3 курс / Фармакология / Регистр_лекарственных_средств_России_РЛС_Доктор_Хирургия_и_интенсивная

Клопидекс®

215

среднем на 40–60%. После прекраще,

ляет примерно 6 ч. T1/2

основного цир,

ния приема клопидогрела агрегация

кулирующего неактивного метаболи,

тромбоцитов и время кровотечения

та после разового и повторного прие,

постепенно возвращаются к исходно,

ма составляет 8 ч.

мууровню,обычно — втечение5дней.

Концентрация основного циркулирую,

ФАРМАКОКИНЕТИКА. Всасывание

щегометаболитавплазмепослеприема

После приема внутрь в дозе 75 мг/сут

75мг/сутупациентовстяжелойхрони,

быстро всасывается, характеризуется

ческой почечной недостаточностью (Cl

креатинина — от 5 до 15 мл/мин) ниже

высокой абсорбцией и биодоступно,

стью. Однако концентрация исходно,

по сравнению с пациентами с хрониче,

го вещества в плазме низкая и через 2

ской почечной недостаточностью сред,

ней тяжести (Cl креатинина — от 30 до

ч после приема не достигает предела

измерения (0,025 мкг/л).

60 мл/мин) и здоровыми добровольца,

ми. Хотя ингибирование АДФ,индуци,

По данным почечной секреции мета,

рованной агрегации тромбоцитов у па,

болитов клопидогрела, всасывание

циентов с почечной недостаточностью

составляет около 50%.

тоже было ниже, чем у здоровых добро,

Распределение

вольцев,удлинениевременикровотече,

In vitro клопидогрел и его основной

ния было таким же, как и у здоровых

циркулирующий в крови неактивный

добровольцев, принимавших 75 мг/сут

метаболит обратимо связываются с

клопидогрела. Крометого,клиническая

белками плазмы на 98 и 94% соответ,

переносимость была хорошей у всех па,

ственно.

циентов.

Метаболизм

У пациентов с циррозом печени прием

Клопидогрел активно метаболизиру,

клопидогрела в суточной дозе 75 мг в

ется в печени, а основной метаболит —

течение 10 дней был безопасен и хоро,

неактивное производное карбоксило,

шо переносился. C

клопидогрела

вой кислоты, составляет около 85%

при однократном и повторном приме,

max

циркулирующего в плазме крови ве,

нении у пациентов с циррозом печени

щества. Tmax этого метаболита (Cmax —

была значительно выше, чем у здоро,

около 3 мг/л после многократного

вых добровольцев. Однако плазмен,

приема внутрь в дозе 75 мг) достигает,

ные концентрации основного цирку,

ся через 1 ч после приема внутрь.

лирующего метаболита и АДФ,инду,

Активный метаболит — тиольное про,

цированная агрегация тромбоцитов, а

изводное клопидогрела — образуется

также время кровотечения были сопо,

путем окисления клопидогрела до

ставимы в обеих группах.

2,оксо,клопидогрела и последующего

Фармакогенетика

гидролиза. In vitro этот путь метабо,

Несколько полиморфных ферментов

лизма происходит при помощи изо,

системы Р450 участвуют в активации

ферментов Р450 CYP2C19, CYP1A2 и

клопидогрела. Изофермент CYP2C19

CYP2B6. Активный тиольный мета,

вовлечен в образование как активного

болит клопидогрела, выделенный in

метаболита, так и промежуточного ме,

vitro, быстро и необратимо связывает,

таболита — 2,оксоклопидогрела.

ся с рецепторами тромбоцитов, блоки,

Фармакокинетика и

антитромбоци,

руя агрегацию тромбоцитов.

тарные эффекты активного метаболи,

Выведение

та клопидогрела, исследованные по,

Около 50% препарата выводится поч,

средством агрегации тромбоцитов ex

ками и около 46% — кишечником в

vivo, отличаются в зависимости от ге,

течение 120 ч после приема внутрь.

нотипа изофермента CYP2C19. Ал,

После однократного приема внутрь

лель гена CYP2C19*1 отвечает за нор,

дозы 75 мг T1/2 клопидогрела состав,

мально функционирующий

метабо,

216

Клопидекс®

Глава 1

лизм, тогда как аллель гена изофер,

у пациентов с острым коронарным

мента

CYP2C19*2

и

изофермента

синдромом:

CYP2C19*3 ответственны за снижен,

, без подъема сегмента ST (нестабиль,

ный метаболизм. Эти аллели ответст,

ная стенокардия или инфаркт мио,

венны за снижение метаболизма при,

карда без зубца Q), включая пациен,

мерно у 85% представителей европео,

тов, которым было проведено стенти,

идной расы и у 99% представителей

рование при чрескожном коронарном

монголоидной расы. Другие аллели,

вмешательстве;

связанные со сниженным метаболиз,

, с подъемом сегмента ST (острый ин,

мом,

представлены

изоферментами

CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но они ред,

фаркт миокарда) при медикаментоз,

ко встречаются в общей популяции.

