3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_аптечного_изготовления_лекарственных

механическое воздействие;

различные виды излучения (свет).

Протаргол - это коллоидный оксид серебра (его содержание составляет - 8 %), защищенный щелочным альбуминатом, по внешнему виду это коричневато-желтый или коричневый легкий порошок без запаха, слабо-горького и слегка вяжущего вкуса. При изготовлении растворов протаргола используют его способность к набуханию: в широкогорлую подставку отмеривают воду очищенную, на поверхность тонким слоем насыпают протаргол и оставляют в покое на 10-15 мин (при взбалтывании протаргол слипается, а образующаяся пена обволакивает частицы лекарственного средства и препятствует процессу растворения, это явление называется импликацией). Растворы протаргола можно процеживать через ватный тампон, стеклянные фильтры № 1, № 2, беззольную бумагу (обычная фильтровальная бумага содержит ионы железа, кальция, магния, которые вызывают коагуляцию анионных коллоидов - протаргола и колларгола). Протаргол - светочувствителен, под действием света оксид серебра разрушается, окисляя защитный коллоид, и превращается в металлическое серебро. Поэтому растворы протаргола на свету быстро темнеют, их реализуют в контейнерах из оранжевого стекла. Протаргол несовместим с солями тяжелых металлов (образуются нерастворимые альбуминаты), с солями алкалоидов (имеющий щелочную реакцию протаргол вытесняет основания алкалоидов из их солей, и они выпадают в осадок).

Колларгол содержит 70 % металлического серебра, защищенного натриевыми солями лизальбиновой и протальбиновой кислот. По внешнему виду это зеленоватоили синевато-черные мелкие пластинки с металлическим блеском. Для ускорения растворения колларгол измельчают в ступке с небольшим количеством воды, а затем разбавляют остатком растворителя, процеживают, как растворы протаргола. Колларгол несовместим с водорода пероксидом, антибиотиками и сильными электролитами Раствор колларгола стабилизируют щелочи.

Ихтиол - смесь сульфидов, сульфатов и сульфонатов, полученных из продуктов сухой перегонки битуминозных сланцев, вязкая сиропообразная темно-бурая жидкость с характерным битуминозным запахом, частично растворим в спирте этиловом и эфире диэтиловом, в любых соотношениях смешивается с водой и глицерином, но из-за значительной вязкости процесс растворения происходит медленно. Для ускорения растворения изготовление ихтиоловых растворов осуществляют в фарфоровых чашках под пестиком. Растворы ихтиола несовместимы с сильными электролитами.

Технологическая схема изготовления коллоидных растворов

состоит из следующих этапов: ВР-1, ТИ-1, ТИ-2, УМР-1. На этапе ВР-1 производится подготовка помещений, одежды и персонала, аппаратуры и оборудования, упаковочного и вспомогательного материала. Кроме того подготавливают контейнеры и получают воду очищенную.

121

Этап ТИ-1 начинается с фармацевтической экспертизы рецепта и оформления обратной стороны ППК. Далее производят отмеривание или взвешивание растворителя, взвешивание фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ, растворение их в растворителе и процеживание (фильтрование) раствора, укупоривание.

Этап ТИ-2 предусматривает качественный и количественный анализ, проверку чистоты и герметичности укупоривания и оформление паспорта письменного контроля.

На этапе УМР производят этикетирование и контроль при реализации.

В технологии растворов защищенных коллоидов на стадии растворения имеются существенные особенности, зависящие от их физико-химических свойств и требующие использования дополнительных приемов (например, предварительное растирание с частью растворителя, растворение под пестиком).

Фильтрация (процеживание) защищенных коллоидов проводится через рыхлый тампон ваты, марлю, стеклянный фильтр № 1 и № 2. При фильтрации защищенных коллоидов не рекомендуется пользоваться фильтровальной бумагой (кроме обезволенной), так как происходит адсорбция макромолекул субстанций на фильтровальной бумаге, что вызывает изменение концентрации фармацевтической субстанции в растворе.

