9. Некоторые пути совершенствования таблеток как лекарственных форм

Разработка методов наложения оболочек на таблетки путем прессо­вания значительно расширила проблему таблетирования и открыла пу­ти для совершенствования таблеток как лекарственной формы.

Многослойные таблетки

Многослойные таблетки дают возможность сочетать лекарственные вещества, несовместимые по физико-химическим свойствам в других лекарственных формах, пролонгировать действие лекарственных ве­ществ, регулировать последовательность всасывания лекарственных ве­ществ в определенные промежутки времени.

Различают двухслойные и трехслойные таблетки. Популярность многослойных таблеток возрастает по мере совершенствования оборудова­ния и накопления опыта в их изготовлении и применении. Для их из­готовления применяют циклические таблеточные машины с многократным насыпанием. В этих машинах можно проводить троекратное насыпание, выполняемое с различными гранулятами.

Различными зарубежными фирмами выпускаются модели РТМ для получения многослойных таблеток. На машине РТМ типа Р11/S (фирма «В. Фетте» (Германия) получают трехслойные таблетки. Подпрессовка каждого слоя в отдельности обеспечивается введением на верхнем копире машины двух механизмов предварительного прессования, а третий слой, следовательно, и таблетка в целом, окончательно формируется роликами давления.

Рис. 59. Схема изготовления многослойных таблеток

(И.А. Муравьев, 1980)

Работа такой таблеточной машины показана на рис. 59. В положении 1 в матрицу всыпается гранулят. В положении 2 формируется слой таблетки первого лекарственного вещества. В положении 3 нижний пу­ансон опускается вниз вместе с таблеткой, оставляя место для повтор­ного насыпания гранулята второго медикамента. В положении 4 насту­пает прессование этого гранулята с одновременным припрессовыванием его к первому слою. Благодаря шероховатой поверхности оба слоя по­лучаются сплошными. Этот процесс повторяют в третий раз в положе­нии 5 и 6 с гранулятом третьего лекарственного вещества. В положении 7 нижний пуансон выталкивает из матрицы готовую таблетку, составленную в этом случае из трех слоев. Обычно каждый гранулят име­ет другую окраску в целях лучшего визуального контроля.

Сухое дражирование позволило также разделять несовместимые ве­щества, поместив одно лекарственное вещество в середину, а другое – в оболочку (например, витамины B₁ и B₁₂ от витамина С). Устойчи­вость к действию желудочного сока можно придать, добавляя к грануляту, образующему оболочку, 20% ацетилфталилцеллюлозы.

С помощью многослойных таблеток можно добиться пролонгирования дей­ствия лекарственного вещества. Очевидно, что вначале окажет дейст­вие та доза вещества, которая помещена в оболочке, а затем (предпо­ложим, через 4 ч) начнет проявлять действие доза того же лекарст­венного вещества, помещенная в середине таблетки. Если в слоях таб­летки будут находиться разные лекарственные вещества, то действие их проявится диффренцированно, последовательно, в порядке раство­рения слоев.

Каркасные таблетки

Для получения каркасных таблеток используют вспомогательные вещества, образующие непрерывную сетчатую структуру (матрицу), в которую включено (инкорпорировано) лекарственное вещество. Такая таблетка не распадается в желудочно-кишечном трак­те. В зависимости от природы матрицы она может набухать и медленно растворяться или сохранять свою геометрическую форму в течение всего пребывания в организме и выводиться неизмененной в виде пористой массы, в которой поры заполнены жидкостью.

Каркасные таблетки относятся к пролонгирован­ным препаратам поддерживающего действия. Лекар­ственное вещество из них высвобождается путем вымывання. При этом скорость его высвобождения не зависит ни от содержания ферментов в окружающей среде, ни от величины ее рН и остается достаточно постоянной по мере прохождения таблетки через желудочно-кишечный тракт. Скорость высвобождения лекарственного вещества определяют такие факторы, как природа вспомогательных и растворимость лекар­ственных веществ, соотношение лекарственного и об­разующего матрицу веществ, пористость таблетки и способ ее получения. Вспомогательные вещества, ис­пользуемые для образования матриц, подразделяют на гидрофильные, гидрофобные, инертные и неорга­нические.

Для получения гидрофильных матриц применяют набухающие полимеры (гидроколлоиды): гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, 2-оксиэтилметакрилат, метилметакрилат, винилпирролидон и др.

Гидрофобные (липидные) матрицы получают из натуральных восков (например, карнаубского воска) или из синтетических моно-, ди- и триглицеридов – эфиров кислот миристиновой, пальмитиновой и стеа­риновой, гидрированных растительных масел, высших жирных спиртов и др.