ном лечении и возможности проведе,

ния тромболитической терапии.

Отдельные группы пациентов

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Фармакокинетика активного метабо,

лита

клопидогрела

у

отдельных

• гиперчувствительность;

групп пациентов не изучена.

• непереносимость лактозы, дефицит

Пожилой возраст. Различий в показа,

лактазы и синдром глюкозо,галак,

телях агрегации тромбоцитов и вре,

тозной мальабсорбции;

мени

кровотечения

между лицами

• тяжелаяпеченочнаянедостаточность;

пожилого возраста (старше 75 лет) и

• острое кровотечение (в т.ч. пепти,

молодыми добровольцами не наблю,

ческая язва или внутричерепное

далось. Не требуется коррекция дозы

кровоизлияние);

для лиц пожилого возраста.

• беременность и период лактации;

Нарушение функции почек. После по,

• детский возраст до 18 лет.

вторных приемов клопидогрела в дозе

С осторожностью: умеренная печеноч,

75 мг/сут у пациентов с тяжелыми на,

ная недостаточность, хроническая по,

рушениями функции почек (Cl креати,

чечная недостаточность (ХПН), пато,

нинаот5до15мл/мин)ингибирование

логические состояния, повышающие

АДФ,индуцированной

агрегации

риск развития кровотечения (в т.ч.

тромбоцитов ниже на 25%, чем у здоро,

травма, операции), склонность к крово,

вых добровольцев; удлинение времени

течениям, одновременный прием АСК,

кровотечения одинаково в сравнении

варфарина, НПВС (в т.ч. селективные

со здоровыми добровольцами, прини,

ингибиторы ЦОГ,2), гепарина, ингиби,

мавшими 75 мг/сут клопидогрела.

торовгликопротеинаIIb/IIIa,наследст,

Нарушение функции печени. Среднее

венное снижение функции CYP2C19.

время кровотечения и ингибирование

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННО3

АДФ,индуцированной агрегации при

применении клопидогрела в дозе 75

СТИ И КОРМЛЕНИИ ГРУДЬЮ. По,

мг/сут в течение 10 дней у пациентов с

скольку клинические данные о приме,

тяжелым поражением печени сопоста,

нении препарата во время беременности

вимо со здоровыми добровольцами.

отсутствуют, не рекомендуется приме,

ПОКАЗАНИЯ

нение клопидогрела у беременных жен,

• профилактика атеротромботиче,

щин. Препарат может быть применен во

ских событий у пациентов, перенес,

время беременности только в том слу,

ших инфаркт миокарда, ишемиче,

чае, когда польза для матери превышает

ский инсульт или с диагностиро,

потенциальный риск для плода.

ванной окклюзионной болезнью пе,

Испытания на животных не указыва,

риферических артерий;

ют на прямые или косвенные небла,

• предотвращение атеротромботиче,

гоприятные воздействия на течение

ских событий (в комбинации с аце,

беременности, эмбриональное разви,

тилсалициловой кислотой — АСК)

тие, роды и постнатальное развитие.

Клопидекс®

217

При необходимости терапии клопи,

У пациентов с генетически обуслов,

догрелом, следует прекратить груд,

ленным снижением функции

изо,

ное вскармливание, поскольку испы,

фермента CYP2C19 возможно уме,

тания на крысах показали, что клопи,

ньшение эффекта клопидогрела. Оп,

догрел и/или его метаболиты экскре,

тимальный режим дозирования у та,

тируются в грудное молоко. Данные о

ких пациентов не установлен.

проникновении клопидогрела в груд,

Опыт применения у пациентов с

ное молоко человека неизвестны.

ХПН или умеренной степенью пече,

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ.

ночной недостаточности ограничен.

Внутрь, независимо от приема пищи.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ. Частота

Для профилактики атеротромботи,

побочных эффектов определена соглас,

ческих событий у пациентов с инфар,

но следующим определениям: очень ча,

ктом миокарда, ишемическим инсу,

сто — более 1/10; часто — более 1/100 и

льтом или диагностированной ок,

менее 1/10; нечасто — более 1/1000 и

клюзией периферических артерий —

менее 1/100; редко — более 1/10000 и

по 75 мг 1 раз в сутки.

менее 1/1000; очень редко — менее

У больных с инфарктом миокарда ле,

1/10000, включая единичные случаи.

