3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_аптечного_изготовления_лекарственных

Misce.Da. Signa. Протирать кожу лица.

вступке смешивают 5,0 г цинка оксида и 5,0 г талька сначала в сухом виде, затем добавляют приблизительно 5 мл воды очищенной (правило Б.В. Дерягина), растирают до образования кашицеобразной массы. К тонкой пульпе добавляют по частям оставшуюся воду очищенную, перемешивая пестиком, переносят в отпускной контейнер и оформляют.

Суспензии не фильтруют и не процеживают.

Воснове конденсационного метода лежит принцип соединения молекул в более крупные частицы - агрегаты, имеющие размеры, типичные для суспензий.

Он включает метод замены растворителя и метод химического диспергирования.

Метод замены растворителя предусматривает образование суспензии при добавлении к водным растворам настоек, жидких экстрактов, других галеновых средств, спиртовых растворов, лекарственных средств, содержащих эфирные масла. При добавлении спиртовых растворов к водным происходит выделение нерастворимых в воде веществ. Экстракционные средства добавляют в последнюю очередь. Замена растворителя осуществляется в большом объеме раствора, происходит резкое изменение концентрации спирта этилового, в результате чего образуется много центров кристаллизации. Получается мелкодисперсная взвесь, которая длительно находится во взвешенном состоянии, легко дозируется.

По методу замены растворителя получаются более тонкие суспензии, чем при механическом диспергировании. Внешне это муть (размер частиц 0,1-1 мкм).

Изготовление суспензий этим методом включает стадии: изготовление раствора сухих фармацевтических субстанций, процеживание в контейнер для реализации, добавление спиртосодержащих жидких лекарственных средств в следующей последовательности - все водные не пахучие и нелетучие жидкости; спиртосодержащие по мере увеличения крепости спирта этилового.

Метод химического диспергирования - основан на реакции хими-

ческого взаимодействия двух и более субстанций, хорошо растворимых

вводе в отдельности, а при совместном присутствии в растворе образующих соединения, нерастворимое в воде.

Различают два способа изготовления суспензий этим методом. Первый способ заключается в том, что растворитель делят на равные части, растворяют субстанции по отдельности и оба раствора процеживают в контейнер для реализации через разные фильтры. Например, по рецепту

Aquae purificatae 150 ml

131

Misce. Da. Signa. Для втирания в кожу головы.

При совместном растворении свинца ацетата и аммония хлорида наблюдается азования осадка свинца хлорида:

2NH4Cl + Pb(CH3COOH)2 2 CH3COONH4 + PbCL2

По второму способу в ступку помещают субстанции, добавляют минимальное количество растворителя. Образовавшуюся суспензию разбавляют водой и переносят в отпускной контейнер. Предупреждение кристаллизации и увеличения степени дисперсности достигаются путем растирания субстанций.

Rp.: Zinci sulfatis

Plumbi acetatis aa 0,25 Aquae purificatae180 ml Misce.Da.

Signa. Для спринцевания мочеиспускательного канала.

При нарушении данной технологии наблюдается образование осадка свинца сульфата:

Pb(CH3COO)2 + ZnSO4 PbSO4 + Zn(CH3COO)2

На этапе ТИ-2 суспензию подвергают качественному и количественному анализу. Оценка качества суспензий проводится по следующим показателям: анализ документации, правильность упаковки и оформления, органолептический контроль, отклонения в объеме (массе). Специфическими показателями качества для суспензий являются:

ресуспендируемость (суспензия восстанавливает равномерное распределение частиц по всему объему при взбалтывании в течение 1520 с после 24 ч хранения и за 40-60°С после 3 суток хранения);

однородность частиц дисперсной фазы (не должно быть неоднородных крупных частиц дисперсной фазы, отклонение в содержании действующих веществ в 1 г (мл) суспензии не должно превышать ± 10 %).

Этап УМР включает оформление лекарственной формы этикетками, контроль при реализации и реализацию суспензии из аптеки. Упаковка и маркировка суспензий к реализации проводится в зависимости от физико-химических свойств ингредиентов. Реализуют суспензии в контейнерах бесцветного или оранжевого стекла, имеющих размеры, соответствующие объему суспензии. Контейнер плотно укупоривается пластмассовой пробкой с навинчивающейся крышкой. На контейнер наклеивается основная этикетка «Внутреннее» или «Наружное» с указанием № аптеки, № рецепта, Ф.И.О. пациента, способа применения, даты (число, месяц, год), цены и предупредительные этикетки «Перед употреблением взбалтывать», «Хранить в прохладном месте».

