3 курс / Фармакология / Регистр_лекарственных_средств_России_РЛС_Доктор_Хирургия_и_интенсивная

Ксарелто®

225

Начальную дозу следует принять че,

<50–30 мл/мин) почечной недостаточ,

рез 6–10 ч после операции при усло,

ностью снижение дозы не требуется.

вии достигнутого гемостаза.

Имеющиеся ограниченные

клиниче,

Если пациент не способен проглотить

ские данные, полученные у пациентов

таблетку целиком, таблетка Ксарел,

с тяжелой почечной недостаточностью

то®

может быть измельчена и смеша,

<

на с водой или жидким питанием, на,

(Cl креатинина

30–15 мл/мин), пока,

зывают значимое повышение концент,

пример яблочным пюре, непосредст,

раций ривароксабана у этих больных.

венно перед приемом внутрь.

Длялеченияэтойкатегориипациентов

Измельченная таблетка

Ксарелто®

ривароксабан следует

применять с

может быть введена через желудоч,

осторожностью. Использование рива,

ный зонд. Положение зонда в ЖКТ

роксабана не рекомендуется у пациен,

необходимо дополнительно согласо,

тов с Cl креатинина <15 мл/мин.

вать с врачом перед приемом Ксарел,

Перевод пациентов с антагонистов ви

®

. Измельченную таблетку следует

то

таминаК(АВК)наКсарелто®. Припе,

вводить через желудочный зонд в не,

реводе пациента с АВК на Ксарелто®

большом количестве воды, после чего

значение показателя MHO будет лож,

необходимо ввести небольшое коли,

но повышаться после приема Ксарел,

чество воды для того, чтобы смыть

то®. В связи с этим показатель MHO

остатки препарата со стенок зонда.

нельзя использовать для контроля ан,

В случае пропуска дозы пациенту

тикоагулянтного эффекта Ксарелто®.

следует принять ривароксабан не,

Перевод пациентов с Ксарелто

®

на ан

медленно и на следующий день про,

должить лечение по 1 табл. в сутки,

тагонисты витамина К (АВК). Суще,

как и ранее.

ствует

вероятность недостаточного

антикоагулянтного эффекта при пере,

Отдельные группы пациентов

воде пациентов с Ксарелто®

на АВК. В

Коррекция дозы в зависимости от

переходный период, связанный с пе,

возраста больного (старше 65 лет),

реводом на другой противосвертыва,

пола, массы тела или этнической

группы не требуется.

ющий препарат, необходимо обеспе,

Печеночная недостаточность. Рива,

чить непрерывный и достаточный ан,

роксабан противопоказан пациентам с

тикоагулянтный

эффект.

Следует

заболеваниями печени, сопровождаю,

иметь в виду, что Ксарелто®

может

щимися коагулопатией, которая обу,

способствовать повышению показате,

словливает клинически

значимый

ля MHO. При переводе пациента с

риск кровотечения. Больным с други,

Ксарелто® на АВК, оба препарата сле,

ми заболеваниями печени изменения

дует давать одновременно до тех пор,

дозы не требуются. Имеющиеся огра,

пока MHO не достигнет значения >2.

ниченные клинические данные, полу,

В первые 2 дня переходного периода

ченные у пациентов со среднетяжелой

следует

использовать

стандартную

печеночной недостаточностью (класс

дозу АВК, а впоследствии руководст,

В по Чайлд,Пью), указывают на зна,

воваться значением MHO. В период

чимое усиление фармакологической

совместного приема Ксарелто® и АВК

активности препарата. Для пациентов

MHO следует определять не ранее,

с тяжелой печеночной недостаточно,

чем через 24 ч (после предыдущей, но

стью (класс С по Чайлд,Пью) клини,

до приема следующей дозы Ксарел,

ческие данные отсутствуют.

то®). После отмены Ксарелто® опреде,

Почечная недостаточность. При на,

ление MHO с достаточной степенью

значении ривароксабана

больным с

надежности возможно через 24 ч по,

легкой (Cl креатинина 80–50 мл/мин)

сле приема последней дозы препарата

или среднетяжелой (Cl

креатинина

(см. «Взаимодействие»).

226

Ксарелто®

Глава 1

Перевод пациентов с парентеральных

ацетилсалициловой кислотой с клопи,

антикоагулянтов на Ксарелто®. При

догрелем или тиклопидином, длитель,

переводе пациента с парентеральных

ность лечения до 31 мес.