чение следует начинать с первых

Наиболее часто появляющаяся реак,

дней по 35,й день инфаркта миокар,

ция, которая встречается на протяже,

да, а у больных с ишемическим инсу,

нии первого месяца приема препара,

льтом — в сроки от 7 дней до 6 мес по,

та — кровотечение. Случаи сильного

сле ишемического инсульта.

кровотечения зарегистрированы

у

Для предотвращения атеротромботи,

пациентов, принимающих клопидог,

ческих событий при остром коронар,

рел одновременно с АСК или клопи,

ном синдроме без подъема сегмента

догрел с АСК и гепарином.

ST (нестабильная стенокардия, ин,

Со стороны органов кроветворения:

фаркт миокарда без зубца Q) — начи,

нечасто — тромбоцитопения, лейко,

нают с однократного приема нагру,

пения, эозинофилия; редко — нейтро,

зочной дозы — 300 мг, а затем прини,

пепия, в т.ч. выраженная; очень ред,

мают по 75 мг/сут (в сочетании с АСК

ко — тромботическая тромбоцитопе,

в дозах 75–325 мг/сут, рекомендуемая

ническая пурпура (ТТП), анемия, в

доза — 100 мг/сут). Максимальный

т.ч. апластическая, панцитопения, аг,

благоприятный эффект наступает че,

ранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопе,

рез 3 мес. Курс лечения — до 1 года.

ния, гранулоцитопения.

Для предотвращения атеротромботи,

Со стороны ЦНС: нечасто — головная

ческих событий при остром коронар,

боль, головокружение, парестезии,

ном синдроме с подъемом сегмента

внутричерепное кровоизлияние,

в

ST (острый инфаркт миокарда с

т.ч. с летальным исходом; очень ред,

подъемом сегмента ST) — по 75

ко — спутанность сознания, галлюци,

мг/сут с первоначальным однократ,

нации, нарушение вкуса.

ным приемом нагрузочной дозы в

Со стороны органов чувств: нечасто —

комбинации с АСК и тромболитика,

кровоизлияние в конъюнктиву и сет,

ми (или без тромболитиков).

чатку глаза; редко — вертиго.

Комбинированную терапию начина,

Со стороны ССС: часто — гематома;

ют как можно раньше после появле,

очень редко — тяжелые кровотече,

ния симптомов и продолжают в тече,

ния, кровотечение из операционной

ние по крайней мере, 4 нед. У пациен,

раны, васкулит, снижение АД.

тов старше 75 лет лечение клопидог,

Со стороны дыхательной системы:

релом должно начинаться без приема

очень часто — носовое кровотечение;

его нагрузочной дозы.

очень редко — бронхоспазм, интер,

218

Клопидекс®

Глава 1

стициальный пневмонит, легочное

на коллагениндуцированную агрега,

кровотечение, кровохарканье.

цию тромбоцитов. Совместное приме,

Со стороны пищеварительной систе

нение этих препаратов требует осто,

мы: часто — диарея, боль в животе,

рожности. Однако у больных, страдаю,

диспепсия, кровотечение из ЖКТ;

щих острым коронарным синдромом

нечасто — язва желудка и двенадца,

без подъема сегмента ST, рекомендует,

типерстной кишки,

гастрит, рвота,

ся длительное совместное применение

тошнота, запор, метеоризм; редко —

клопидогрела и АСК (до 1 года).

забрюшинное кровотечение; очень

При одновременном применении с

редко — панкреатит, колит, в т.ч. яз,

НПВС может повышаться риск кро,

венный или лимфоцитарный, стома,

вотечений, поэтому следует соблю,

тит, острая печеночная недостаточ,

дать осторожность при их одновре,

ность, гепатит, нарушение функцио,

менном применении.

нальных проб печени, кровотечение

Одновременный прием с ингибито,

из ЖКТ с летальным исходом.

рами CYP2C19 (например омепра,

Со стороны кожных покровов: часто —

зол) не рекомендуется.

подкожные кровоизлияния; нечас,

Активный

метаболит

клопидоргела

то — кожная сыпь, зуд, пурпура;

ингибирует активность изофермента

очень редко — ангионевротический

CYP2C9, в результате чего могут по,

отек,

крапивница,

эритематозная

вышаться концентрации фенитоина,

сыпь, многоформная эритема, синд,

толбутамида и НПВС в плазме крови.

ром Стивенса,Джонсона, токсичес,

Многочисленные клинические иссле,

кий эпидермальный некролиз, экзе,

дования не выявили значимого кли,

ма, красный плоский лишай.

нического взаимодействия при одно,

Со стороны опорно двигательного ап

временном назначении клопидогрела

парата: очень редко — гемартроз, ар,

и таких препаратов, как атенолол, ин,

трит, артралгия, миалгия.