При хранении суспензии неустойчивы, поэтому перед употреблением суспензии взбалтывают в течение 1-2 мин. При прописывании в рецепте субстанций списков «А» и «Б» в количестве

132

более высшей разовой дозы лекарственное средство изготовлению не подлежит. Исключение составляет тот случай, когда количество субстанции, выписанной в рецепте, не превышает высшую разовую дозу. Суспензия, изготовленная в аптеке, хранится 3 суток. Повысить срок годности суспензий можно путем добавления стабилизаторов, ПАВ, консервантов.

Технология эмульсий.

Термин «эмульсия» впервые встречается в Оксфордском энциклопедическом словаре 1612 г. издания и относится к фармацевтической эмульсии из сладкого миндаля. В материалах Английского Королевского общества за 1674 г. описаны способы изготовления масляных эмульсий для лечебных целей. В фармакопее Квинси (1718 г.) описаны 24 наименования эмульсий, в том числе из сладкого миндаля и масляные, причем последние предлагалось готовить при помощи гуммиарабика и яичного желтка. В Российской фармакопее (1798 г.) описаны 2 эмульсии, а в Военной фармакопее 1840 г. - 6 наименований. Исследования Вуда и Лумса (1927 г.) показали возможность получения медицинских эмульсий с помощью ультразвука. Зародившись в аптеке, изготовление эмульсий постепенно перешло на фармацевтические предприятия и в другие отрасли народного хозяйства. Д.Г. Беннет (1943 г.) в своей монографии приводит 601 эмульгатор и 963 лекарственных средства, представляющие собой эмульсии.

Эмульсия - жидкая лекарственная форма, представляющая собой дисперсную систему, содержащую две или несколько взаимонерастворимых или несмешивающихся жидкостей. Это гетерогенные системы с размером частиц 0,1-50 мкм. Эмульсии могут быть предназначены для

внутреннего, наружного и инъекционного применения.

Вследствие существенной разницы в показателях преломления фаз, эмульсии непрозрачны. По внешнему виду напоминают молоко. От этого сходства произошло название лекарственной формы: от латинско-

го emulgere – доить, emulsum – выдоенное.

Эмульсии могут быть типа «масло в воде» и «вода в масле». Эмульсии «масло в воде» называются эмульсиями 1 рода или прямого типа. Эмульсии «вода в масле» - 2 рода или обратного типа (табл.12).

Таблица 12 - Типы эмульсий.

133

Эмульсии второго рода - обратные

Прямые эмульсии в основном применяются в фармации для получения относительно устойчивой смеси несмешивающихся жидкостей. При этом достигается: улучшение биодоступности, коррекция вкуса (если фармацевтическая субстанция растворима в масле). Эмульгирование масла позволяет получать лекарственные средства парентерального питания (внутривенное введение масла), наружного применения в виде жидких кремов, лосьонов. В фармации в качестве системы доставки фармацевтических субстанций применяются эмульсии:

диазепама - устраняет боль из-за кристаллизации растворенной фармацевтической субстанции после растворения в кровотоке;

амфотерицина Б - уменьшает токсичность и боль при вливании;

барбитуратов - осуществляет пролонгирование анестезирующего эффекта из-за замедленного высвобождения фармацевтической субстанции из масляной фазы;

5-фторурацила - улучшение доставки фармацевтической субстанции к региональным лимфатическим узлам;

фторзамещенных углеводородов: используются в качестве искусственного заменителя крови.

Обратные эмульсии (вода в масле) обычно хорошо совместимы

скожей. Их образуют эмульгаторы, растворимые в масляной фазе и нерастворимые в воде. Для получения обратных эмульсий иногда используют эмульгаторы: лецитин и холестерол, эфиры пентаэритрита, сорбита, производные ланолина. Одним из достоинств обратных эмульсий является их относительная устойчивость к воздействию микроорганизмов. Существенным недостатком обратных эмульсий на основе традиционных эмульгаторов являются их чрезмерная жирность и липкость, содержание масляной фазы в них часто достигает 60-70%. Обратные эмульсии используют в качестве основы эмульсионных мазей и линиментов.