Защищенные коллоиды несовместимы с солями сильных электролитов и особенно с фосфатами, так как наблюдается образование нерастворимых осадков фосфатов соответствующих ионов металлов. Растворы защищенных коллоидов несовместимы с растворами водоотнимающих средств: спиртом этиловым и сахарным сиропом. Растворы защищенных коллоидов несовместимы с солями цинка, меди и другими с более высоким электрохимическим потенциалом.

Коллоидные растворы не подлежат стерилизации, так как температура разрушает защитный слой и коагулирует белки. Стерилизация фильтрованием также невозможна, так как размер частиц превышает размер пор стерилизующего фильтра - 0,22 мкм.

Растворы полуколлоидов - это системы, в которых субстанция находится одновременно как в истинно растворенном, так и в коллоидном состоянии. Большинство полуколлоидов - электролиты, способные давать при растворении простые и ассоциированные ионы. К числу полуколлоидов, применяемых в фармации, относятся мыла, средства дубильных веществ и др.

Упаковку защищенных коллоидов проводят в контейнеры бесцветного или оранжевого стекла (для светочувствительных субстанций). Закрывают пластмассовыми или резиновыми пробками и завинчивающейся крышкой.

Оформление защищенных коллоидов: предупредительные надписи: «Хранить в прохладном месте» (легко обсеменяются

122

микроорганизмами), «Перед употреблением взбалтывать» (для обеспечения точности дозирования гетерогенных систем), «Беречь от детей».

Оценку качества защищенных коллоидов проводят по следующим показателям: анализ документации, правильность упаковки и оформлении, органолептический контроль, отсутствие механических включений, отклонения в объеме (массе). Коллоидные растворы способны коагулировать под действием света, нагревания, охлаждения, при длительном хранении. Поэтому их хранят в прохладном, защищенном от света месте. В соответствии с требованиями Государственной фармакопеей Республики Беларусь срок хранения в аптеке 10 суток.

Технология суспензий.

Суспензии (Suspensiones) - жидкая лекарственная форма для внутреннего (микстуры-суспензии), наружного (примочки, спринцевания, полоскания, капли, линименты) и парентерального применения (чаще с целью пролонгирования терапевтического эффекта), содержащая в качестве дисперсной фазы одно или несколько измельченных порошкообразных фармацевтических субстанций, распределенных в жидкой дисперсионной среде. Размер твердых частиц дисперсной фазы варьирует в пределах 0,1-1 мкм (тонкие суспензии) и более 1 мкм (грубодисперсные суспензии). В медицинской практике наиболее часто применяют суспензии, представляющие собой взвеси порошкообразных фармацевтических субстанций в воде, водных вытяжках из лекарственного растительного сырья, глицерине или жирных маслах. Суспензии образуются в следующих случаях:

прописаны субстанции, нерастворимые в жидкой дисперсионной среде. Например, такие субстанции, как сера и камфора не растворимы

вводе;

завышен предел растворимости субстанций, например, в воде - кислоты борной в концентрации более 5 %, натрия тетраборат - более 8

%;

назначены субстанции, сами по себе легко растворимые в воде, но образующие при взаимодействии нерастворимые соединения. Например, при взаимодействии цинка сульфата и свинца ацетата в растворе происходит образование нерастворимого соединения - свинца сульфата, который выделяется в виде мельчайшего порошка;

в результате замены растворителя, например, добавление в микстуры галеновых и новогаленовых средств.

