3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_аптечного_изготовления_лекарственных

раствора кислоты серной. После обработки сосуды и трубки тщательно промывают свежеприготовленной водой для инъекций.

Физико-химические методы:

пропускание растворов через колонки с активированным углем, целлюлозой;

использование мембранных ультрафильтров с отрицательным - потенциалом. Данный метод удобен при промышленном изготовлении инъекционных растворов.

Испытания на пирогенность воды и растворов для инъекций проводят в соответствии с требованиями Государственной Фармакопеи Республики Беларусь. Ежеквартально испытание на пирогенность инъекционных растворов и воды для инъекций осуществляют в бактериологических лабораториях биологическим методом. Метод основан на измерении температуры тела кроликов после введения испытуемых растворов.

Для определения пирогенности воды и растворов для инъекций применяют тест на определение эндотоксинов (лимулус-тест или

лал-тест). В основе этого теста лежит способность лизата амебоцитов (клеток крови) мечехвоста специфически реагировать с эндотоксинами (липосахаридами) грамотрицательных бактерий. В результате реакции между эндотоксином и лизатом происходит помутнение прозрачной смеси или образование твердого геля, что и служит подтверждением присутствия эндотоксина. Реакция проходит за 30-60 мин. Чувствительность реакции во много раз превышает чувствительность фармакопейного теста на кроликах.

Контроль качества воды для инъекций осуществляется еже-

дневно на основании постановления МЗ РБ № 154 от 01.12.2012 г. «Са-

нитарные нормы и правила «Санитарно-эпидемиологические тре-

бования для аптек» и в соответствии со статьями Государственной фармакопеи Республики Беларусь «Вода очищенная» и «Вода для инъекций». Определяют отсутствие восстанавливающих веществ, солей аммония и углерода диоксида. Ежеквартально вода для инъекций проверяется на отсутствие пирогенных веществ. Кроме того, ежеквартально вода для инъекций направляется в контрольно-аналитическую лабораторию для полного химического анализа. Результаты контроля воды для инъекций в аптеке регистрируют в специальном журнале.

Если в аптеке имеется система распределения воды по трубопроводам, то вода для инъекций подлежит дополнительному контролю в трубопроводах. В системе распределения воды очищенной непрерывному контролю подлежат скорость потока (для закольцованных систем), температура (для горячих систем) и удельная электрическая проводимость воды. Кроме того, желателен контроль содержания органического углерода.

221

Фармацевтические субстанции и вспомогательные вещества для изготовления стерильных растворов. Фильтрование инъекционных и инфузионных растворов.

Фармацевтические субстанции и вспомогательные вещества, используемые для изготовления стерильных растворов, должны соответствовать требованиям нормативных правовых актов (ГФ, ФС).

Фармацевтические субстанции, разрешенные к медицинскому применению, должны иметь квалификацию х.ч. (химически чистый) или ч.д.а. (чистый для анализа).

Фармацевтические субстанции и вспомогательные вещества для изготовления стерильных растворов хранят в асептическом блоке в штангласах, в плотно закрывающихся шкафах в соответствии с их фи- зико-химическими свойствами в условиях исключающих их загрязнение. Штангласы перед каждым заполнением моют и стерилизуют.

К фильтрованию инъекционных и инфузионных растворов, изготовленных в аптеке также предъявляют некоторые требования. Так, под бумажный фильтр марки Ф1-М для задерживания волокон, вымываемых из фильтровальной бумаги, в устье воронки должен подкладываться небольшой тампон медицинской гигроскопической ваты.

Фильтры из бумаги или марли вместе с бумагой и другим фильтрующим материалом следует складывать на чистом листе бумаги по возможности без прикосновения рук при помощи шпателя, чтобы избежать загрязнения их микробами. Подготовленные для работы фильтры помещают в биксы или банки, закрытые пробкой, обвязанной пергаментом, и стерилизуют паром в автоклаве. Необходимо всегда иметь в запасе стерильные фильтры на срок не более 3 суток и хранить их в хорошо закрытых биксах или банках.

Перед фильтрованием бумажные фильтры следует тщательно промыть стерильной водой для инъекций для удаления с их поверхности отслоившихся волокон и волосков.

