилки-грануляторы типа СГ-30 (503) и СГ-60 (543).

Принцип работы аппарата СГ-30 (503) и его уст­ройство представлены на рис. 19. Корпус аппара­та (11) сделан из трех цельносваренных секций. Продуктовый резервуар (3) имеет форму усеченного ко­нуса, расширяющегося вверх и переходящего затем в обечайку распылителя (4), которая соединяется с обечайкой рукавных фильтров (5).

Рис. 19. Принцип работы аппарата СГ-30

для гранулирования таблеточных смесей (Л.А. Иванова, 1991)

Резервуар с исходными компонентами на тележ­ке (1) закатывается в аппарат, поднимается пневмоцилиндром (2) и уплотняется с обечайкой распылителя. Поток воздуха всасывается вентилятором (8), приводимым в действие электродвигателем (7), очи­щается в воздушных фильтрах (12), нагревается до заданной температуры в калориферной установке (16) и проходит снизу вверх через воздухораспределитель­ную беспровальную решетку, установленную в нижней части продуктового резервуара. При этом продукт приходит во взвешенное состояние – перемешивается. Затем в псевдоожиженный слой исходных компонен­тов из емкости (14) дозирующим насосом (13) пода­ется через форсунку гранулирующая жидкость и про­исходит гранулирование таблеточной смеси. Сжатый воздух, подаваемый к пневматической форсунке по специальной системе (15), применяется не только для распыления гранулирующей жидкости, но и для дис­танционного управления форсункой. В ходе гранули­рования осуществляется автоматическое встряхива­ние рукавных фильтров. Встряхивающее устройст­во (6) электропневматически сблокировано с устрой­ством, перекрывающим заслонки (10). При встряхи­вании рукавных фильтров заслонка перекрывает до­ступ псевдоожижающего воздуха к вентилятору, пре­кращая таким образом псевдоожижение продукта и снимая воздушную нагрузку с рукавных фильтров. Встряхиванием фильтры очищают от продукта, нахо­дящегося в виде пыли, который затем гранулируется. В выходной части вентилятора размещен шибер (9) с ручным механизмом управления. Он предназначен для регулирования расхода псевдоожижающего воз­духа. Через определенный промежуток времени отклю­чается система распыления и начинается сушка гранулята. Аппарат работает в автоматическом режиме. Реле времени обеспечивает последовательность и не­обходимую продолжительность операций, а также цикличность и длительность процесса встряхивания рукавных фильтров и синхронной с ним работы за­слонки. По окончании всего цикла гранулирования автоматически выключается вентилятор и прекраща­ется подача пара в калориферную установку. Опус­кается продуктовый резервуар. Тележку вместе с ре­зервуаром выкатывают из сушилки, гранулят посту­пает на таблетирование.

Другая конструкция аппарата СГ-30 представлена на рис. 20 и 21.

Аппарат (1 – рама) работает под разряжением, созда­ваемым крыльчатым вентилятором 2, стоящим на выходе из аппара­та. Между продуктовым резервуаром 3 и обечайкой рукавного фильт­ра 7 вмонтирована обечайка с форсункой 6. Гранулирующая жид­кость дозирующим насосом 11 подается на форсунку из бака 13. Для распыления жидкости на форсунку под давлением подается очищенный сжатый воздух. Герметичность резервуара 3, обечайки с форсункой и обечайки с рукавными фильтрами достигается за счет поджатия вверх резервуара 3, осуществляемого пневмоцилиндром 5. Для сброса воздуха из внутренней части аппарата в случае возникновения там из­быточного давления на верхней плоскости корпуса имеется специаль­ный клапан 16. Электростатический заряд, возникающий в результате трения частиц продукта, снимается непосредственно с резервуара.

Резервуар с продуктом установлен на тележке 4. Рукавные фильтры снабжены встряхивающим устройством 8 и механизмом управления заслонкой 9, предназначенными для периодического встряхивания ру­кавных фильтров как в процессе работы, так и по окончании процесса. В верхней части аппарата расположен шибер 15 с механизмом управ­ления шибером, предназначенным для регулирования расхода воздуха, пропускаемого через аппарат. Поступающий воздух отфильтровывается через воздушный фильтр 10, выполненный из поропласта, проходит че­рез калориферную установку 12. Очищенный воздух проходит через распределительную решетку и через сетку из нержавеющеий стали 14, расположенные на дне резервуара 3. Для измерения температуры воздуха после калориферной установки и воздуха, уходящего из аппарата, перед распределительной решеткой продуктового резервуара и непо­средственно за рукавными фильтрами установлены термосопротивления.

Рис. 20. Аппарат СГ-30 для гранулиро­вания в кипящем слое. Общий вид (И.А. Муравьев, 1980)

Аппарат работает следующим образом. В резервуар 3 загружают 30 кг таблетируемой массы. Затем при помощи пневмоцилиндра подъ­ема 5 резервуар на тележке 4 поднимают вверх до нижнего фланца обечайки с форсункой 6 и фиксируют в этом положении для создания герметичности. При включении вентилятора 12 и регулировки расхода сжижающего воздуха шибером 15 смесь приходит в состояние «кипе­ния». Происходит перемешивание. Через заданные промежутки време­ни закрывают заслонку 9 и включают механизмы встряхивания рукав­ных фильтров 5 с целью очистки их от пыли. По истечении времени смешения автоматически включают подачу на форсунку сжатого воз­духа и насос 11 для подачи гранулирующей жидкости. Происходит гранулирование массы. Через заданные промежутки времени насос от­ключается на время встряхивания рукавных фильтров, а затем снова включается. По истечении времени гранулирования автоматически от­ключается насос подачи гранулирующей жидкости 11 и начинается процесс сушки. Во время сушки через равные промежутки времени срабатывает механизм встряхивания рукавных фильтров. После сушки автоматически отключаются вентилятор и подача пара в калорифер.