Эмульсии отличаются рядом положительных свойств:

ускорение действия лекарственных средств, растворенных в диспергированной масляной фазе;

усиление терапевтического эффекта жирных масел. Например, при назначении в виде эмульсий касторового масла активнее протекает его расщепление до рицинолового мыла. Слабительный эффект выражен больше;

коррекция неприятного вкуса жирных и эфирных масел (например, касторового);

облегчение приема вязких масел, удобство их дозирования;

смягчение раздражающего действия на слизистую оболочку желудка некоторых лекарственных средств.

134

Недостатком является физическая неустойчивость (агрегативная и конденсационная), поэтому пациент должен перед применением сильно перемешивать эмульсии для восстановления однородного состояния, а также микробиологическая неустойчивость.

Как дисперсным системам с развитой поверхностью раздела фаз, обладающим избытком свободной поверхностной энергии, эмульсиям свойственна термодинамическая неустойчивость. Поэтому получение стойких концентрированных эмульсий без участия ПАВ (эмульгаторов) невозможно. Эмульгаторы, понижая поверхностное натяжение, накапливаются на поверхности раздела, образуя адсорбционную пленку. Причем молекулы эмульгатора располагаются на границе раздела фаз небеспорядочно: полярной частью к водной фазе, а неполярной - к маслу. Тип образующейся эмульсии определяется свойствами эмульгатора. Если эмульгатор лучше растворяется в воде, чем в масле, то внешней фазой становится вода. В случае лучшей растворимости в масле - внешней фазой становится масло.

В качестве эмульгаторов используют анионные и неионогенные ПАВ (мыла, твин-80), некоторые гидрофильные природные вещества (желатоза, камеди, крахмал, пектин), полусинтетические (МЦ, NaКМЦ), синтетические (эмульгатор Т-2), другие ПАВ и полимеры, разрешенные к медицинскому применению. В случае необходимости в состав эмульсии вводят консерванты (нипагин, нипазол, сорбиновая кислота и др.), разрешенные к медицинскому применению (табл. 13).

Таблица 13 - Соотношение количества эмульгатора и масляной фазы для получения эмульсий.

Технологическая схема изготовления эмульсий состоит из стадий ВР-1, ТИ-1, ТИ-2, УМР (рис. 12). Как и в случае изготовления суспензий, на этапе ВР-1 производится подготовка помещений, одежды и персонала, аппаратуры и оборудования, упаковочного и вспомогательного материала. Кроме того подготавливают контейнеры и получают воду очищенную.

135

Рис. 12 - Технологическая схема получения эмульсий дисперсионным методом.

Используется для эмульсий на основе синтетических ПАВ и вязких масел. Жирорастворимые компоненты растворяют в масле; водорастворимые - в воде.

Согласно Государственной Фармакопеи Республики Беларусь, все эмульсии, независимо от концентрации, готовят по массе.

Воды для образования первичной эмульсии берут в количестве, равном 1/2 от суммы массы масла и эмульгатора. Фармацевтические субстанции вводят в состав эмульсии с учетом их физико-химических свойств. Фармацевтические субстанции, не растворимые в воде и маследобавляют в тонко измельченном виде. Сиропы, настойки, жидкие экстракты, новогаленовые средства добавляют к готовой эмульсии в отпускной контейнер.

136

Для снижения вязкости растворы нагревают до 70°С. Соединяют и эмульгирую с помощью миксера или гомогенизируют продавливанием через иглу шприца.

При отсутствии указаний о концентрации для изготовления 100,0 г эмульсии берут 10,0 г масла, эмульгатора 5,0 г, то есть 1/2 от массы масла. так, по рецепту. Так, по рецепту

Aquae purificatae ad 100,0 Misce ut fiat emulsium

Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день.

крахмал берут в количестве 1/2 от массы масла - 5,0 г, из него готовят 10 % раствор, который оказывает оптимальное эмульгирующее действие. К 50,0 г 10 % раствора крахмала, нагретого до 70°С, добавляют 10,0 г касторового масла и 50 мл воды - по частям; эмульгируют с помощью миксера. В зависимости от изготавливаемого количества применяют ступки, миксеры или гомогенизаторы.

