3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_аптечного_изготовления_лекарственных

ной. Первоначально рассчитывается количество лекарственного средства с установленной фармакопейной концентрацией. По рецепту

Rp.: Sol. Formalini 5 % - 50 ml Da. Signa. Наружное.

для изготовления лекарственной формы необходимо взять 2,5 мл формалина с концентрацией формальдегида 35 %. С учетом поправоч-

ного коэффициента, рассчитанного по формуле K 3525 1,4 , формальде-

гида необходимо взять 2,5×1,4 = 3,5 мл и добавить Vводы = 50 - 3,5 = 46,5 мл воды очищенной.

Если концентрация в прописи рецепта или требовании не указана, то отпускают 35% раствор формальдегида, то есть формалин.

Технология неводных растворов.

Кроме водных растворов, в медицинской практике широко используют спиртовые, глицериновые, масляные и другие растворы. То есть, растворы на неводных растворителях. Чаще всего их применяют в качестве лекарственных средств для наружного применения.

Неводные растворы разделяют на:

неводные растворы на летучих растворителях;

неводные растворы на нелетучих растворителях;

неводные растворы на комбинированных растворителях.

Клетучим растворителям относятся спирт этиловый, хлороформ, эфир диэтиловый, бензин, скипидар.

При изготовлении неводных растворов на летучих растворителях

вотдельную группу выделяют спиртовые растворы. Это связано с особенностями разведения и дозирования спиртаэтилового.

Спирт этиловый (Spiritus aethylicus – C2H5OH) - прозрачная бесцветная жидкость с характерным запахом и жгучим вкусом, легко воспламеняется. Температура кипения 95% спиртаэтилового78,4°С, плотность - 0,78927. В аптеки поступает спирт в концентрации 9596,9%. В фармацевтической практике, на производстве спирт используется как растворитель и как экстрагент. Он хорошо растворяет йод, эфирные масла, органические кислоты, алкалоиды и др. Хороший экстрагент при получении различных галеновых средств. Спирт этиловый хорошо смешивается с органическими растворителями (хлороформ, эфир диэтиловый, глицерин и др.) и водой. В смеси с водой 70:30 обладает отличными бактерицидными и

бактериостатическими свойствами. LD50 спирта этилового составляет 50 г для взрослого человека.

Ваптеку, как правило, поступает спирт этиловый с содержанием в нем безводного спирта свыше 96 % (96,1 %, 96,2 %, 96,3 % и т.д.).

Далее крепкий спирт этиловый разбавляют водой до нужной

101

концентрации. При этом необходимо помнить, что при смешивании спирта с водой наблюдается явление контракции (сжатия) - уменьшение объема смеси по сравнению с суммой объемов исходных жидкостей. Одновременно выделяется тепло, температура смеси повышается.

Наиболее часто выписывают в рецептах спирт этиловый 40 %, 70 %, 90 %. Для изготовления спирта концентрации от 30 до 95 % из 96,6 % рекомендуется использовать таблицы Государственной фармакопеи Республики Беларусь, указывающие в целых числах объемные (мл) количества спирта этилового различной концентрации при 200С и воды очищенной, которые необходимо смешать, чтобы получить 1 л спирта этилового крепостью 30-95 %. В Государственной фармакопеи Республики Беларусь II издания имеется и ряд других алкоголеметрических таблиц (Приложение 1).

Таблица 1 дает соотношение между плотностью водноспиртового раствора и содержанием безводного спирта в растворе.

Таблица 2 указывает в целых числах весовые (в граммах) количества воды и спирта этилового различной концентрации, которые необходимо смешать, чтобы получить 1 кг спирта этилового крепостью

30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 и 92 %.

Например, чтобы получить 1 кг 30 % спирта этилового, надо смешать 262,0 г спирта этилового 96 % и 738,0 г воды.

Если надо получить 5 кг 30 % спирта этилового, то 96 % спирта этилового надо взять:

262,0 × 5 = 1,310 кг, а воды 738,0 × 5 = 3,690 кг.

Для получения 200,0 г 30 % спирта этилового надо взять 96 % спирта 52,4.