антикоагулянтов на Ксарелто® прием

Учитывая механизм действия, приме,

®

Ксарелто

следует начать не более чем

нение Ксарелто® может сопровождать,

за 2 ч до предполагаемого введения

ся повышенным риском скрытого или

следующей дозы парентерального пре,

явного кровотечения из любых органов

парата (например низкомолекулярные

и тканей, которое может приводить к

гепарины — НМГ) или во время отме,

постгеморрагическойанемии. Рискраз,

ны длительно применяемого паренте,

вития кровотечений может увеличива,

рального

препарата (например

в/в

ться у пациентов с неконтролируемой

нефракционированного гепарина).

артериальной гипертензией и/или при

Перевод пациентов с Ксарелто® на па

совместном применении с препарата,

рентеральные антикоагулянты. Пре,

ми, влияющими на гемостаз. Признаки,

кратить прием Ксарелто® и ввести

симптомы и степень тяжести (включая

первую дозу парентерального антико,

возможный летальный исход) варьиру,

агулянта

во время предполагаемого

ют в зависимости от локализации, сте,

приема следующей дозы Ксарелто®.

пени тяжести или продолжительности

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ. Безопас,

кровотечения и/или анемии.

ность Ксарелто® 10 мг оценивали в 4

Геморрагические осложнения

могут

исследованиях III фазы с участием

проявляться слабостью, бледностью,

6097 пациентов, перенесших крупную

головокружением, головной

болью,

ортопедическую операцию на нижних

одышкой, а также увеличением конеч,

конечностях (тотальное протезирова,

ности в объеме или шоком, необъяс,

ниеколенногоилитазобедренногосус,

нимыми другими причинами. В неко,

тава), и 3997 пациентов, госпитализи,

торых случаях вследствие анемии раз,

рованных по медицинским показани,

вивались симптомы ишемии миокар,

ям, получавших лечение Ксарелто® 10

да, такие как боль в груди и стенокар,

мг продолжительностью до 39 дней, а

дия. При приеме Ксарелто®

сообща,

также в 3 исследованиях III фазы лече,

лось об известных осложнениях, вто,

ния ВТЭ, включавших 4566 пациен,

ричных к тяжелому кровотечению, та,

тов, принимавших либо 15 мг Ксарел,

ких как синдром межфасциального

то® 2 раза в день ежедневно в течение 3

пространства и почечная недостаточ,

нед,зачемследовалприем20мгпрепа,

ность. Поэтому при оценке состояния

рата 1 раз в день, либо 20 мг 1 раз в день

пациента,

получающего

антикоагу,

с продолжительностью лечения до 21

лянты, следует рассматривать воз,

мес. Кроме того, в ходе 2 исследований

можность кровоизлияния. Обобщен,

III фазы, включавших 7750 пациентов,

ные данные о частоте нежелательных

были получены данные по безопасно,

реакций,

зарегистрированных

для

сти применения препарата у пациен,

®

тов с фибрилляцией предсердий не,

Ксарелто

, приведены ниже.

клапанного происхождения, получав,

В группах, разделенных по частоте,

ших, по крайней мере, одну дозу Кса,

нежелательные эффекты представле,

релто® на протяжении периода до 41

ны в порядке уменьшения их тяже,

мес, а также 10225 пациентов с острым

сти. В зависимости от частоты воз,

коронарным синдромом (ОКС), полу,

никновения были выделены

очень

чавших, по крайней мере, одну дозу 2,5

частые (≥1/10); частые

(≥1/100 и

мг (2 раза в день) или 5 мг (2 раза в

<1/10); нечастые (≥1/1000 и

<1/100)

день) Ксарелто® в дополнение к тера,

и редкие

нежелательные

реакции

пии ацетилсалициловой кислотой или

(≥1/10000 и <1/1000).

Ксарелто®

227

Все нежелательные реакции, возник

Со стороны костно мышечной систе

шие в период лечения у пациентов,

мы и соединительной ткани: часто —

участвовавших в клинических иссле

боли в конечностях1; нечасто — гемарт,

дованиях III фазы

роз; редко — кровоизлияние в мышцы.