гибиторы АПФ, средства, снижающие

Со стороны мочеполовой системы: не,

содержание холестерина в крови, ни,

часто — гематурия; очень редко — гло,

федипин,

дигоксин,

фенобарбитал,

мерулонефрит, гиперкреатининемия.

циметидин, эстрогены, теофиллин.

Аллергические реакции: очень редко —

Антациды не влияют на всасывание

анафилактические реакции, сыворо,

клопидогрела.

точная болезнь.

ПЕРЕДОЗИРОВКА.

Симптомы:

Лабораторные показатели: нечасто —

возможно удлинение

времени крово,

удлинение времени кровотечения.

течения и последующие осложнения в

Прочие: очень редко — лихорадка.

виде развития кровотечений.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ. Не рекомен,

Лечение: остановка кровотечения, пе,

дуется

одновременное применение

реливание тромбоцитарной массы.

клопидогрела и варфарина в связи с

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. В период ле,

повышенным риском кровотечений.

чения

необходимо

контролировать

Назначение ингибиторов гликопро,

показатели

системы

гемостаза

теина IIb/IIIа совместно с клопидог,

(АЧТВ,

число тромбоцитов, тесты

релом повышает риск развития кро,

функциональной активности тромбо,

вотечений, поэтому

рекомендуется

цитов); регулярно исследовать функ,

соблюдать осторожность при их од,

циональную активность печени.

новременном применении.

Клопидогрел следует

применять с

АСК не изменяет ингибирующий эф,

осторожностью у пациентов с риском

фект клопидогрела на АДФ,индуци,

выраженного кровотечения, связан,

рованную агрегацию тромбоцитов, но

ного с

травмами,

хирургическими

клопидогрел усиливает действие АСК

вмешательствами, у пациентов, име,

Клопидогрел*

219

ющих повреждения, способствующие

щее состояние, требующее немедлен,

возникновению кровотечений (осо,

ного лечения, включая плазмаферез.

бенно желудочно,кишечные и внут,

Из,за отсутствия данных не рекомен,

риглазные), а также у пациентов, по,

дуется назначать клопидогрел паци,

лучающих АСК, НПВС (в т.ч. инги,

ентам с острым ишемическим инсу,

биторы ЦОГ,2), гепарин или ингиби,

льтом давностью менее 7 дней.

торы гликопротеина IIb/IIIa. За па,

При тяжелых нарушениях функции

циентами необходимо тщательно на,

печени следует помнить о риске раз,

блюдать для выявления любых при,

вития геморрагического диатеза, поэ,

знаков кровотечения, в т.ч. скрытого,

тому этим пациентам следует с осто,

особенно на протяжении первых не,

рожностью

назначать клопидогрел

дель применения

препарата и/или

из,за ограниченного опыта примене,

после инвазивных процедур на серд,

ния препарата у этих пациентов.

це или хирургических операций.

Опыт применения

клопидогрела у

Одновременное применение клопи,

пациентов

с нарушением

функции

догрела и варфарина может усилить

почек ограничен, поэтому этим паци,

интенсивность кровотечения, поэто,

ентам клопидогрел следует назначать

му, за исключением особых редких

с

осторожностью.

Лекарственные

клинических ситуаций (таких как на,

формы, содержащие гидрогенизиро,

личие флотирующего тромба в левом

ванное касторовое масло, могут вы,

желудочке, стентирование у пациен,

зывать диспепсию и диарею.

тов с мерцательной аритмией), со,

Препарат Клопидекс® содержит лак,

вместное применение с варфарином

тозу, поэтому не следует применять

не рекомендуется. В случае хирурги,

препарат больным с наследственной

ческих вмешательств, если антиагре,

непереносимостью галактозы, дефи,

гантное действие нежелательно, курс

цитом лактазы или синдромом маль,

лечения следует прекратить за 7 дней

абсорбции глюкозы и галактозы.

до операции.

Влияние на

способность управлять

Больные должны быть предупрежде,

автомобилем или выполнять работы,

ны о том, что при приеме клопидогрела

требующие

повышенной

скорости

(одного или в комбинации с АСК) для

физических

и психических

реакций.

остановки кровотечения может потре,

Клопидогрел не влияет на способ,

боваться больше времени, а также о

ность к управлению транспортными

том, что в случае возникновения у них

средствами и механизмами.

необычного (по локализации или про,

ФОРМА ВЫПУСКА. Таблетки, по

должительности)

кровотечения им

крытые пленочной оболочкой, 75 мг.

следует информировать об этом врача.

По 15 табл. в ПВХ/ПВДХ/алюминие,

Больные должны также информиро,

вом блистере. 2 блистера помещают в

вать врача о приеме препарата, если им

картонную пачку.

предстоятоперативныевмешательства

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК.

(включая стоматологические). Очень

редко на фоне приема клопидогрела

По рецепту.