Таблицы 3, 4, 5, 6 служат для разведения спирта этилового по объему.

Таблицы 3, 4, 5 аналогичны таблице 2. В них указывается, сколько миллилитров спирта этилового 95, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35 % и сколько миллилитров воды надо смешать, чтобы получить 1 л 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 %.

Таблицы даны с учетом контракции. Например: надо получить 1 л 30 % спирта из 95 %. По таблице 3 приложения находим: спирта 95 % 316 мл, воды 707 мл.

Таблица 6 показывает, сколько объемов воды надо добавить к1

л спирта этилового 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 и 95 %, чтобы получить спирт 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 и 90 %.

Например, надо получить 30 % спирт из 95 %. Для этого к 1 л 95 % надо добавить 2239 мл воды.

Тем не менее, все имеющиеся таблицы не могут исчерпать всего многообразия случаев с расчетами по изготовлению водно-спиртовых

102

растворов различной концентрации. Поэтому, иногда пользуются расчетами по правилу смешения и по формуле.

Проведение расчетов по правилу смешения осуществляют по следующей схеме:

где а - содержание спирта этилового (по объему) в исходном водноспиртовом растворе; в - содержание спирта этилового (по объему) в водно-спиртовом растворе требуемой концентрации; с - наименьшая концентрация раствора; (в-с) - количество раствора большей концентрации; (а-в) - количество раствора меньшей концентрации.

Расчет необходимой концентрации спирта этилового проводят по формуле:

X Đ BA

где X - необходимое количество (по объему) исходного водноспиртового раствора; Р - требуемое количество (по объему) водноспиртового раствора желаемой концентрации; В - содержание спирта этилового (по объему) в водно-спиртовом растворе, который необходимо изготовить; А - содержание спирта этилового (по объему) в исходном водно-спиртовом растворе.

По формуле можно производить расчеты в объемных или весовых процентах. Главное требование - все показатели должны быть выражены в единой системе измерений.

При разведении спирта этилового нужно учитывать явление контракции, то есть следует объем доводить при нормальной температуре.

Концентрацию спирта этилового можно определить по плотности или по методике ГФ РБ с помощью пикнометра. Плотность рассчитывают по формуле:

где 20 - плотность в г/см3 при 20°С; m - масса пустого пикнометра, г; m1- масса воды очищенной с пикнометром, г; m2 - масса спиртоводного раствора с пикнометром, г; 0,99823- плотность воды при 20 °С; 0,0012 - плотность воздуха при 20°С и барометрическом давлении (1013 гПа = 760 мм. рт. ст.). Рассчитанное значение плотности используют для определения крепости спирта по алкаголеметрической таблице ГФ РБ.

Взятое для изготовления лекарственного средства количество спирта этилового указывается на обороте рецепта или требования в граммах. Для этого по специальной таблице объем использованного

103

растворителя указанной в рецепте концентрации переводят в граммы спирта этилового поступившей в аптеку концентрации.

Хлороформ – Chloroformium (трихлорметан - СНСl3) - бесцвет-

ная, прозрачная, подвижная жидкость с характерным запахом и сладким жгучим вкусом. Хорошо растворим в органических растворителях: этаноле, эфире, жирных маслах, но мало растворим в воде и не смешивается с глицерином. В хлороформе хорошо растворяются фармацевтические субстанции, нерастворимые или мало растворимые в воде: бензойная кислота, камфора, левомицетин, ментол и другие. Хлороформ обладает наркотическими и дезинфицирующими свойствами, относится к списку «Б». В неводных растворах хлороформ обычно прописывают в комбинации с каким-либо основным растворителем: спиртом этиловым, жирными маслами. Дозируют хлороформ по массе. Хранят в хорошо укупоренных емкостях, в прохладном защищенном от света месте.

Эфир – Aether (эфир диэтиловый С2Н5ОС2Н5) - бесцветная, про-

зрачная, воспламеняющаяся летучая жидкость со своеобразным запахом

ижгучим вкусом. Хорошо смешивается со спиртом этиловым, жирными

иэфирными маслами, растворим в 12 частях воды. По растворяющей способности сопоставим с хлороформом. Эфир диэтиловый оказывает наркотическое действие, относится к списку «Б».