Инертные матрицы образованы нерастворимыми полимерами, такими как этилцеллюлоза, полиэтилен, полиметилметакрилат, сополимеры метилметакрилата и алкилакрилатов и др. Для создания каналов в слое полимера, нерастворимого в воде, в состав компози­ции добавляют водорастворимые вещества (ПЭГ, ПВП, лактоза, пектин и др.). Вымываясь из каркаса таблетки, они создают условия для постепенного вы­деления молекул лекарственного вещества. Широко применяется также смесь полимера, чаще всего этилцеллюлозы с мелкодисперсным неорганическим веще­ством (тальк, бентонит, кизельгур и др.). Порошок неорганических веществ разрыхляет полимерный слой и также создает внутри таблетки каналы, в которых осуществляется диффузия жидкости и соответственно молекул лекарственного вещества.

Для получения неорганических матриц использу­ют нетоксичные нерастворимые вещества: кальций фосфат двухзамещенный, кальция сульфат, бария сульфат, аэросил и др.

Каркасные таблетки получают прямым прессова­нием смеси лекарственных и вспомогательных веществ, прессованием микрогранул или микрокапсул лекарст­венных веществ, а также таблетированием гранулята, приготовленного с использованием полимера.

Перспективным методом в технологии каркасных таблеток является получение твердых дисперсных сис­тем (ТДС) лекарственных веществ в полимерах. Ре­комендовано использование твердой дисперсии лекар­ственных веществ (фенобарбитал, никотинамид, кислота никотиновая и др.) в полиэтилене, полиметакрилате и др. с введением в композиции ПВП, ПЭГ. Ле­карственные вещества смешивают в смесителе с по­рошками полимера и других добавок. Из смеси прес­суют таблетки. Время высвобождения лекарственного вещества из такого полимерного каркаса составляет около 8 ч.

Твердую дисперсию лекарственного вещества в полимере (ЭЦ и смеси ЭЦ с оксипропилметилцеллюлозой) получают растворением лекарственного веще­ства в органическом растворителе вместе с полиме­ром и последующего гранулирования смеси по мере испарения растворителя. Получают также гранулы из смеси лекарственных веществ с солью жирных кис­лот (магния стеарат, алюминия пальмиат и др.) и во­дорастворимого полимера (ПВП, оксипропилцеллюлозы и др.). Гранулы смешивают с порошком ЭЦ и прес­суют в таблетки. Для приготовления антигистаминной композиции пролонгированного действия на осно­ве мебедрола (п-диметиламиноэтилового эфира ортометилбензгидрола гидрохлорида) рекомендованы ЭЦ, кальция стеарат и кальция сульфат. При изменении их содержания в таблетке время высвобождения ле­карственного вещества может варьировать от 8 до 20 ч.

При построении каркаса из гидрофильных поли­меров рекомендован следующий способ: порошок по­лимера впитывает лекарственное вещество, раство­ренное в изотоническом солевом растворе, высуши­вается и используется для приготовления таблеток.

Замедление диффузии молекул лекарственного ве­щества достигается путем включения его в сетку по­лимер-полимерного комплекса, который образуется за счет взаимодействия между функциональными группами двух макромолекул. Для этой цели реко­мендовано использование ПВП и сшитой кислоты полиакриловой («Carbopol»). На их основе предложено готовить таблетки продленного действия с примене­нием многих лекарственных веществ. Однако эти таб­летки характеризуются быстрым высвобождением ле­карственного вещества в начальный период времени с постепенным более медленным его выделением в последующие часы. С целью достижения более рав­номерного выделения лекарственного вещества предложено покрывать таблетку пленкой из ЭЦ.

Таблетки с ионитами

Продление действия лекарства возможно путем увеличения молекулы лекарственного вещества осаждением его на ионообменной смоле. Ве­щества, связанные с ионообменной смолой, становятся нерастворимы­ми, и освобождение лекарственного вещества в пищеварительном трак­те основано исключительно на обмене ионов. Скорость освобождения лекарственного вещества изменяется в зависимости от степени измель­чения ионита (чаще используют зерна размером 300–400 мкм), а так­же от количества разветвленных его цепей. Вещества, дающие кислую реакцию (анионную), например производные барбитуровой кислоты, связываются с анионитами, а в таблетках с алкалоидами (эфедрина гидрохлорид, атропина сульфат и др.) используются катиониты (вещества со щелоч­ной реакцией). Таблетки с ионитами поддерживают высокий уровень лекарственного вещества в крови обычно в течение 12 ч.