Изготовление корпуса эмульсии: Корпус эмульсии состоит из масла, оптимального количества эмульгатора и воды (табл.14).

Таблица 14 - Состав корпуса эмульсии.

Первичную эмульсию можно получить, смешивая эмульгатор, масло и воду в различной последовательности:

эмульгатор тщательно измельчают, перемешивают с маслом и при непрерывном растирании добавляют воду;

в ступке растирают эмульгатор с водой и смешивают с маслом, которое лучше добавлять небольшими порциями;

эмульгатор тщательно измельчают, приливают смесь масла и воды до образования вязкой молочно-белой массы. Масло и воду взвешивают в фарфоровой чашке или широкогорлой подставке (сначала воду, затем масло).

137

При эмульгировании необходимо быстро и энергично вращать пестиком по спирали в одном направлении. Пестик следует держать между большим, указательным и средним пальцами, чтобы обеспечить максимальное соприкосновение между поверхностями пестика и ступки. При перемешивании массу несколько раз собирают целлулоидной пластинкой со стенок ступки и пестика. Когда появляется потрескивание, необходимо провести пробу на готовность первичной эмульсии. Капля воды, добавленная осторожно по стенке ступки, должна растекаться по поверхности эмульсии, что указывает на отсутствие свободной поверхности масла. После эмульгирования первичную эмульсию оставляют в покое на 5 мин для разрушения образующейся эмульсии обратного типа и затем перемешивают еще раз.

Разведение корпуса эмульсии водой осуществляют небольшими порциями, постепенно. По данному рецепту выписана масляная эмульсия. Содержание масла в рецепте не обозначено.

Rp.: Еmulsi Olei Ricini 100,0

Da. Signa. По 1 чайной ложке через каждые 3 ч.

Следовательно, для изготовления 100 г эмульсии необходимо взять 10 г касторового масла. Для изготовления корпуса эмульсии берут 20,0 г 5 % раствора метилцеллюлозы. Количество воды для разбавления корпуса эмульсии: 100 – (10+20) = 70 г (мл).

В ступку помещают 20 г 5 % раствора метилцеллюлозы. По каплям добавляют 10,0 г касторового масла и тщательно перемешивают. Готовую первичную эмульсию разбавляют 70 мл воды (воду добавляют по частям). Эмульсию процеживают через двойной слой марли. Этикетки «Внутреннее», «Перед употреблением взбалтывать».

При использовании в качестве эмульгатора крахмального клейстера технология эмульсии сводится к следующему: крахмала для стабилизации эмульсии берут 5,0 г. Из него готовят 10 % крахмальный клейстер:

100,0 г – (10,0 г + 5,0 г + 5,0 г + 40,0 г ) = 40,0 г, или 40 мл.

Для этого в подставку отмеривают 40 мл воды очищенной и доводят до кипения. 5,0 г крахмала взмучивают с 5 мл холодной воды и добавляют в кипящую воду. Кипятят 1-2 мин. К полуостывшему клейстеру прибавляют по каплям 10,0 г масла, тщательно эмульгируют. Первичную эмульсию разбавляют оставшимся количеством воды

Фармацевтические субстанции, входящие в состав эмульсии,

вводят в зависимости от их растворимости в полярных и неполярных растворителях. Субстанции, растворимые в воде, растворяют в части воды, предназначенной для разбавления первичной эмульсии. Субстанции, растворимые в маслах (камфора, ментол, жирорастворимые витамины, гормональные средства), растворяют в масле до изготовления первичной эмульсии. При этом расчет количества эмульгатора производят на масляный раствор субстанций.

138

Нерастворимые субстанции вводят в виде мельчайших порошков путем тщательного растирания с частью готовой эмульсии. В виде суспензий вводят в эмульсии бензонафтола, несмотря на то, что эта субстанция растворима в масле. Его действие основано на гидролизе в же- лудочно-кишечном тракте. Из масляного раствора гидролиз протекает медленнее и ослабляется терапевтический эффект.

Гидрофобные субстанции вводят с добавлением того же стабилизатора, который используют для изготовления эмульсии. Например, по

Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день.