Применение фармацевтических субстанций в форме суспензии имеет ряд преимуществ:

большая суммарная поверхность твердой фазы обеспечивает хороший терапевтический эффект;

123

легче, чем у истинных растворов, достигается химическая стабильность. Это особенно важно при изготовлении лекарственных форм

сантибиотиками;

возможность одновременного применения как растворимых, так и нерастворимых субстанций;

изменяя размер частиц, можно регулировать длительность действия;

в некоторых случаях снижается отрицательное воздействие желудочного сока на действующее вещество;

менее интенсивный вкус суспензий, чем растворов. Кроме того, имеется возможность коррекции вкуса лекарственных средств путем введения сиропов, ароматизаторов;

удобство лекарственной формы для пациентов, особенно для детей, которые не могут глотать таблетки или капсулы;

возможность реализации в виде сухого полуфабриката. Недостатками суспензий являются:

физическая неустойчивость: осаждение (седиментация), соединение и увеличение размеров частиц (агрегация) и соединение твердой и жидкой фазы (конденсация). Данные физические явления приводят к осаждению или всплытию твердой фазы. Нарушается принцип однородности дозирования;

необходимость пациенту перед применением интенсивно перемешивать суспензии для восстановления однородного состояния;

неудовлетворительно малый срок годности.

Суспензии - всесторонне свободные дисперсные системы. Для них характерны следующие свойства:

это мутные системы не только при боковом освещении, но и в проходящем свете. Они дают конус Тиндаля;

осмотическое давление отсутствует;

броуновское движение выражено слабо, диффузия не обнаруживается.

Суспензии представляют собой непрозрачные жидкости с размером частиц, указанном в частных статьях, не проходящие через бумажный фильтр и видимые под обычным микроскопом (более 0,1 мкм). Степень мутности определяется концентрацией частиц дисперсной фазы и степенью их дисперсности. Наличие этих взвешенных частиц определяет вторую особенность суспензий - их неустойчивость. Как микрогетерогенные системы суспензии характеризуются кинетической (седиментационной) и агрегативной (конденсационной) неустойчивостью.

Седиментационная устойчивость суспензий, выражается в неизбежном оседании взвешенных частиц дисперсной фазы под действием силы тяжести. При этом различают суспензии агрегативно устойчивые (то есть частицы оседают не слипаясь) и суспензии агрегативно неустойчивые (частицы под воздействием молекулярных

124

сил сцепления образуют агрегаты-хлопья). Скорость седиментации зависит от степени дисперсности и некоторых других факторов и в общем виде определяется законом Стокса, согласно которому скорость седиментации прямо пропорциональна квадрату диаметра частиц, разности плотностей частиц и дисперсной среды и в 18 раз обратно пропорциональна вязкости среды.

Из закона Стокса следует: чем выше степень измельчения частиц и больше вязкость среды, тем выше седиментационная устойчивость суспензий. Кроме того, устойчивость суспензий зависит от степени сродства фармацевтических субстанций к дисперсионной среде, наличия электрического заряда частиц. В суспензиях частицы твердой фазы в случае хорошей смачиваемости дисперсионной средой покрыты сольватными оболочками, которые препятствуют коалесценции (объединению) частиц (суспензии субстанций с гидрофильными свойствами). Поэтому введение поверхностно-активных веществ (ПАВ) не требуется. При плохой смачиваемости сольватные оболочки не образуются, в результате чего происходит осаждение или всплывание твердых частиц (суспензии субстанций с резко выраженными гидрофобными свойствами).

Для повышения устойчивости суспензий с гидрофобными субстанциями используют загустители и стабилизаторы.

Загустители - вещества, обладающие незначительной поверхностной активностью, но обеспечивающие стабильность суспензии за счет повышения вязкости системы.

Различают загустители:

природные (камеди, альгинаты, каррагенаны, гуаровая смола, желатин);

синтетические (метилцеллюлоза, натрия карбоксиметилцеллюлоза);

неорганические (аэросил, бентонит, магния алюмосиликат).

Стабилизаторы - ПАВ, понижающие межфазное поверхностное натяжение на границе раздела фаз (твины, жиросахара, пентол, эмульгатор Т-2 и др.).