Вневодных растворах используется довольно редко и только в комбинации с другими растворителями, дозируют его по массе. Хранят эфир диэтиловый в хорошо укупоренных емкостях в прохладном и защищенном от света месте, вдали от огня.

При изготовлении растворов с применением указанных растворителей необходимо учитывать возможность значительных потерь растворителя и увеличение в связи этим концентрации раствора. Во избежание потерь изготовление неводных растворов необходимо производить быстро. Нежелательны такие стадии и операции, как нагревание, фильтрование или процеживание. Особенно велики потери при процеживании эфира диэтилового. Процеживание указанных растворов производят лишь в самом крайнем случае. При этом используют маленький комочек ваты, воронку прикрывают пластинкой или часовым стеклом.

К нелетучим растворителям относят: глицерин, жирные масла, масло вазелиновое, димексид, макроголы (полиэтиленоксиды), эсилон-

4, эсилон-5. Глицерин - (Glyceroli C3H5(OH)3)- бесцветная сиропообразная жидкость сладкого вкуса без запаха. В фармацевтической практике применяют не абсолютный глицерин, а 85 % водный раствор с плотностью 1,223-1,233, так как безводный глицерин очень гигроскопичен и обладает раздражающими свойствами. Глицерин во всех соотношениях смешивается с водой, почти не растворяется в эфире и жирных маслах. В глицерине легко растворяются: борная кислота, натрия тетраборат, натрия гидрокарбонат и другие субстанции.

Масла жирные – Оlea pinquia - смесь триглицеридов высших жирных кислот. Прозрачные, обычно более или менее окрашенные мас-

104

лянистые жидкости без запаха или со слабым характерным запахом. Получают прессованием из семян и плодов. В аптечной практике использовали масла: миндальное – Оleum Amygdalarum, персиковое –

Oleum Persicorum, абрикосовое – Oleum Armeniaceae, оливковое –

Oleum Olivarum. В Государственную фармакопею Республики Беларусь включена статья на подсолнечное масло рафинированное – Helianthi annui oleum raffinatum.

Качество масла регламентируется Государственной фармакопеей Республики Беларусь по: величине относительной плотности, кислотному числу, перекисному (пероксидному) числу, содержанию неомыляемых веществ, щелочных примесей и др.

Подсолнечное масло не смешивается с водой и спиртом этиловым, легкорастворимо в эфире диэтиловом и хлороформе. Широко применяется в качестве растворителя неполярных и малополярных субстанций: камфоры, ментола, кислоты бензойной, фенола, тимола и некоторых витаминов.

Парафин жидкий (вазелиновое масло) – Parafinum liquidum

(Оleum Vaselini) - продукт переработки нефти, представляет собой смесь предельных углеводородов от С4Н10 до С15Н32. Бесцветная прозрачная маслянистая жидкость без вкуса и запаха. Масло вазелиновое характеризуется большой химической инертностью, не растворимо в воде и спирте этиловом, но смешивается во всех отношениях с эфиром диэтиловым, хлороформом, маслами растительными, кроме касторового. По растворяющей способности масло вазелиновое сопоставимо с маслами растительными. Однако многие субстанции растворяются в нем значительно хуже, чем в маслах растительных. Через кожу и слизистые оболочки масло вазелиновое не всасывается и замедляет резорбцию лекарственных средств. Кроме того, при нанесении на кожу масла вазелинового, оно в значительной мере препятствует ее газо- и теплообмену, что при воспалительных процессах нежелательно.

Диметилсульфоксид (димексид) – Dimethylisulfoxidum (Dimexidum) - SO4(CH3)2 - сероорганическое соединение, производное оксида серы (IV), в молекуле которого один атом кислорода замещен двумя метильными группами. Бесцветная прозрачная жидкость или бесцветные кристаллы со специфическим запахом, очень гигроскопичен. Димексид хорошо смешивается со спиртом этиловым, ацетоном, глицерином, хлороформом, эфиром диэтиловым, маслом касторовым. С водой смешивается во всех пропорциях, в соотношении 2:1 образует с водой гидрат, что сопровождается значительным выделением тепла. В димексиде легко растворяются субстанции различной химической природы. Димексид обладает высокой растворяющей способностью, а также быстро проникает через поврежденные ткани, проводя с собой лекарственные средства. Кроме того, димексид оказывает обезболивающее, противовоспалительное и жаропонижающее действие, обладает антимикробной активностью.