Со стороны кровеносной и лимфати

Со стороны нервной системы: часто —

ческой системы: часто — анемия

головокружение, головная боль; не,

(включая соответствующие лабора,

часто — внутримозговое и внутриче,

торные параметры); нечасто — тром,

репное

кровоизлияние,

кратковре,

боцитемия (включая повышенное со,

менный обморок.

держание тромбоцитов)1.

Со стороны почек и мочевыделитель

Со стороны сердца: нечасто — тахи,

ных путей: часто — кровотечение из

кардия.

урогенитального тракта (включая ге,

Со стороны органа зрения: часто —

матурию и меноррагию2), почечная

кровоизлияние в глаз (включая кро,

недостаточность (включая повыше,

ние уровней креатинина, мочевины)1.

воизлияние в конъюнктиву).

Со стороны дыхательных путей: час,

Со стороны пищеварительной систе

мы: часто — кровоточивость десен, же,

то — носовое кровотечение, крово,

лудочно,кишечное

кровотечение

харканье.

(включая ректальное), боли в области

Со стороны кожи и подкожных тканей:

ЖКТ, диспепсия, тошнота, запор1, диа,

часто — зуд (включая нечастые случаи

1

генерализованного зуда), сыпь, экхи,

рея, рвота ; нечасто — сухость во рту.

моз, кожные и подкожные кровоизли,

Со стороны печени: нечасто — наруше,

яния; нечасто — крапивница.

ниефункциипечени;редко — желтуха.

Со стороны сосудов: часто — гипотен,

Системные нарушения и реакции в

зия, гематома.

месте введения препарата: часто —

1Наблюдались после больших ортопедических операций.

лихорадка1, периферические отеки,

2Регистрировались при лечении ВТЭ как очень частые у

ухудшение

общего

самочувствия

3 женщин моложе 55 лет.

(включая слабость, астению); нечас,

Регистрировались как нечастые при профилактике вне'

запной смерти и инфаркта миокарда у пациентов после

то — недомогание (включая беспо,

ОКС (после проведения чрескожных вмешательств).

койство); редко — местный отек1.

В рамках проведения пострегистра,

Со стороны иммунной системы: неча,

ционных наблюдательных программ

сто — аллергические реакции, аллер,

сообщалось о случаях ангионевроти,

гический дерматит.

ческого и аллергического отека, раз,

Травмы, отравления и процедурные

витие которых имело

временную

осложнения: часто — кровоизлияния

связь с приемом Ксарелто®. Оценить

после проведенных процедур (вклю,

частоту встречаемости такого неже,

чая послеоперационную анемию и

лательного эффекта в рамках наблю,

кровотечение из раны), избыточная

дательной программы не представля,

гематома при ушибе; нечасто — выде,

ется возможным. В рамках РКИ III

ления из раны1; редко — сосудистая

фазы такие нежелательные эффекты

псевдоаневризма3.

были

расценены

как

нечастые

Результаты

исследований: часто —

(от≥1/1000 до <1/100).

повышение активности трансаминаз;

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ. Фармакоки

нечасто — повышение концентрации

нетические взаимодействия. Выведе,

билирубина, повышение активности

ние ривароксабана

осуществляется

ЩФ1, ЛДГ1, липазы1, амилазы1, ГГТ1;

главным образом посредством мета,

редко — повышение

концентрации

болизма

в печени,

опосредованного

конъюгированного билирубина (при

системой цитохрома Р450 (CYP3A4,

сопутствующем повышении активно,

CYP2J2), а также путем почечной эк,

сти АЛТ или без него).

скреции

неизмененного

лекарствен,

228

Ксарелто®

Глава 1

ного вещества с использованием сис,

раза и Cmax ривароксабана — в 1,4 раза.

тем

переносчиков P,gp/Bcrp

(см.

Это увеличение имеет порядок нор,

«Фармакокинетика»).

мальной изменчивости AUC и Cmax и

Ривароксабан не подавляет и не инду,

считается клинически незначимым.