развивалась тромботическая тромбо,

Клопидогрел*

цитопеническая пурпура (ТТП), ино,

(Clopidogrel*)

гда после краткосрочного применения.

219

Это состояние характеризуется тром,

® Синонимы

боцитопенией и

микроангиопатиче,

ской гемолитической анемией в соче,

Клопидекс

: табл. п.п.о.

тании с неврологическими признака,

(BELUPO d.d.)

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214

ми, поражением почек и лихорадкой.

Листаб® 75: табл. п.п.о. (Со

ТТП — потенциально жизнеугрожаю,

текс ФармФирма) . . . . . . . . . . . . . . . . . 265

220

Ксарелто®

Глава 1

КСАРЕЛТО® (XARELTO®)

ем дозировки (10), на другой — фир

Ривароксабан* . . . . . . . . . . . . . . . . 338

менный байеровский крест.

Вид таблетки в изломе: однородная

Bayer Pharmaceuticals AG (Германия)

масса белого цвета, окруженная обо,

лочкой розового цвета.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ

ДЕЙ3

СТВИЕ. Ингибирующее фактор Ха,

антикоагулянтное.

ФАРМАКОДИНАМИКА. Механизм

действия. Ривароксабан — высокосе,

лективный прямой ингибитор фактора

Ха,обладающийвысокойбиодоступно,

стью при приеме внутрь. Активация

фактора X с образованием фактора Ха

черезвнутреннийивнешнийпутисвер,

тывания играет центральную роль в ко,

агуляционном каскаде.

Фармакодинамические

эффекты. У

человека наблюдалось

дозозависи,

мое ингибирование фактора Ха. Ри,

вароксабан оказывает дозозависимое

влияние на ПВ, значения которого

хорошо коррелируют с концентраци,

ями в плазме (r=0,98), если для ана,

лиза используется набор Neoplastin®.

СОСТАВ

При использовании других реакти,

Таблетки, покрытые пле3

вов результаты будут отличаться.

ночной оболочкой. . . . . . . . 1 табл.

ПВ следует измерять в секундах, по,

активное вещество:

скольку MHO откалибровано и сер,

ривароксабан микрони,

тифицировано только для производ,

зированный . . . . . . . . . . . . . . . 10 мг

ных кумарина и не может применять,

вспомогательные

вещества:

ся для других антикоагулянтов. У па,

МКЦ — 40 мг; кроскармеллоза на,

циентов, которым проводятся боль,

трия — 3 мг; гипромеллоза 5сР — 3

шие ортопедические

операции,

мг; лактозы моногидрат — 27,9 мг;

5/95,процентили для ПВ (Neoplas

магния стеарат — 0,6 мг; натрия

tin®) через 2–4 ч после приема таблет,

лаурил сульфат — 0,5 мг

ки (т.е. на максимуме эффекта) варь,

ируют от 13 до 25 с. Также риварокса,

оболочка пленочная:

краситель

бан дозозависимо увеличивает АЧТВ

железа оксид красный — 0,015 мг;

и результат HepTest®; однако эти па,

гипромеллоза 15сР — 1,5 мг; мак,

раметры не рекомендуется использо,

рогол 3350 — 0,5 мг; титана диок,

вать для оценки фармакодинамиче,

сид — 0,485 мг

ских эффектов ривароксабана. Рива,

ОПИСАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ

роксабан также влияет на активность

ФОРМЫ. Круглые двояковыпуклые

анти,Ха фактора, однако стандарты

таблетки

розового цвета, покрытые

для калибровки отсутствуют. В пери,

пленочной оболочкой; методом выдав

од лечения ривароксабаном

прово,

ливания нанесена гравировка: на одной

дить мониторинг параметров сверты,

стороне — треугольник с обозначени

вания крови не требуется.

Ксарелто®

221

У здоровых мужчин и женщин стар,

ме соответствовала таковой при при,

ше 50 лет удлинение интервала QT

еме более низких доз ривароксабана.

под влиянием ривароксабана не на,

Распределение. В организме человека

блюдалось.

б ольшая

часть

ривароксабана

ФАРМАКОКИНЕТИКА.

Всасыва

(92–95%)

связывается

с

белками

плазмы, основным

связывающим

ние и биодоступность. Абсолютная

компонентом

является

сывороточ,

биодоступность ривароксабана после

ный альбумин. Vd — умеренный,Vss

приемадозы10мгвысокая(80–100%).

составляет приблизительно 50 л.