В таблице 10 представлены стабилизаторы и их концентрации, применяемые для изготовления суспензий гидрофобных субстанций. Для стабилизации суспензии серы для наружного применения рекомендуют использовать мыло медицинское в количестве 0,1-0,2 г на 1,0 г серы. С медицинской точки зрения добавление мыла целесообразно, так как оно разрыхляет поры кожи, являясь ПАВ, и способствует глубокому проникновению серы, которую используют при лечении чесотки и других кожных заболеваний. Следует иметь в виду, что мыло в качестве стабилизатора серы рекомендуется применять только по указанию врача. Если в рецепте содержатся соли двухвалентных металлов, то количество мыла увеличивают до 0,3-0,4 г на 1,0 г серы. Одновременно ре-

125

комендуется проводить стерилизацию серы в суспензиях спиртом этиловым и глицерином.

Таблица 10 - Стабилизаторы суспензий.

Для стабилизации фармацевтических субстанций с резко выраженными гидрофобными свойствами используют желатозу в соотношении 1:1, а с нерезко выраженными свойствами - 1:0,5. Исключение: суспензия серы

В соответствии с общей статьей Государственной фармакопеи Республики Беларусь «Суспензии» правила изготовления суспензий сведены к следующему:

если содержание субстанций до 3 %, то готовят массо-объемным методом, если 3 % и более, то готовят по массе;

суспензии не процеживают и не фильтруют, если в прописи рецепта (требовании) присутствует жидкость, выписанная по объему. Ее массу определяют с учетом плотности: m = V×p, например:

Rp.: Plumbi acetatis

Spiritus aethylici 95 % - 25 ml

Misce. Da. Signa. Втирать в кожу головы.

общая масса жидкого лекарственного средства равно сумме масс всех субстанций и массы 24 мл спирта этилового 95 % (m = 25 × 0,8114 =

20,29) и составляет 235,29 г (3+3+25+20,29+4+180).

при изготовлении суспензий используют вспомогательные вещества, увеличивающие вязкость дисперсионной среды - ПАВ, коррегенты, консерванты, антиокислители, красители и другие, разрешенные к медицинскому применению;

суспензии могут быть готовыми к применению, а также в виде порошков или гранул для суспензий, к которым перед применением добавляют воду или другой растворитель. Количество воды или другой жидкости должно быть указано в частных статьях.

Существует два метода изготовления суспензий: дисперсионный

иконденсационный. Технологическая схема изготовления суспензий

126

дисперсионным методом – процесс многостадийный и состоит из этапов ВР-1, ТИ-1, ТИ-2, УМР (рис.10).

Рис. 10 - Технологическая схема получения суспензий дисперсионным методом.

На этапе ВР-1 производится подготовка помещений, одежды и персонала, аппаратуры и оборудования, упаковочного и вспомогательного материала. Кроме того подготавливают контейнеры и получают воду очищенную.

Этап ТИ-1 начинается с фармацевтической экспертизы рецепта и оформления обратной стороны ППК. Далее производят отмеривание или взвешивание растворителя, взвешивание фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ, растворение их в растворителе и процеживание (фильтрование) раствора.

127

Следующая стадия - получение концентрированной суспензии (пульпы) с дальнейшим разбавлением её водой (водным раствором субстанций), в том числе фракционирование (взмучивание и отстаивание). Данная стадия обязательна для суспензий из фармацевтических субстанций, обладающих гидрофильными свойствами, и не обязательна для суспензий субстанций, обладающих гидрофобными свойствами. Это объясняется седиментационной неустойчивостью первых и агрегативной неустойчивостью - вторых. Этап смешивания: включает введение других фармацевтических субстанций в виде растворов. Особенностью данной стадии является необходимость проверки совместимости как фармацевтических субстанций, так и их влияния на седиментационную устойчивость суспензий. Сильные электролиты и полярные соединения резко ухудшают стабильность суспензий.