цирует изофермент CYP3A4 и другие

Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки),

важные изоформы цитохрома. Одно,

умеренно подавляющий изофермент

CYP3A4 и P,gp, вызывал увеличение

временное применение ривароксабана

и сильных ингибиторов изофермента

значений AUC и Cmax, ривароксабана

в 1,3 раза. Это увеличение имеет по,

CYP3A4 и P,gp может привести к сни,

жению почечного и печеночного кли,

рядок нормальной

изменчивости

ренса и, таким образом, значимо увели,

AUC и Cmax

и считается клинически

незначимым. Флуконазол (400 мг 1

чить системное воздействие. Совмест,

ноеприменениеривароксабанаиазоло,

раз в сутки), умеренно подавляющий

вого противогрибкового средства кето,

изофермент CYP3A4, вызывал уве,

коназола (400 мг 1 раз в сутки), являю,

личение значений AUC в 1,4 раза и

щегося сильным ингибитором CYP3A4

Cmax ривароксабана в 1,3 раза. Это уве,

личение имеет порядок нормальной

и P,gp, приводило к повышению сред,

ней равновесной AUC ривароксабана в

изменчивости AUC и Cmax

и считается

клинически незначимым.

2,6 раза и увеличению средней C

, ри,

Совместное назначение ривароксабана

вароксабана в 1,7 раза, что сопровожда,

max

лось значимым усилением фармакоди,

ирифампицина,являющегосясильным

намических эффектов препарата. Со,

индуктором CYP3A4 и P,gp, приводи,

вместное назначение ривароксабана и

ло к снижению средней AUC риварок,

ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира

сабана приблизительно на 50% и парал,

лельному уменьшению его фармакоди,

(600 мг 2 раза в сутки), являющегося

намических

эффектов.

Совместное

сильным ингибитором CYP3A4 и P,gp,

применение ривароксабана с другими

приводило к увеличению средней рав,

сильными индукторами CYP3A4 (на,

новесной AUC ривароксабана в 2,5 раза

пример фенитоин, карбамазепин, фено,

и увеличению средней C

риварокса,

барбитал или препараты зверобоя про,

max

бана в 1,6 раза, что сопровождалось зна,

дырявленного)такжеможетпривестик

чимым усилением фармакодинамиче,

снижению концентраций ривароксаба,

ских эффектов препарата.

на в плазме. Уменьшение концентра,

В связи с этим ривароксабан не реко,

ций ривароксабана в плазме признано

мендуется к применению у пациентов,

клинически незначимым.

получающих системное лечение про,

Фармакодинамические

взаимодейст

тивогрибковыми препаратами азоло,

вия. После комбинированного назна,

вой группы или ингибиторами проте,

ченияэноксапаринанатрия(однократ,

азы ВИЧ (см. «Противопоказания»,

ная доза 40 мг) и ривароксабана (одно,

подраздел С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).

кратнаядоза10мг)наблюдалсясумма,

Ожидается, что другие лекарствен,

ционный эффект в отношении актив,

ные вещества, сильно угнетающие то,

ности анти,фактора Ха, не сопровож,

лько один из путей выведения рива,

давшийсядополнительнымисуммаци,

роксабана — с участием CYP3A4 или

онными эффектами в отношении проб

P,gp — будут увеличивать концентра,

на свертываемость крови (ПВ, АЧТВ).

цию ривароксабана в плазме до менее

Эноксапарин не изменял фармакоки,

значимых показателей. Кларитроми,

нетику ривароксабана. После совмест,

цин (500 мг 2 раза в сутки), сильно

ного назначения ривароксабана в дозе

подавляющий изофермент CYP3A4 и

15 мг и напроксена в дозе 500 мг кли,

умеренно подавляющий P,gp, вызы,

нически значимое удлинение времени

вал увеличение значений AUC в 1,5

кровотечения не наблюдалось. Тем не

Ксарелто®

229

менее, у отдельных лиц возможен бо,

нении ривароксабана с мидазоламом

лее выраженный фармакодинамиче,

(субстрат CYP3A4),

дигоксином

ский ответ. Не обнаружено фармако,

(субстратом Р,gP) или аторвастати,

кинетическое взаимодействие между

ном (субстратом CYP3A4 и Р,gP).

ривароксабаном в дозе 15 мг и клопи,

Клинически значимое взаимодейст,

догрелом (ударная доза — 300 мг с по,

вие с пищей не отмечалось.

следующим назначением поддержива,

Несовместимость. Неизвестна.

ющих доз 75 мг), но у части пациентов

Влияние на лабораторные параметры.

обнаружено значимое увеличение вре,

Влияние на результаты проб на пара,

мени кровотечения, не коррелировав,

метры свертывания (ПВ, АЧТВ, Hep

шее с агрегацией тромбоцитов и содер,

Test®) соответствует ожидаемому с

жанием

Р,селектина

или

учетоммеханизмадействияКсарелто®.