Ривароксабан быстро всасывается;

Метаболизм и выведение. При приеме

Cmax достигается через 2–4 ч после

внутрь приблизительно 2/3 от назна,

приема таблетки. При приеме рива,

ченной дозы ривароксабан подверга,

роксабана в дозе 10 мг с пищей не от,

ется метаболизму и в дальнейшем вы,

мечено изменение AUC и Cmax. Рива,

водится равными частями с мочой и

роксабан в дозе 10 мг может назнача,

калом. Оставшаяся треть дозы выво,

ться для приема во время еды или не,

дится посредством прямой почечной

зависимо от приема пищи.

экскреции

в

неизмененном

виде,

Фармакокинетика ривароксабана ха,

главным образом за счет активной

рактеризуется умеренной

индивидуа,

почечной секреции.

льнойизменчивостью;индивидуальная

Ривароксабан метаболизируется по,

изменчивость (вариационный коэффи,

средством

изоферментов

CYP3A4,

циент) составляет от 30 до 40%, за иск,

CYP2J2, а также при помощи меха,

лючением дня проведения хирургиче,

низмов, независимых от системы ци,

скоговмешательстваиследующегодня,

тохромов.

Основными

участками

когдаизменчивостьвэкспозициивысо,

биотрансформации

являются

окис,

кая (70%). Всасывание ривароксабана

ление морфолиновой группы и гид,

зависит от места высвобождения в

ролиз амидных связей.

ЖКТ. Снижение величин AUC и Cmax

Согласно полученным in vitro данным,

ривароксабан является субстратом для

на 29 и 56 % соответственно, в сравне,

нии с приемом целой таблетки, наблю,

белков,переносчиков P,gp (Р,гликоп,

далось, когда гранулят ривароксабана

ротеина) и Всrр (белка резистентности

высвобождался в дистальном отделе

рака молочной железы).

Неизмененныйривароксабанявляется

тонкой кишки или восходящей ободоч,

единственным активным соединением

ной кишке. Следует избегать введения

в человеческой плазме, значимые или

ривароксабана в ЖКТ дистальнее же,

активные циркулирующие метаболи,

лудка, поскольку это может повлечь

ты в плазме не обнаружены. Риварок,

снижение всасывания и, соответствен,

сабан, системный клиренс которого со,

но,экспозициюпрепарата.Висследова,

ставляет приблизительно 10 л/ч, мо,

нииоцениваласьбиодоступность(AUC

жет быть отнесен к лекарственным ве,

и Cmax) 20 мг ривароксабана, принятого

ществам с низким уровнем клиренса.

внутрь в виде измельченной таблетки, в

При

выведении

ривароксабана из

смеси с яблочным пюре или суспенди,

плазмы конечный T

составляет от 5

рованной в воде, а также введенной че,

до 9 ч — у молодых пациентов и от 11

1/2

рез желудочный зонд с последующим

до 13 ч — у пожилых пациентов.

приемомжидкогопитания,всравнении

Пол/пожилой возраст (старше 65 лет).

с приемом целой таблетки. Результаты

У пожилых пациентов концентрации

продемонстрировали предсказуемый

ривароксабанавплазмевыше,чемумо,

дозозависимый фармакокинетический

лодых

пациентов,

среднее

значение

профиль ривароксабана, при этом био,

AUC приблизительно в 1,5 раза превы,

доступность при указанном выше прие,

шает соответствующие значения у мо,

222

Ксарелто®

Глава 1

лодых

пациентов,

главным образом

нью

печеночной

недостаточности

вследствие кажущегося снижения об,

(класс А по Чайлд,Пью) фармакоки,

щегоипочечногоклиренса.Умужчини

нетика ривароксабана лишь незначи,

женщин клинически значимые разли,

тельно отличалась (в среднем отмеча,

чия фармакокинетики не обнаружены.

лось увеличение AUC ривароксабана в

Масса тела. Слишком малая или бо,

1,2 раза) от соответствующих показа,

льшая масса тела (менее 50 кг и более

телей в контрольной группе здоровых

120 кг) лишь незначительно влияет на

испытуемых. Значимые различия фар,

концентрацию ривароксабана в плаз,

макодинамических

свойств между

ме (различие составляет менее 25%).

группами отсутствовали.

Детский возраст. Данные по этой

У больных циррозом печени и печеноч,

возрастной категории отсутствуют.

ной недостаточностью средней степени

Межэтнические различия. Клиниче,

тяжести (класс В по Чайлд,Пью) сред,

ски значимые различия фармакоки,

няя AUC ривароксабана была значимо

нетики и фармакодинамики у паци,

повышенной (в 2,3 раза) по сравнению

ентов европеоидной, афроамерикан,

со здоровыми добровольцами вследст,

ской, латиноамериканской, японской

вие значимо сниженного клиренса ле,

или китайской этнической принад,

карственного вещества, указывающего

лежности не наблюдались.

на серьезное заболевание печени.