проверяют дозы экстракта красавки аналогично проверке доз в микстурах. Дозы не завышены. Эмульсию готовят в концентрации по массе.. Масса эмульсии – 200,0 г; масса лекарственного средства на основе эмульсии = [200,0+0,4 (масса

20 капель мяты перечной) +1,0+0,3 (масса сухого экстракта красавки 1:2)+2,1+1,0+13,0 (масса 10 мл сиропа сахарного с плотностью 1,3

г/мл)]=217,7 г.

Масло для изготовления эмульсии в прописи не указано, можно использовать подсолнечное. Концентрация эмульсии также не указана, поэтому готовят 10 % масляную эмульсию:

масса масло – 20,0 г; масса масляного раствора = [20,0+1,0 (ментола)+0,4 (масса 20 капель эфирного масла)] = 21,4 г;

масса желатозы = [10,7 (1/2 от массы масляного раствора)+1,0 (для стабилизации суспензии фенилсалицилата)] = 11,7 г; масса воды очищенной для получения корпуса эмульсии =

[(21,4+10,7)/2] = 16,0 г;

масса воды очищенной для разбавления корпуса эмульсии = (200,0 –

20,0 – 11,7 – 16) = 152,3 г.

Эмульсию оформляют к реализации этикетками «Внутреннее», «Перед употреблением взбалтывать», «Хранить в прохладном месте».

Масляная эмульсия, в состав которой входит растворимая в масле субстанция камфора. С точки зрения изготовления суспензий эта субстанция с резковыраженными гидрофобными свойствами. Требуется добавление стабилизатора в количестве 1/2 от массы масляного раствора. По рецепту

Rp.: Emulsi oleosi 100 ml Camphorae 1,0

139

Misce. Da. Signa. По 1 чайной ложке 3 раза в день.

вфарфоровой чашке на водяной бане при температуре 40-500С нагревают 10,0 г масла подсолнечного и растворяют в нем 1,0 г камфоры. В ступке тщательно растирают 5,5 г желатозы, добавляют при растирании 8,25 мл воды очищенной и раствор камфоры в масле. Полученную первичную эмульсию разбавляют до требуемой массы (101,0 г) оставшимся количеством воды. Переносят все в отпускной контейнер, укупоривают и наклеивают этикетки: «Перед употреблением взбалтывать», «Хранить

впрохладном месте».

Для получения эмульсии с крахмалом его берут в половинном количестве от массы масла и готовят из него 10 % раствор. Так, по рецепту

Rp.: Olei Ricini 10.0

Amyli quantum satis, ut fiat emulsum 100 ml

Misce. Da. Signa. По 1 дессертной ложке 3 раза в день.

из 5,0 г крахмала 9половина массы масла) готовят 10 % раствор. В фарфоровую чашку отмеривают 45 мл воды очищенной, нагревают до кипения и добавляют смесь из 5,0 г крахмала с 5 мл холодной воды. Полученную смесь нагревают при постоянном помешивании до кипения. К полуостывшей массе добавляют порциями при тщательном растирании 10,0 г масла. Первичную эмульсию разбавляют оставшимся количеством воды. Переносят все в отпускной контейнер, укупоривают и наклеивают этикетки: «Перед употреблением взбалтывать», «Хранить в прохладном месте».

Если в состав эмульсий входят спиртовые растворы, настойки, сахарный сироп, их вводят в эмульсии, предварительно разбавив частью воды, предназначенной для разведения корпуса эмульсии. Эмульсии го-

товят ex tempore.

На этапе ТИ-2 суспензию подвергают качественному и количественному анализу. Оценку качества эмульсий проводят по следующим показателям:

однородность частиц дисперсной фазы - размер частиц эмульсии не должен превышать показателей, указанных в частных статьях;

время расслаивания - определяют центрифугированием. Эмульсию считают устойчивой, если не наблюдают расслаивания в центрифуге с 1500 об./мин;

термостойкость - эмульсия считается устойчивой, если выдерживает температуру нагревания без расслаивания 50°С;

вязкость – определяют с помощью вискозиметров. Показатель особенно важен для эмульсий парентерального применения.

Всоответствии с Государственной фармакопеей Республики Беларусь, проверяют отклонения, допустимые в массе эмульсий и в массе навески отдельных фармацевтических субстанций.

Этап УМР включает оформление лекарственной формы этикетками, контроль при реализации и реализацию суспензии из аптеки. Реа-

140