GPIlb/IIIa,рецептора. Перевод паци,

ПЕРЕДОЗИРОВКА. Сообщалось о

ентов с варфарина (MHO — от 2 до 3)

наривароксабан(20мг)илисриварок,

редких случаях передозировки до 600

сабана(20мг)наварфарин(MHO — от

мг без осложнений в виде кровотече,

2 до 3) сопровождался более чем адди,

ния или других нежелательных реак,

тивным увеличением ПВ/MHO (Neo

ций. Вследствие ограниченного всасы,

plastin®) (в отдельных случаях — до

вания ожидается эффект насыщения

12), тогда как эффекты изменения

без дальнейшего повышения среднего

АЧТВ, подавления активности факто,

содержания ривароксабана в плазме

ра Ха и эндогенного потенциала тром,

при гипертерапевтических дозах в 50

бина (ЭПТ) были аддитивными. Для

мг или выше. Специфический антидот

оценки фармакодинамических эффек,

ривароксабана неизвестен. В

случае

тов Ксарелто®

в переходный период

передозировки для снижения всасыва,

можно провести анализ анти,Ха фак,

ния ривароксабана можно использо,

торной активности, PiCT и HepTest®,

вать активированный уголь.

если на определяемые в их ходе пока,

Учитывая интенсивное связывание с

затели не повлиял варфарин.

белками плазмы, ожидается, что ри,

Начиная с 4,го дня после отмены вар,

вароксабан не будет выводиться при

фарина, все анализы (включая ПВ,

проведении диализа.

АЧТВ, подавление активности факто,

При возникновении осложнения в

ра Ха и ЭПТ) отражали исключитель,

виде кровотечения следующий прием

но эффект Ксарелто® (см. «Способ

должен быть отложен или лечение

применения и дозы»). Для оценки

должно быть отменено, в зависимо,

фармакодинамических эффектов вар,

сти от ситуации.

фарина в переходный период можно

T1/2 ривароксабанаоставляетприблизи,

использовать показатель MHO, изме,

тельно 5–13 ч (см. «Фармакокинети,

ренный в момент достижения Cmin ри,

ка»). Лечение следует подбирать инди,

вароксабана (через 24 ч после приема

видуально, в соответствии с тяжестью и

дозы ривароксабана), т.к. в этот мо,

локализацией кровотечения. При необ,

мент времени влияние ривароксабана

ходимостиможетприменятьсясоответ,

на результаты анализа минимально.

ствующее симптоматичное лечение, на,

Фармакокинетическое взаимодейст,

пример механическая компрессия (на,

вие между варфарином и Ксарелто®

примервслучаесильногоносовогокро,

не обнаружено.

вотечения), хирургический гемостаз с

Сопутствующее применение

других

процедурами контроля

кровотечения,

препаратов. Не отмечалось клиниче,

восполнение объема жидкости и гемо,

ски значимых фармакокинетических

динамическая поддержка, препараты

или фармакодинамических

взаимо,

крови (эритроцитарная масса или све,

действий при одновременном приме,

жезамороженнаяплазма,взависимости

230

Ксарелто®

Глава 1

отсопутствующейанемиииликоагуло,

При необъяснимом снижении гемо,

патии) или тромбоциты.

глобина или АД необходимо искать

Если перечисленные выше меропри,

источник кровотечения. На фоне ле,

ятия не приводят к устранению кро,

чения

ривароксабаном удлинения

вотечения, может быть назначен спе,

интервала QT не наблюдалось.

цифический прокоагулянт, например

При выполнении спинномозговой пун,

концентрат протромбинового комп,

кции и эпидуральной/спинальной ане,

лекса, концентрат

активированного

стезии для пациентов, получающих ин,

протромбинового комплекса или ре,

гибиторы агрегации тромбоцитов с це,

комбинантный фактор VIIa (rf VIIa).

лью профилактики тромбоэмболиче,

Однако до настоящего времени опыт

ских осложнений, существует риск раз,

применения этих препаратов при ле,

вития эпидуральной или спинномозго,

чении пациентов, получающих рива,

вой гематомы, которая может привести

роксабан, очень ограничен.