105

Макроголы или полиэтиленоксиды, а также эсилон-4 и эсилон-5 подробно рассматривались в теме раздела «Вспомогательные вещества».

Технологическая схема изготовления неводных растворов практически состоит из тех же технологических этапов, что и водных. Однако есть и целый ряд существенных отличий:

неводные растворы, за исключением спиртовых, готовят по массе, то есть, и сухую фармацевтическую субстанцию, и растворитель отвешивают.

при изготовлении неводных растворов в большинстве случаев отсутствует стадия процеживания. По этой причине неводные растворы готовят не в подставке, а в отпускном контейнере.

контейнер должен быть сухим, так как: жирные и вазелиновое масла не смешиваются с водой; при смешивании с водой происходит изменение концентрации спирта этилового и глицерина, что может повлечь за собой ухудшение растворимости лекарственных средств.

первым в отпускной контейнер помещают растворяемую фармацевтическую субстанцию. Рыхлые, объемные субстанции вносят в контейнер с помощью воронки. Затем добавляют растворитель. При обратном порядке смешивания будут большие потери сухих фармацевтических субстанций. При использовании вязких растворителей внесение сухого порошка в контейнер через его узкое горлышко может оказаться совсем невозможным.

При изготовлении растворов на спирте этиловом учитыаают, что выписанное в рецепте количество спирта этилового соответствует объемным единицам измерения. Если концентрация спирта этилового в рецепте не обозначена, то применяют 90 % спирт этиловый. Исключение составляют стандартные спиртовые растворы, перечень которых приводит Государственная фармакопея Республики Беларусь.

Изготовление спиртовых растворов в целом отличается от водных. Так, при изготовлении лекарственных средств спирт этиловый дозируют по объему не уменьшая объем, указаный в рецепте или требовании, на количество его увеличения при растворении субстанций. Исключения составляют стандартные спиртовые растворы. Общий объем учитывают при контроле качества лекарственного средства. Изменение объема при растворении веществ, учитываемое при контроле, рассчитывают, используя КУО фармацевтических субстанций.

При растворении фармацевтических субстанций в спирте с концентрацией до 70 % (об/об) раствор нагревают только в случае необходимости и с соблюдением мер предосторожности. При использовании спирта с концентрацией выше 70 % (об/об) нагревание растворов не допускается.

Растворы, содержащие летучие вещества нагревают при температуре не более 40-45оС, но не нагревают жидкости, содержащие эфир диэтиловый и его смеси со спиртом этиловым. Например, по рецепту

106

Rp.: Acidi borici 0,3

Spiritus aethylici 70 % - 10 ml

Misce. Da. Signa. По 3 капли в правое ухо 3 раза в день.

в чистый сухой отпускной контейнер с хорошо подобранной пробкой всыпают 0,3 г кислоты борной, отмеривают 10 мл 70 % спирта этилового и прибавляют в контейнер. Плотно укупоривают, взбалтывают, оформляют для реализации этикеткой «Наружное» и сигнатурой.

Спирт этиловый находится в аптеке на предметноколичественном учете. Поэтому рецепт остается в аптеке, пациенту взамен выдается сигнатура. Спирт этиловый учитывают в аптеке по массе в пересчете на спирт этиловый той концентрации, которая есть в аптеке. Для учета спирта Государственная фармакопея Республики Беларусь приводит алкоголеметрические таблицы.

Нормы единовременной реализации спирта этилового для лекарственных средств, изготовленных в аптеке, или при его реализации в чистом виде регламентированы Постановлением МЗ РБ от 31 октября 2008 г. № 181 «О внесении изменений и дополнений в постановления Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 27 декабря 2006 г. № 120 и от 31 октября 2007 г. № 99» (табл. 9).

