3 курс / Фармакология / Регистр_лекарственных_средств_России_РЛС_Доктор_Хирургия_и_интенсивная

Ксарелто®

235

фармакодинамических

эффектов

и

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

фармакокинетических

параметров,

• повышенная

чувствительность

к

особенномеждуконцентрациейиПВ.

ривароксабану или любым вспомо,

Данные по пациентам с печеночной

гательным

веществам,

содержа,

недостаточностью класса С по клас,

щимся в таблетке;

сификации Чайлд,Пью отсутствуют.

• клинически

значимые

активные

Нарушение функции почек. У боль,

кровотечения (например внутриче,

ных с почечной недостаточностью на,

репное кровоизлияние,

желудоч,

блюдалось увеличение концентрации

но,кишечные кровотечения);

ривароксабана в плазме крови, обрат,

• повреждение или состояние, связан,

но пропорциональное снижению по,

ное с повышенным риском большого

чечной функции, оцениваемой

по

кровотечения, например имеющаяся

клиренсу креатинина.

или недавно перенесенная желудоч,

У пациентов с почечной недостаточ,

но,кишечная язва, наличие злокаче,

ностью при Cl креатинина 80–50

ственныхопухолейсвысокимриском

мл/мин Cl креатинина 49–30 мл/мин

кровотечения, недавние травмы го,

и 29–15 мл/мин наблюдалось 1,4, 1,5 и

ловного или спинного мозга, опера,

1,6,кратное увеличение

концентра,

ции на головном, спинном мозге или

ций ривароксабана в плазме (AUC)

глазах, внутричерепное кровоизлия,

соответственно по сравнению со здо,

ние, диагностированный или предпо,

ровыми добровольцами. Соответству,

лагаемый варикоз вен пищевода, ар,

ющее увеличение фармакодинамиче,

териовенозные мальформации, анев,

ских эффектов было более выражен,

ризмысосудовилипатологиясосудов

ным. У пациентов с Cl креатинина

головного или спинного мозга;

80–50 мл/мин, Cl креатинина 49–30

• сопутствующая терапия какими,либо

мл/мин и 29–15 мл/мин общее подав,

другими антикоагулянтами,

напри,

ление активности фактора Ха увели,

мер нефракционированным гепари,

чивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза по сравне,

ном, низкомолекулярными гепарина,

нию со здоровыми добровольцами;

ми(эноксапарин,далтепарин),произ,

ПВ — вследствие изменения активно,

водными гепарина (фондапарин), пе,

сти фактора Ха также возрастало в 1,3,

роральными антикоагулянтами (вар,

2,2 и 2,4 раза соответственно.

фарин, апиксабан, дабигатран), кроме

Данные о применении Ксарелто® у па,

случаев перехода с или на риварокса,

циентов с Cl креатинина 29–15

бан (см.«Способ

применения

и

мл/мин ограничены, в связи с чем сле,

дозы») или при применении нефрак,

дует соблюдать осторожность при при,

ционированного гепарина в дозах, не,

менении препарата у данной категории

обходимых для обеспечения

функ,

пациентов. Данные о применении Кса,

ционирования центрального венозно,

релто® у пациентов с Cl креатинина

го или артериального катетера;

<15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем

• заболевания печени, протекающие

не рекомендуется применять препарат

с коагулопатией, которая обуслов,

у данной категории пациентов.

ливает клинически значимый риск

ПОКАЗАНИЯ

кровотечений;

• профилактика инсульта и систем,

• пациенты с тяжелой почечной не,

ной тромбоэмболии у пациентов с

достаточностью (Cl креатинина <15

фибрилляцией предсердий некла,

мл/мин) — клинические данные о

панного происхождения;

применении ривароксабана отсут,

• лечение тромбоза глубоких вен и

ствуют, поэтому

ривароксабан

не

тромбоэмболии легочной артерии и

рекомендуется у данной категории

профилактика их рецидивов.

пациентов;

236

Ксарелто®

Глава 1

• врожденный дефицит лактазы, не,

• пациенты, получающие системное ле,

переносимость лактозы, глюкозо,га,

чение противогрибковыми препара,

лактозная мальабсорбция (в связи с

тами азоловой группы (например ке,

наличием в составе лактозы);

токоназол) или ингибиторами про,

• беременность;

теазы ВИЧ (например ритонавир).