Обыкновенная фильтровальная бумага часто содержит соли железа, магния, кальция и других катионов. При фильтровании через нее растворы натрия салицилата и других производных фенола розовеют, а раствор натрия салюзида мутнеет. Поэтому растворы салюзида растворимого, натрия салицилата, апоморфина, адреналина и других фармацевтических субстанций, изменяющихся при соприкосновении с обычной фильтровальной бумагой, следует фильтровать только через бумажные беззольные фильтры марки ФО-М или стеклянные фильтры. Через стеклянные фильтры необходимо фильтровать также легкоразлагающиеся растворы серебра нитрата, калия перманганата и красителей. Малые объемы (5-10 мл) растворов фармацевтических субстанций независимо от их свойств также необходимо фильтровать через стеклянные фильтры, чтобы избежать

222

потери раствора и субстанций вследствие их адсорбции фильтровальной бумагой, ватой и марлей.

Стеклянные фильтры не обладают адсорбирующими свойствами, не изменяют рН, окраску растворов, легко моются и стерилизуются. Для увеличения скорости фильтрования целесообразно в контейнере, куда поступает фильтрат, создавать вакуум - 0,1-0,2 кгс/см2. Использование более глубокого вакуума не допускается, так как это приводит к проскоку в фильтрат механических загрязнений. Для фильтрования инъекционных растворов в аптеках используются также фильтровальные аппараты со стеклянными фильтрами (рис. 33). Аппарат для фильтрования растворов (АФРП) предназначен для фильтрования растворов с помощью вакуума.

Рис. 33 - Аппарат для фильтрования растворов АФРП.

Для крепления стеклянных фильтров в контейнере можно использовать специальную насадку с тремя отростками. Один отросток насадки должен соединяться с фильтром, другой - с контейнером, третий - с вакуум-насосом (водоструйным или другого типа).

При фильтровании сильно загрязненных растворов через один стеклянный фильтр может быть пропущено не более 1,5-2 л раствора. После фильтрации при обнаружении в фильтрате механических загрязнений каждый фильтр должен быть промыт водой очищенной (1,5-2,5 л) для очистки от загрязнений (промывные воды должны быть чистыми) или заменен чистым фильтром. Сильно загрязненные фильтры очищают концентрированной кислотой серной, как указано в инструкции по эксплуатации, прилагаемой к аппаратам.

Промытые фильтры должны быть сразу же простерилизованы в паровом стерилизаторе при 121°С (1,1 атм) в течение 45 мин или горячим воздухом в воздушном стерилизаторе при 180°С в течение 1 ч

223

(во избежание растрескивания фильтры необходимо вынимать после охлаждения).

Чистые, подготовленные к работе фильтры следует хранить в биксах или хорошо закрытых шкафах или ящиках, предохраняющих их от загрязнения пылью и микроорганизмами.

Целесообразно подготовить к работе весь комплект фильтров, чтобы его можно было по мере надобности сразу же использовать для фильтрования растворов. Рационально для каждого фильтруемого раствора выделить определенные фильтры.

Стабилизация инъекционных растворов.

Стабильность - свойство лекарственного средства сохранять качественные и количественные характеристики при хранении в течение срока годности и при введении в организм пациента.

Стабильность инъекционных растворов определяют три основные составляющие:

химическая стабильность - способность лекарственного средства противостоять реакциям разрушения: гидролизу; окислению; фотолизису; другим, например рацемизации;

физическая стабильность - способность сохранить физические характеристики, включая цвет, прозрачность, растворимость;

микробиологическая стабильность - способность поддерживать стерильность или определенный ее уровень.

Утрата стабильности происходит из-за воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды и зависит от:

физико-химических свойств фармацевтических субстанций;

значения рН раствора;

присутствия ионов тяжелых металлов, попадающих в раствор из фармацевтических субстанций, воды или контейнеров;

кислорода, содержащегося в воде и в воздухе над раствором;

температуры (в том числе при стерилизации).

По сравнению с другими изготовляемыми в аптеках лекарственными формами (растворы для внутреннего и наружного применения, порошки, мази), для которых лишь на отдельные средства имеются частные статьи в уственной Государственной фармакопее Республики Беларусь, фармацевтических статьях (ФС), составы всех растворов для инъекций, а также способы обеспечения их стерильности и стабильности регламентированы. Поэтому обязательным до изготовления раствора для инъекций является ознакомление с вышеуказанными нормативными правовыми актами. Изготавливать растворы для инъекций без имеющихся утвержденных указаний о составе, технологии изготовления и стерилизации запрещено.

224

Выбор стабилизатора в первую очередь зависит от химической природы субстанций, которые ориентировочно можно разделить на 3 группы:

растворы солей слабых оснований и сильных кислот.

растворы солей сильных оснований и слабых кислот.

растворы легкоокисляющихся фармацевтических субстанций.