к длительному параличу. Риск этих со,

Ожидается, что протамина сульфат и

бытий в дальнейшем повышается при

витамин К не будут оказывать влия,

использовании постоянных катетеров

ние на противосвертывающую актив,

или сопутствующем применении ле,

ность ривароксабана.

карственных препаратов, влияющих на

Опыт применения антифибриноли,

гемостаз. Травма при выполнении эпи,

тических

средств

(транексамовая

дуральной или спинномозговой пунк,

кислота, аминокапроновая кислота)

ции или повторная пункция также мо,

у лиц, получающих Ксарелто®, отсут,

гут способствовать повышению риска.

ствует. Научное обоснование целесо,

Пациенты должны находиться под на,

образности или опыт использования

блюдением для выявления признаков

системного

гемостатического

дес,

или симптомов неврологических нару,

мопресина или апротинина у лиц, по,

шений (например онемение или сла,

®

, отсутствует.

бость ног, дисфункция кишечника или

лучающих Ксарелто

мочевого пузыря). При обнаружении

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Антитром,

неврологических расстройств необхо,

ботические препараты, включая рива,

дима срочная диагностика и лечение.

роксабан, следует

с

осторожностью

Врач должен сопоставить потенциаль,

использовать в лечении пациентов с

ную пользу и риск перед проведением

повышенным риском кровотечения

спинномозгового вмешательства паци,

(см. «Противопоказания», подраздел

ентам,

получающим антикоагулянты

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).

или готовящимся к получению антико,

У пациентов с тяжелой почечной не,

агулянтовсцельюпрофилактикитром,

достаточностью (Cl креатинина

<30

боза. Эпидуральный катетер извлекают

мл/мин) концентрация ривароксаба,

не ранее чем через 18 ч после назначе,

на в плазме может быть значимо по,

нияпоследнейдозыривароксабана. Ри,

вышена, что может привести к повы,

вароксабан не следует назначать ранее,

шенному риску кровотечений. Вслед,

чем через 6 ч после извлечения эпиду,

ствие

основного

заболевания

для

рального катетера. В случае травматич,

этих пациентов повышен риск как

ной пункции назначение ривароксаба,

кровотечения, так и тромбоза (см.

на следует отложить на 24 ч.

«Противопоказания», подраздел С

Данные по безопасности, полученные из

ОСТОРОЖНОСТЬЮ).

доклинических исследований. За исклю,

Применение ривароксабана не изуча,

чением эффектов, связанных с усиле,

лось в клинических исследованиях

нием

фармакологического действия

при

оперативных

вмешательствах,

(кровотечений), при анализе доклини,

предпринимаемых

при переломах

ческих данных, полученных в исследо,

бедра (см. «Противопоказания»).

ваниях по фармакологической безо,

232

Ксарелто®

Глава 1

лиза используется набор Neoplastin®.

При использовании других реактивов

результаты будут отличаться. ПВ сле,

дует измерять в секундах, поскольку

MHO откалибровано и сертифициро,

вано только для производных кумари,

на и не может применяться для других

антикоагулянтов.

У пациентов с фибрилляцией пред,

сердий неклапанного происхожде,

ния, принимающих ривароксабан для

профилактики инсульта и системной

тромбоэмболии, 5/95,процентили

для ПВ (Neoplastin®) через 1–4 ч по,

сле приема таблетки (т.е. на максиму,

ме эффекта) варьируют от 14 до 40 с

при приеме 20 мг 1 раз в день, и от 10

до 50 с при почечной недостаточно,

сти средней степени тяжести (Cl кре,

атинина 49–30 мл/мин) и приеме 15

мг 1 раз в день.

Таблетки, покрытые пленочной оболоч

У пациентов, получающих риварок,

кой 20 мг: круглые, двояковыпуклые,

сабан для лечения и профилактики

красно,коричневого цвета;

методом

рецидивов тромбоза глубоких вен

выдавливания нанесена гравировка: на

(ТГВ) и тромбоэмболии легочной ар,

одной стороне

— треугольник с обо,

терии (ТЭЛА), 5/95,процентили для

значением дозировки (20), на другой —

ПВ (Neoplastin®) через 2–4 ч после

фирменный байеровский крест.

приема таблетки (т.е. на максимуме

Вид таблетки на изломе: однородная

эффекта) варьируют от 17 до 32 с при

масса белого цвета, окруженная обо,

лочкой красно,коричневого цвета.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ

ДЕЙ3

СТВИЕ. Ингибирующее фактор Ха,

антикоагулянтное.