Таблица 9- Нормы единовременной реализации спирта этилового для лекарственных средств, изготовленных в аптеке, или при его реализации в чистом виде (из Постановления МЗ РБ № 181от 31.10. 2008 г.).

При раздельном выписывании фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ в прописи рецепта (требовании) общую массу жидкого лекарственного средства определяют суммированием масс всех компонентов входящих в пропись.

Misce. Da. Signa. Ушные капли.

Общая масса жидкого лекарственного средства равно сумме фенола и массы масла подсолнечного и составляет 10,1 г.

107

Общая масса жидкого лекарственного средства может быть указана в прописи рецепта (требовании), например «ad 200,0», « - 200,0», «1:20 - 200,0». Например, в рецепте

Rp.: Natrii tetraboratis 20,0 Glyceroli ad 80,0

Misce. Da. Signa. Для смазывания десен.

общая масса жидкого лекарственного средства обозначена и составляет

80,0 г.

Нелетучие растворители обладают значительной вязкостью. Диффузия и растворение в этих средах протекают медленно. Поэтому для ускорения процесса растворения неводные растворы на нелетучих растворителях подогревают на водяной бане. Из-за высокой вязкости растворителей будут большие потери растворов при перемешиваниях и особенно при процеживании. Такие растворы процеживают крайне редко, используя для этого сухой фильтрующих материал (вата, марля и другие), который подбирают с учетом вязкости и летучести растворителя, соблюдая меры предосторожности для снижения потерь, связанных с испарением. Так, в соответствии с рецептом,

Misce. Da. Signa. Для смазывания десен.

в сухой отпускной контейнер помещают 2,5 г натрия тетрабората. Стеклянный контейнер тарируют и отвешивают 12,5 г глицерина. Плотно укупоривают. Подогревают на водяной бане при t=50-600С до полного растворения порошка. Этикетка «Наружное».

Глицериновые растворы кислоты борной и натрия тетрабората в результате образования кислоты глицеринборной имеют кислую реакцию среды. Для нейтрализации кислоты в растворе может быть прописан натрия гидрокарбонат. Добавляют его к раствору в последнюю очередь небольшими порциями, так как реакция нейтрализации идет бурно, может происходить разбрызгивание раствора.

Достаточно часто в рецептуре аптек встречается глицериновый раствор йода и йодида калия (раствор Люголя на глицерине). Например,

Rp.: Iodi 3,0

Kalii iodidi 6,0 Glyceroli 100,0

Misce. Da. Signa. Для смазывания тампонов при вульвоваги-

ните.

Существует три способа изготовления глицериновых растворов Люголяа. Первый способ рационален, если готовят большое количество раствора. При незначительных количествах раствора слишком велики потери. Растворимость йода в глицерине 1:200, калия йодида - 1:2,5. Отвешивают глицерин 85 % в отпускной контейнер. В ступке под пестиком в 15,0 г глицерина растворяют 6,0 г калия йодида, в концен-

108

трированном растворе растворяют йод. Добавляют по частям глицерин, перемешивают в ступке и переливают в отпускной контейнер.

В соответствии со вторым способом, в сухой контейнер через воронку горкой насыпают йод. Сверху наслаивают калия йодид. Контейнер тарируют и отвешивают глицерин, плотно укупоривают, не взбалтывая и не перемешивая содержимое. Помещают на водяную баню. На границе раздела растворитель - сухое вещество образуется концентрированный раствор калия йодида в глицерине. В нем растворяется йод.

Третий способ - наиболее часто применяют в аптечной практике. Для растворения калия йодида используют воду очищенную, учитывая, что вода и глицерин смешиваются друг с другом в любых соотношениях. Растворимость калия йодида в воде 1:0,75, обычно используют равное количество воды. Так как неводные растворы готовят по массе, уменьшают количество глицерина на количество взятой воды. В отпускной контейнер в 6 мл воды очищенной растворяют 6,0 г калия йодида. К полученному концентрированному раствору добавляют 3,0 г йода. После его растворения контейнер тарируют и отвешивают 100-6 = 94 г глицерина. Используют контейнер оранжевого стекла. Этикетка «Наружное».