Для стабилизации растворов солей слабых оснований и сильных

кислот (растворы солей алкалоидов и синтетических азотистых оснований) рекомендуется снижение рН раствора. Увеличение рН раствора приводит к следующим взаимодействиям:

осаждению оснований из солей стрихнина нитрата, папаверина гидрохлорида, дибазола, новокаина, констатируемому по замасливанию стенок сосуда;

изменению окраски растворов вследствие их разрушения, так как соли всегда стабильнее основания; например, раствор морфина желтеет, апоморфина - зеленеет, адреналина - розовеет, дротаверина - темнеет

Прибавление к этим растворам свободной кислоты, то есть избытка ионов гидроксония (Н3О+), понижает степень диссоциации воды и подавляет гидролиз, вызывая сдвиг равновесия влево:

Уменьшение концентрации ионов Н3О+ в растворе, например, вследствие щелочности стекла, сдвигает равновесие вправо. Нагревание раствора во время стерилизации, увеличивающее степень диссоциации воды и повышение рН раствора за счет выщелачивания стекла, вызывает в значительной степени усиление гидролиза соли, что приводит к накоплению в растворе труднорастворимого азотистого основания.

Растворы солей слабых оснований и сильных кислот стабилизируют добавлением 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной. Количество раствора кислоты хлористоводородной, необходимое для стабилизации раствора, зависит от свойств фармацевтической субстанции. Если нет указаний в ГФ, то добавляют 10 мл 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л стабилизируемого раствора. Роль последней заключается в нейтрализации щелочи, выделяемой стеклом,

ив смещении рН раствора в кислую сторону. Это создает условия, препятствующие гидролизу, омылению сложных эфиров, окислению фенольных, альдегидных или лактонных групп.

Растворы натрия тиосульфата, натрия кофеин-бензоата,

теофиллина и другие растворы солей слабых кислот и сильных снований легко гидролизуются, образуя слабощелочную реакцию среды. Это приводит к образованию труднорастворимых соединений, дающих в растворах муть или осадок. Катализирует процесс кислая среда, которая может создаваться за счет растворения в воде углерода оксида (IV) (рН воды для инъекций 5,0-7,0).

225

Для стабилизации растворов солей слабых кислот и сильных оснований необходимо добавление 0,1 М раствора натрия гидроксида или натрия карбоната.

Стабилизация растворов легкоокисляющихся субстанций (кислота аскорбиновая, адреналина гидротартрат, этилморфина гидрохлорид, викасол, новокаинамид, производные фенотиазина и другие фармацевтические субстанции, содержащие карбонильные, фенольные, этанольные, аминные группы с подвижными атомами водорода.

Для стабилизации используют:

прямые антиоксиданты, сильные восстановители, обладающие более высокой способностью к окислению. Действие их основано на быстром окислении серы низкой валентности:

Na2S03 - натрия сульфит;

Na2S203 - натрия тиосульфат;

NaHS03 - натрия дигидросульфит;

тиомочевина;

ронгалит (натрия формальдегидсульфоксилат);

унитиол (натрия 2, 3-димеркаптопропансульфонат).

органические вещества, содержащие альдегидные, этанольные и фенольные группы: парааминофенол, кислота аскорбиновая и др.

Механизм действия антиоксидантов изложен в разделе «Вспомогательные вещества».

Влияние на процесс окисления лекарственных веществ оказывает присутствие следов тяжелых металлов (Fe3+, Cu+, Мn2+ и др.), которые являются катализаторами процессов окисления. Установлено, что изменение цвета растворов салицилатов обусловлено окислением фенольного гидроксила в присутствии следов ионов марганца.

Ионы тяжелых металлов, участвуя в цепной окислительно-вос- становительной реакции, способны отрывать электроны от присутствующих вместе с ними в растворах различных ионов, переводя последние в радикалы.

Для стабилизации легкоокисляющихся фармацевтических субстанций используют комплексоны:

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота;

трилон Б - динатриевая соль кислоты этилендиаминтетрауксусной;

тетацин-кальций;

кальций-динатриевая соль кислоты этилендиаминтетрауксусной. Общим свойством комплексонов является способность

образовывать прочные внутрикомплексные водорастворимые соединения с большим числом катионов, в том числе и тяжелых металлов.

Важным средством стабилизации растворов является кипячение или дегазирование. В воде очищенной, обычно содержащей до 9 мг

226

кислорода на 1 л, после кипячения количество кислорода снижается до 1,4 мг/л, после насыщения углерода оксида (IV) - до 0,2 мг/л.