Рис. 21. Аппарат СГ-30 (И.А. Муравьев, 1980)

Применение установок с псевдоожижением дает ряд преимуществ: сокращение производственного цикла, в боль­шинстве случаев он длится 25-45 мин (вместо 11-30 ч); уменьшение количества применяемого обору­дования (с 5 до 2 видов) и соответственно сокращение производственных площадей почти на 50%; снижение трудоемкости процесса, так как отпадает ряд ручных производственных операций. Следует также отметить, что в псевдоожиженном слое гранулят получается более однородный по фракционному составу, чем приготовленный методом продавливания. Основная масса гранул (60-80%) имеет размер от 0,25 до 1,5 мм. Такой гранулометрический состав способствует более равномерной работе таблеточных прессов.

Однако специфика каждого лекарственного веще­ства такова, что по однажды отработанной технологии гранулирования с использованием установки с псевдоожижением другое вещество в данном режиме гранулировать не удается. Требуется вновь отрабатывать режимы, опре­делять количество, качество, скорость подачи грану­лирующей жидкости и т. д.

3. Гранулирование в дражировальном котле.

Гранулирование в дражировальном котле также относится к влажному гранулированию. Суть данного метода заключается в следующем: лекарственные и вспомогательные вещества загружают в дражировальный котел, вращающийся со скоростью 20-40 об./мин (рис. 22), перемешивают и с помощью пульверизатора, установленного у края котла (обдуктора), разбрызгивают гранулирующий раствор. При его попадании на порошкообразный материал образуются маленькие гранулки. После этого скорость вращения котла плавно уменьшается, и в котел подается горячий воздух для сушки гранулята. Заключительный этап – опудривание гранулята в дражировальном котле скользящими и рыхлящими веществами.

Рис. 22. Грануляция в дражировальном котле

Сухое гранулирование. В некоторых случаях, если лекарственное вещество разлагается в присутствии воды, является термолабильным, или нет необходимости во влажном гранулировании, (т. е. порошок хорошо прессуется, но обладает недостаточной сыпучестью) применяют сухое гранулирование.

Метод основан на том, что порошкообразный ма­териал подвергают первоначальному уплотнению (прессованию) и получают гранулят, который затем таблетируют – вторичное уплотнение. Первоначальное уплотнение можно рассматривать как прием для уве­личения времени воздействия на порошок давления прессования. Его проводят на брикетировочных ма­шинах или специальных компакторах. Полученные брикеты или пластины затем разламывают и превра­щают в гранулят, обладающий лучшей сыпучестью, чем исходный порошок.

Наиболее перспективными являются комбиниро­ванные установки, в которых совмещаются процессы компактирования, измельчения и разделения получен­ных гранул. Схема такой установки изображена на рис. 23. Смесь порошков, подлежащая гранулирова­нию, из питателя (11) по трубопроводу (9) загружа­ется в смеситель (8), где перемешивается и подается шнеком (7) в валковый пресс (6). Проходя через валки, требуемое расстояние между которыми уста­навливается регулирующим устройством (5), масса прессуется под давлением, а затем предварительно измельчается в измельчителе ударного действия (4). Измельченный материал попадает в собственно гранулятор (3) и проходит через его сетку (10). Готовые гранулы разделяют по размерам на вибросите (2). Гранулы требуемого размера собираются в емкость (1) для дальнейшего таблетирования, а остальное – слишком крупные гранулы и пылевая фракция – по трубопроводу возвращаются в смеситель.

Рис. 23. Гранулятор для сухого гранулирования

(Л.А. Иванова, 1991)

Фирмой «ХУТТ» (Германия) предложен ряд гранулоформующих машин, в которых смесь порошков уп­лотняется без увлажнения до получения прочных, примерно одинаковых по форме гранул. Принцип ра­боты и устройство гранулоформующей машины пред­ставлены на рис. 24. В качестве рабочих органов, непрерывно изготовляющих гранулят, применены прес­сующие валки (1) и (2). Они представляют собой полые цилиндры с зубцами на внешней поверхности, между которыми в стенках цилиндров расположены радиальные отверстия. Для принудительной подачи порошковой смеси установлен вертикальный шнек (3). Вращаясь в разные стороны, валки захватывают порошкообразную смесь и продавливают ее через от­верстия в стенке полых валков. Внутри полых валков установлен нож (4), срезающий гранулы. Размер и форма гранул, получаемых на гранулоформующих машинах, зависят от размера и формы отверстий в валках (матрицах). Обычно гранулы имеют высокую степень дисперсности, прочную структуру, одинаковую форму и массу.

Рис. 24. Пресс-гранулятор (Л.А. Иванова, 1991)

Гранулят, полученный любым методом должен иметь:

• определенный фракционный состав;

• оптимальную насыпную массу;

• хорошую текучесть (сыпучесть);

• достаточную прессуемость;

• необходимую влажность.

Данные показатели определяются аналогично порошкообразному материалу (см. раздел 4).

ТП-3.2 (3.6). Прессование

Прессование (собственно таблетирование) можно определить как процесс образования таблеток из гра­нулированного или порошкообразного материала под действием давления.

Весь процесс прессования предложено схематично разбить на три стадии прессования: уплотнение (подпрессовка), образование компактного тела, объемное сжатие образовавшегося компактного тела (рис. 25). В каждой из этих стадий протекают характерные для нее механические процессы.

Рис. 25. Стадии прессования сыпучих материалов