ФАРМАКОДИНАМИКА.

Меха

низм действия. Ривароксабан — высо,

коселективный

прямой ингибитор

фактора

Ха, обладающий

высокой

биодоступностью при приеме внутрь.

Активация фактора X с образованием

фактора Ха через внутренний и внеш,

ний пути свертывания играет центра,

льнуюрольвкоагуляционномкаскаде.

Фармакодинамические эффекты. У

человека наблюдалось дозозависимое

ингибирование фактора Ха. Риварок,

сабан оказывает дозозависимое влия,

ние на ПВ, значения которого хорошо

коррелируют с концентрациями пре,

парата в плазме (r=0,98), если для ана,

Ксарелто®

233

приеме 15 мг 2 раза в день, и от 15 до

желудка, поскольку это может по,

30 с при приеме 20 мг 1 раз в день.

влечь снижение всасывания и соот,

Также

ривароксабан

дозозависимо

ветственно, экспозицию препарата.

увеличивает АЧТВ и результат, по,

В исследовании оценивалась биодос,

лучаемый с помощью HepTest®; одна,

тупность (AUC и Cmax) 20 мг риварок,

ко эти параметры не рекомендуется

сабана, принятого внутрь в виде изме,

использовать для оценки фармакоди,

льченной таблетки в смеси с яблочным

намических эффектов ривароксаба,

пюре или суспендированной в воде, а

на. Также если для этого есть клини,

также введенной через желудочный

ческое

обоснование,

концентрация

зондспоследующимприемомжидкого

ривароксабана может быть измерена

питания, в сравнении с приемом целой

при помощи калиброванного количе,

таблетки. Результаты продемонстри,

ственного анти,фактора Ха теста.

ровали предсказуемый дозозависимый

В период лечения Ксарелто® прово,

фармакокинетический профиль рива,

дить мониторинг параметров сверты,

роксабана, при этом биодоступность

вания крови не требуется.

при указанном выше приеме соответ,

У здоровых мужчин и женщин стар,

ствовала таковой при приеме более

ше 50 лет удлинение интервала QT

низких доз ривароксабана.

под влиянием ривароксабана не на,

Распределение. В организме человека

блюдалось.

б ольшаячастьривароксабана(92–95%)

ФАРМАКОКИНЕТИКА.

Всасыва

связывается с белками плазмы, основ,

ным связывающим компонентом явля,

ние и

биодоступность. Абсолютная

ется сывороточный альбумин. V

—

биодоступность ривароксабана после

умеренный. V составляет приблизите,

приема

в

дозе

10

мг

высокая

льно 50 л.

d

ss

(80–100%). Ривароксабан быстро вса,

Метаболизм и выведение. При приеме

сывается; Cmax достигается через 2–4 ч

внутрь приблизительно 2/3 от назна,

после приема таблетки.

ченной дозы ривароксабана подвер,

Приприемеривароксабанавдозе10мг

гается метаболизму и в дальнейшем

спищейнеотмеченоизмененияAUCи

выводится равными частями с мочой

Cmax. Ривароксабан в дозе 10 мг может

и калом. Оставшаяся треть дозы вы,

назначаться для приема во время еды

водится посредством прямой почеч,

или независимо от приема пищи.

ной экскреции в неизмененном виде,

Фармакокинетика ривароксабана ха,

главным образом за счет активной

рактеризуется умеренной индивиду,

почечной секреции.

альной

изменчивостью; индивидуа,

Ривароксабан метаболизируется по,

льная изменчивость (вариационный

средством

изоферментов

CYP3A4,

коэффициент) составляет от 30 до

CYP2J2, а также при помощи меха,

40%, за исключением дня проведения

низмов, независимых от системы ци,

хирургического вмешательства и сле,

тохромов.

Основными

участками

дующего дня, когда изменчивость в

биотрансформации являются

окис,

экспозиции высокая (70%).

ление морфолиновой группы и гид,

Всасывание

ривароксабана

зависит

ролиз амидных связей.

от места его высвобождения в ЖКТ.

Согласно полученным in vitro данным,

Снижение на 29 и 56 % величин AUC

ривароксабан является субстратом для

и Cmax соответственно, в сравнении с

белков,переносчиков P,gp (Р,гликоп,

целой таблеткой, наблюдалось, когда

ротеина) и Всrр (белка устойчивости

гранулят ривароксабана высвобож,

рака молочной железы).