Окисление фармацевтических субстанций может быть уменьшено также за счет устранения действия света, температуры. Иногда растворы некоторых фармацевтических субстанций (например, фенотиазина) готовят при красном свете, некоторые растворы хранят в упаковке из светозащитного стекла.

Технология изотонических и физиологических растворов.

Изотоническими (isos-одинаковый, tonus-давление) называются растворы, у которых осмотическое давление равно осмотическому давлению плазмы крови и других жидкостей организма. Кровяная плазма, лимфа и спинномозговая жидкости, слезная жидкость имеют постоянное осмотическое давление, поддерживаемое специальными осморегуляторами. Осмотическое давление плазмы крови равно 72,82×104 Па, или 300 mOsmol/L. Например, изотонический раствор натрия хлорида 0,9 % создает осмотическое давление 308 mOsmol/L, а 5 % раствор декстрозы - 252 mOsmol/L.

Растворы с меньшим осмотическим давлением называются гипо-

тоническими, с большим - гипертоническими.

Изотоничность для инъекционных растворов очень важна, так как предупреждает сдвиги осмотического давления в организме и связанную с этим резкую боль при инъекциях и другие тяжелые явления.

При введении в кровь гипертонического раствора происходит обезвоживание живых клеток в результате явления осмоса. Жидкость из эритроцитов направится в плазму и эритроциты, лишаясь части воды, сморщиваются. Это явление называется плазмолизом. Напротив, если ввести гипотонический раствор, то жидкость пойдет внутрь клетки. Эритроциты будут разбухать, оболочка может лопнуть, произойдет явление, называемое гемолизом.

Кроме общих требований, предъявляемых к растворам для инъекций (апирогенность, стерильность, стабильность, отсутствие механических включений, нетоксичность), к плазмозамещающим растворам предъявляют и специфические требования. Плазмозамещающие растворы должны быть изотоничны, изоионичны, изогидричны, изовязкостны.

Изотонирование - технологический прием выравнивания осмотического давления раствора до уровня внутриклеточной жидкости

(рис. 34).

В соответствии с законом Вант-Гоффа, растворимые в воде вещества ведут себя аналогично газам и поэтому к ним можно применить приближенно газовые законы.

227

PV nRT

Произведение давления раствора на его объем прямо пропорционально числу грамм-молей и температуре. Число молей - это масса вещества, деленная на молекулярную массу. Подставим в уравнение Мен- делеева-Клапейрона:

где Р - осмотическое давление плазмы крови, 7,4 атм; V - объем раствора, л; R - универсальная газовая постоянная, 0,082 атм/л; Т - абсолютная температура тела, 310° К; n - число г/молей растворенного вещества.

m = 0,29 M

где m - масса вещества, г; 0,29 - фактор изотоничности неэлектролита; М - молекулярная масса вещества.

Приведенные расчеты верны, если речь идет о неэлектролитах. Если же растворяют в воде электролиты необходимо учитывать, что в растворе они диссоциируют на ионы.

Осмотическое давление будет тем больше, чем выше степень диссоциации. В уравнение для расчета количества вещества m = 0,29 М вводится изотонический коэффициент i. Он показывает, во сколько раз возрастает осмотическое давление раствора вследствие диссоциации и во столько раз меньше необходимо взять вещества для получения изотонического раствора и во столько раз меньше необходимо взять вещества для получения изотонического раствора.

m = 0,29 M : i

Коэффициент i рассчитывают по формуле i = 1 + (n – 1),

где - степень электролитической диссоциации; n - число частиц, образующихся из 1 молекулы вещества при диссоциации.

Для разных групп электролитов коэффициент i может быть рассчитан следующим образом (рис. 35):

для бинарных электролитов с однозарядными ионами типа К+А-

(натрия хлорид, калия хлорид, натрия нитрат, серебра нитрат, пило-

карпина гидрохлорид, эфедрина гидрохлорид) = 0,86, m = 2

i= 1 + 0,86×(2-1) = 1,86

для бинарных электролитов с двузарядными ионами типа K2+A2-

(цинка сульфат, магния сульфат, меди сульфат, железа сульфат, атропина сульфат) =0,5; m = 2

i = 1 + 0,5×(2-1) = 1,5

для тринарных электролитов типа K+A2-; K2+A- (натрия сульфат,

кальция хлорид, магния хлорид, натрия гидрокарбонат) =0,75; m =3

i= 1+ 0,75×(3-1) = 2,5

для слабых кислота борная, кислота лимонная электролитов i =

1,1.

229