Печеночная недостаточность. Влия,

Подавление активности фактора Ха

ние печеночной недостаточности на

было выражено сильнее (в 2,6 раза),

фармакокинетику ривароксабана изу,

чем у здоровых добровольцев. ПВ так,

чалось у больных, распределенных по

же в 2,1 раза превышало показатели у

классам в соответствии с классифика,

здоровых добровольцев. При помощи

цией Чайлд,Пью (согласно стандарт,

измерения ПВ оценивается внешний

ным процедурам в клинических иссле,

путь коагуляции, включающий фак,

дованиях).

Классификация

торы свертывания VII, X, V, II и I, ко,

Чайлд,Пью позволяет оценить про,

торые синтезируются в печени. Паци,

гноз хронических заболеваний печени,

енты

со среднетяжелой

печеночной

главным образом цирроза. У пациен,

недостаточностью более чувствитель,

тов, которым планируется проведение

ны к ривароксабану, что является

антикоагулянтной терапии, особо важ,

следствием более тесной взаимосвязи

ным критическим моментом наруше,

фармакодинамических

эффектов и

ния функции печени является умень,

фармакокинетических

параметров,

шение синтеза факторов свертывания

особенномеждуконцентрациейиПВ.

крови в печени. В связи с тем, что этот

Данные по пациентам с печеночной

показатель соответствует только одно,

недостаточностью класса С по клас,

му из пяти клинических/биохимиче,

ских критериев, составляющих клас,

сификации Чайлд,Пью отсутствуют.

сификацию Чайлд,Пью, риск разви,

Почечная недостаточность. У больных

тия кровотечения не совсем четко кор,

с почечной недостаточностью наблюда,

релирует с данной

классификацией.

лось увеличение концентрации рива,

Вопрос о лечении подобных пациентов

роксабана в плазме крови, обратно про,

антикоагулянтами

должен решаться

порциональное снижению

почечной

независимо от класса по классифика,

функции, оцениваемой

по

клиренсу

ции Чайлд,Пью. Ривароксабан проти,

креатинина. У пациентов с почечной

вопоказан пациентам с заболеваниями

недостаточностьюлегкой(Clкреатини,

печени, протекающими с коагулопа,

на 80–50 мл/мин), средней степени (Cl

тией,

обусловливающей клинически

креатинина <50–30 мл/мин) или тяже,

значимый риск кровотечений. У боль,

лой (Cl креатинина

<30–15 мл/мин)

ных циррозом печени с легкой степе,

наблюдалось1,4,,1,5,и1,6,кратноеуве,

Ксарелто®

223

личениеконцентраций ривароксабанав

мл/мин) — отсутствуют клиниче,

плазме (AUC) соответственно по срав,

ские данные;

нению со здоровыми добровольцами.

• наследственная

непереносимость

Соответствующее

увеличение

фар,

лактозы или галактозы (например

макодинамических

эффектов

было

вызванная недостаточностью лак,

более выраженным.

тазы или мальабсорбции

глюко,

У пациентов с легкой, среднетяжелой

зы,галактозы), поскольку в состав

и тяжелой

почечной недостаточно,

данного лекарственного препарата

стью общее

подавление

активности

входит лактоза;

фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и

• беременность;

2 раза по сравнению со здоровыми

• период лактации (период грудного

добровольцами; ПВ вследствие дейст,

вскармливания);

вия фактора Ха — также в 1,3, 2,2 и 2,4

• детский и подростковый возраст до

раза соответственно. Данные о приме,

18 лет (эффективность и безопас,

нении ривароксабана у пациентов с Cl

ность для пациентов данной возрас,

креатинина 30–15 мл/мин ограниче,

тной группы не установлены).

ны, в связи с чем следует соблюдать

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

осторожность при применении препа,

• лечение пациентов с повышенным

рата для данной категории пациентов.

риском кровотечения (в т.ч. при вро,

Данные о применении ривароксабана

жденной или приобретенной склон,

у пациентов

с

Cl

креатинина

<15

ности к кровотечениям, неконтроли,

мл/мин отсутствуют, в связи с чем не

руемой тяжелой

артериальной ги,

рекомендуется

применять препарат

пертонией, язвенной болезни желуд,

для данной категории пациентов.

ка и двенадцатиперстной кишки в

ПОКАЗАНИЯ.

Профилактика

ве,

стадии обострения, недавно перене,

нозной тромбоэмболии (ВТЭ) у паци,

сенной язвенной болезни желудка и

ентов, подвергающихся большим ор,

двенадцатиперстной кишки, сосуди,

топедическим оперативным вмешате,

стой ретинопатии, недавно перене,

льствам на нижних конечностях.