Если в состав суспензии входят неорганические соли, то концентрированную суспензию лучше готовить, растирая субстанцию с водой очищенной, затем добавлять стабилизатор, а затем растворы солей в порядке возрастания концентрации.

Готовую суспензию переносят в контейнер для реализации. При необходимости вводят сиропы, галеновые и новогаленовые средства, укупоривают.

Для получения концентрированной суспензии применяют операцию измельчения в среде жидкости. Введение жидкости способствует более тонкому измельчению частиц за счет раскалывающего действия сил поверхностного натяжения (эффект Ребиндера).

Впервые расклинивающее действие жидкости и понижение прочности твердых тел вследствие указанного воздействия были исследованы отечественным ученым П.А. Ребиндером в 1928 г. Эффект Ребиндера основан на разрушающем действии разности сил поверхностного натяжения жидкости внутри трещины твердого тела

(рис. 11).

Эффект определяется структурой твердого тела (наличие дислокаций, трещин), свойствами жидкости (вязкость) и ее количеством. В результате действия сил поверхностного натяжения происходит многократное падение прочности, повышение хрупкости твердого тела. Это облегчает и улучшает механическое измельчение различных материалов.

Б.В. Дерягин исследовал влияние эффекта Ребиндера на измельчение фармацевтических порошков. Им было определено оптимальное соотношение массы жидкости к массе твердого тела, которое примерно равно 1/2.

128

есть того времени, которое необходимо на дозирование и прием лекарственной формы пациентом.

После получения концентрированной суспензии добавляют воду в количестве, превышающем в 10-20 раз дисперсной фазы. Затем суспензию интенсивно перемешивают (прием взмучивания) и отстаивают в течение 2-3 мин с целью фракционирования частиц. Мелкие частицы находятся во взвешенном состоянии, крупные частицы оседают на дно. Тонкую взвесь сливают, осадок повторно измельчают и взмучивают с новой порцией жидкости. Операцию повторяют, пока весь осадок не перейдет в тонкую взвесь. Так, по рецепту

Rp.: Атуly

Bismuthi subnitratis ana 3,0

Misce. Da. Signa. Протирать кожу лица.

в подставку отмеривают 200 мл воды очищенной. В ступке измельчают 3,0 г крахмала и 3,0 г висмута нитрата основного с 3 мл воды (правило Б.В. Дерягина), добавляют 60-90 мл воды, смесь взмучивают и оставляют в покое на 2-3 мин. Тонкую взвесь осторожно сливают с осадка в отпускной контейнер. Остаток в ступке дополнительно растирают пестиком, смешивают с новой порцией воды, сливают. Измельчение и взмучивание повторяют, пока все крупные частицы не превратятся в тонкую взвесь.

При изготовлении суспензий гидрофобных субстанций с резко выраженными свойствами необходимо добавление спирта этилового как при диспергировании трудно измельчаемых субстанций. Например, по рецепту

Rp.: Solutionis Natrii bromidi 0,5 % - 120 ml

Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день.

в подставку отмеривают 112 мл воды очищенной, 5 мл раствора кофеина-натрия бензоата (1:10) и 3 мл раствора натрия бромида (1:5). В ступке растирают до растворения 1,0 г камфоры с 10 каплями 95 % спирта этилового, добавляют 1,0 г желатозы и 1 мл изготовленного раствора фармацевтических субстанций, смешивают до получения тонкой пульпы. Переводят пульпу в отпускной контейнер раствором кофеина-натрия бензоата и натрия бромида, добавляя его по частям.

При изготовлении суспензий, содержащих фармацевтические субстанции в концентрации 3 % и более, их готовят по массе, поэтому в паспорте письменного контроля в данном случае обязательно указание массы тары и массы изготовленной суспензии. В соответствии с рецептом

Rp.: Zinci oxydi Talci ana 5,0

Aquae purificatae 100 ml

130