дался в дистальном отделе тонкой

Неизмененный ривароксабан являет,

кишки. Следует

избегать

введения

ся единственным активным соедине,

ривароксабана в

ЖКТ дистальнее

нием в человеческой плазме, метабо,

234

Ксарелто®

Глава 1

литы в большой концентрации или

ньшение синтеза факторов свертыва,

активные циркулирующие метаболи,

ния крови в печени. Так как этот пока,

ты в плазме не обнаружены. Риварок,

затель соответствует только одному

сабан, системный клиренс которого

из пяти клинических/биохимических

составляет приблизительно 10 л/ч,

критериев, составляющих классифи,

может быть отнесен к лекарственным

кацию Чайлд,Пью, риск

развития

веществам с низким уровнем клирен,

кровотечения не совсем четко корре,

са. При выведении ривароксабана из

лирует с данной классификацией. Во,

плазмы конечный T1/2 составляет от 5

прос о лечении подобных пациентов

до 9 ч у молодых пациентов и от 11 до

антикоагулянтами должен решаться

13 ч — у пожилых пациентов.

независимо от класса по классифика,

Пол/пожилой возраст (старше 65 лет).

ции Чайлд,Пью.

У пожилых пациентов концентрация

Ксарелто®

противопоказан

пациен,

ривароксабанавплазмевыше,чемумо,

там с заболеваниями печени, проте,

лодых

пациентов,

среднее значение

кающими с коагулопатией, обуслов,

AUC приблизительно в 1,5 раза превы,

ливающей

клинически

значимый

шает соответствующие значения у мо,

риск кровотечений. У больных с цир,

лодых

пациентов,

главным образом

розом печени с легкой степенью пече,

вследствие кажущегося снижения об,

ночной недостаточности (класс А по

щегоипочечногоклиренса.Умужчини

Чайлд,Пью) фармакокинетика рива,

женщин клинически значимые разли,

роксабана лишь незначительно отли,

чия фармакокинетики не обнаружены.

чалась (в среднем отмечалось увели,

Масса тела. Слишком малая или бо,

чение AUC ривароксабана в 1,2 раза)

льшая масса тела (менее 50 и более

от соответствующих показателей в

120 кг) лишь незначительно влияет на

контрольной группе здоровых испы,

концентрацию ривароксабана в плаз,

туемых. Значимые различия фарма,

ме (различие составляет менее 25%).

кодинамических свойств

между

Детский возраст. Данные по этой

группами отсутствовали.

возрастной категории отсутствуют.

У больных с циррозом печени и пече,

Межэтнические различия. Клиниче,

ночной

недостаточностью

средней

ски значимые различия фармакоки,

степени тяжести (класс В по

нетики и фармакодинамики у паци,

Чайлд,Пью) средняя AUC риварокса,

ентов европеоидной, афро,американ,

бана была значительно повышена (в

ской, латиноамериканской, японской

2,3 раза) по сравнению со здоровыми

или китайской этнической принад,

добровольцами вследствие

значите,

лежности не наблюдались.

льно сниженного клиренса лекарст,

Печеночная недостаточность. Влия,

венного вещества, указывающего на

ние печеночной недостаточности на

серьезное заболевание печени. Подав,

фармакокинетику ривароксабана изу,

ление активности фактора Ха было

чалось у больных, распределенных по

выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у

классам в соответствии с классифика,

здоровых добровольцев. ПВ также в

цией Чайлд,Пью (согласно стандарт,

2,1 раза превышало показатели у здо,

ным процедурам в клинических ис,

ровых добровольцев. При помощи из,

следованиях).

Классификация

мерения

ПВ оценивается

внешний

Чайлд,Пью позволяет оценить про,

путь коагуляции, включающий фак,

гноз хронических заболеваний пече,

торы свертывания VII, X, V, II и I, ко,

ни, главным образом цирроза. У паци,

торые синтезируются в печени. Паци,

ентов, которым планируется проведе,

енты со

среднетяжелой

печеночной

ние антикоагулянтной терапии, особо

недостаточностью более чувствитель,

важным критическим моментом нару,

ны к ривароксабану, что является

шения функции печени является уме,

следствием более тесной взаимосвязи