сенном внутричерепном или внутри,

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

мозговом кровоизлиянии, патологии

• повышенная

чувствительность к

сосудов спинного или головного моз,

ривароксабану или любым вспомо,

га, после недавно перенесенной опе,

гательным

веществам,

содержа,

рации на головном, спинном мозге

щимся в таблетке;

или глазах, при бронхоэктазах или

• клинически

значимые

активные

легочном кровотечении в анамнезе);

кровотечения (например внутриче,

• лечение пациентов с почечной не,

репные, желудочно,кишечные);

достаточностью

средней

степени

• заболевания печени, протекающие

тяжести (Cl креатинина

<50–30

с коагулопатией, которая обуслов,

мл/мин), получающих одновремен,

ливает клинически значимый риск

но препараты, повышающие уро,

кровотечения;

вень ривароксабана в плазме крови;

• пациенты, которым показано опера,

• лечение пациентов с тяжелой по,

тивное вмешательство

по поводу

чечной недостаточностью (Cl креа,

перелома бедренной кости (приме,

тинина <30–15 мл/мин), Следует

нение ривароксабана не изучалось в

соблюдать осторожность, посколь,

клинических исследованиях у дан,

ку вследствие основного заболева,

ной категории пациентов);

ния такие пациенты подвержены

• пациенты с тяжелой почечной не,

повышенному риску как кровотече,

достаточностью (Cl креатинина

<15

ния, так и тромбообразования;

224

Ксарелто®

Глава 1

• пациенты, получающие системное

равдано назначение профилактиче,

лечение противогрибковыми препа,

ского противоязвенного лечения).

ратами азоловой группы (например

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕН3

кетоконазол)

или

ингибиторами

протеазы ВИЧ (например ритона,

НОСТИ И КОРМЛЕНИИ ГРУ3

виром). Эти лекарственные препа,

ДЬЮ. Эффективность и безопасность

раты являются сильными ингибито,

применения Ксарелто® у беременных

рами изофермента CYP3A4 и P,gp.

не установлены. Данные, полученные

Как следствие, эти лекарственные

на экспериментальных животных, по,

препараты могут повышать концен,

казали выраженную токсичность ри,

трацию ривароксабана в плазме до

вароксабана для материнского орга,

клинически

значимого уровня (в

низма, связанную с фармакологиче,

среднем в 2,6 раза), что увеличивает

ским действием препарата (например

риск развития кровотечений. Флу,

осложнения в форме кровоизлияний)

коназол (противогрибковый препа,

и приводящую к

репродуктивной

токсичности. Первичного тератоген,

рат азоловой группы), умеренно по,

давляющий

изофермент CYP3A4,

ного потенциала

не обнаружено.

Вследствие возможного риска разви,

оказывает меньшее влияние на вы,

ведение ривароксабана и может при,

тия кровотечения и способности про,

меняться совместно с ривароксаба,

никать через плаценту ривароксабан

ном (см. «Взаимодействие»);

противопоказан при беременности.

Женщинам с сохраненной репродук,

• пациенты с тяжелой почечной не,

достаточностью или

повышенным

тивной способностью следует испо,

риском кровотечения и пациенты,

льзовать эффективные методы конт,

получающие

сопутствующее сис,

рацепции в период лечения риварок,

темное лечение противогрибковыми

сабаном.

препаратами азоловой группы или

Эффективность и безопасность при,

ингибиторами протеазы ВИЧ. По,

менения Ксарелто®

у женщин в пери,

сле начала лечения такие пациенты

од лактации не установлены.

должны находиться под присталь,

Данные, полученные на эксперимен,

ным контролем для своевременного

тальных животных, показывают, что

обнаружения осложнений в форме

ривароксабан выделяется с грудным

кровотечений. Такой контроль мо,

молоком. Ривароксабан может при,

жет включать регулярное физикаль,

меняться только после отмены груд,

ное обследование пациентов, тща,

ного вскармливания.

тельное наблюдение за отделяемым

Фертильность. В дозах до 200 мг/кг

по дренажу хирургической раны и

ривароксабан не оказывает влияния на

периодические измерения уровня

мужскую или женскую фертильность.

гемоглобина. Любое понижение ге,

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ.

моглобина или АД, для которого нет

объяснения,

является основанием

Внутрь, независимо от приема пищи.

для поиска места кровотечения;

В целях профилактики ВТЭ при бо,

• пациенты, получающие лекарствен,

льших ортопедических операциях ре,

ные препараты, влияющие на гемо,

комендуется назначать по 1 табл. 10

стаз

(например НПВС, антиагре,

мг 1 раз в сутки.

ганты или другие антитромботиче,

Продолжительность лечения:

ские средства);

, 5 нед после большой операции на та,

• пациенты с риском обострения яз,

зобедренном суставе;

венной болезни желудка и двенадца,

, 2 нед после большой операции на

типерстной кишки (может быть оп,

коленном суставе.