В рецептуре аптек также встречаются неводные растворы фенола. При изготовлении масляных растворов используют только чистый фенол. Фенол жидкий не смешивается с маслом. Так как фенол – пахучая субстанция, меняют порядок смешивания компонентов.

Misce. Da. Signa. Ушные капли.

вначале в сухой старированный контейнер отвешивают 10,0 г подсолнечного масла. Затем на кружочек пергаментной бумаги отвешивают 0,2 г фенола. Фенол нельзя трогать руками - вызывает сильные ожоги, поэтому используют пинцет, который потом тщательно моют водой очищенной. Фенол вносят в контейнер, плотно укупоривают и нагревают на водяной бане до полного растворения фенола. При концентрации растворов фенола выше 5 % лекарственные формы реализуют с этикеткой «Обращаться осторожно».

Необходимо помнить, что фенол не растворим в вазелиновом масле, а из растительных - в касторовом. Можно добиться кажущегося растворения при нагревании, но при понижении температуры кристаллы фенола выпадут в осадок. При закапывании в ухо может быть перфорация барабанной перепонки. При изготовлении глицериновых растворов фенола можно использовать и фенол чистый, и фенол жидкий (последнего берут на 10% больше).

В технологии неводных растворов на комбинированных растворителях учитывают растворимость веществ в соответствующих растворителях, а также вязкость и летучесть самих растворителей. В соответ-

109

ствии со свойствами выбирают рациональную технологию лекарственной формы. Так, по рецепту

Rp.: Resorcini

Acidi salicylici aa 3,0 Aetheris 30,0

Sol. Acidi borici 3 %

Spiritus aethylici 70 % ana 50 ml

Misce. Da. Signa. Протирать кожу лица утром и вечером.

сравним растворимость прописанных субстанций: резорцин очень легко растворим и в воде, и в спирте этиловом, а кислота салициловая мало растворима в воде (1:500), но легко растворима в 70 % спирте этиловом (1:5,5). Эти субстанции необходимо растворять в спирте этиловом. Кислота борная имеет растворимость в спирте этиловом 1:25, в холодной воде 1:25, а в кипящей - 1:3. Значит лучше растворять в горячей воде. Спирт этиловый и особенно эфир диэтиловый летучи, поэтому вначале готовится водный раствор, затем спиртовой, затем добавляют эфир диэтиловый.

Таким образом, в подставке в 49 мл горячей воды растворяют 1,5

гкислоты борной, охлаждают, доводят объем раствора до 50 мл и процеживают в отпускной контейнер. В другую подставку помещают по 3,0

грезорцина и кислоты салициловой и растворяют в 50 мл 70 % спирта этилового. Приливают в отпускной контейнер. Контейнер тарируют и отвешивают 30,0 г эфира диэтилового Этикетка «Наружное». Сигнатура.. На обратной стороне рецепта делают отметку:

50 мл 70 % = 29,31 г 96,3 %.

К неводным растворам относят также и эвтектические сплавы. Они образуются в результате взаиморастворения нескольких твердых субстанций, обладающих низкой температурой плавления. Температура плавления смеси будет ниже температуры плавления любого из компонентов. В соответствии с рецептом,

Rp.: Mentholi 1,0 Camphorae

Chlorali hydrati aa 1,5

Misce. Da. Signa. Зубные капли.

прописанные фармацевтические субстанции отвешивают в сухой контейнер для реализации, плотно укупоривают и помещают на водяную баню (t=400C) до полного растворения. Этикетки «Наружное», «Перед употреблением взбалтывать».

При изготовлении неводных растворов на летучих растворителях необходимо помнить, что крепкий спирт этиловый, эфир диэтиловыйи бензин крайне огнеопасны и соблюдать меры предосторожности при работе с ними.

Спирт этиловый должен храниться в чистых бидонах или стеклянных контейнерах, хорошо укупоренных, в прохладном месте, вдали от огня. Во избежание повреждения стеклянных контейнеров последние

110