• период грудного вскармливания;

Эти лекарственные препараты явля,

• детский и подростковый возраст до

ются сильными ингибиторами изо,

фермента CYP3A4 и Р,gp. Как след,

18 лет (эффективность и безопас,

ствие, эти лекарственные препараты

ность у пациентов данной возрас,

могут повышать концентрацию рива,

тной группы не установлены).

роксабанавплазмекровидоклиниче,

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ:

ски значимого уровня (в среднем в 2,6

• лечение пациентов с повышенным

раза), что увеличивает риск развития

риском кровотечения (в т.ч. при вро,

кровотечений. Азоловый противо,

жденной или приобретенной склон,

грибковый

препарат

флуконазол,

ности к кровотечениям, неконтроли,

умеренный ингибитор CYP3A4, ока,

руемой тяжелой

артериальной ги,

зывает менее выраженное влияние на

пертонии, язвенной болезни желудка

экспозицию ривароксабана и может

и двенадцатиперстной кишки в ста,

применятьсяснимодновременно(см.

дии обострения, недавно перенесен,

«Взаимодействие»);

ной язвенной болезни желудка и две,

• пациенты с почечной недостаточно,

надцатиперстной кишки, сосудистой

стью (Cl креатинина 29–15 мл/мин)

ретинопатии, недавно перенесенном

или повышенным риском кровотече,

внутричерепном

или

внутримозго,

ния и пациенты, получающие сопут,

вом кровоизлиянии, патологии сосу,

ствующее системное лечение проти,

дов спинного или головного мозга,

вогрибковыми препаратами азоловой

после недавно перенесенной опера,

группы или ингибиторами протеазы

ции на головном, спинном мозге или

ВИЧ, после начала лечения должны

глазах, бронхоэктазах или легочном

находиться под пристальным контро,

лемдлясвоевременногообнаружения

кровотечении в анамнезе);

осложнений в форме кровотечений.

• лечение пациентов с почечной не,

достаточностью

(Cl

креатинина

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕН3

49–30 мл/мин), получающих одно,

НОСТИ И

КОРМЛЕНИИ ГРУ3

временно препараты, повышающие

ДЬЮ. Эффективность и безопасность

уровень ривароксабана в плазме

применения Ксарелто®

у беременных

крови (см. «Взаимодействие»);

не установлены.

• лечение пациентов с почечной недос,

Данные, полученные на эксперимен,

таточностью (Cl креатинина 29–15

тальных животных, показали выра,

мл/мин) — следует соблюдать осто,

женную токсичность ривароксабана

рожность, поскольку концентрация

для материнского организма, связан,

ривароксабана в плазме крови у та,

ную с фармакологическим действием

ких

пациентов может

значительно

препарата (например осложнения в

повышаться (в среднем в 1,6 раза) и

виде кровоизлияний) и приводящую

вследствие этого

они

подвержены

к репродуктивной токсичности. Пер,

повышенному риску кровотечения;

вичного тератогенного потенциала не

• пациенты, получающие лекарствен,

обнаружено.

ные препараты, влияющие на гемо,

Вследствие возможного риска разви,

стаз

(например

НПВС, антиагре,

тия кровотечения и способности про,

ганты или другие антитромботиче,

никать через плаценту ривароксабан

ские средства);

противопоказан при беременности.

Ксарелто®

237

Женщинам с сохраненной репродук,

Для пациентов с нарушением функ,

тивной способностью следует испо,

ции почек (Cl креатинина 49–30

льзовать эффективные методы конт,

мл/мин) рекомендованная доза со,

рацепции в период лечения риварок,

ставляет 15 мг 1 раз в день.

сабаном.

Рекомендованная максимальная су,

Эффективность и безопасность при,

точная доза составляет 20 мг.

менения Ксарелто® у женщин в пери,

Продолжительность лечения: тера,

од грудного вскармливания не уста,

пия Ксарелто®

должна рассматрива,

новлены. Данные, полученные на эк,

ться как

долговременное

лечение,

спериментальных животных, пока,

проводящееся до тех пор, пока польза

зывают, что ривароксабан выделяет,

от лечения превышает риск возмож,

ся с грудным молоком. Ривароксабан

ных осложнений (см. «Противопока,

может применяться только после от,

зания», подраздел С ОСТОРОЖНО,

мены грудного вскармливания (см.

СТЬЮ и «Особые указания»).

«Противопоказания»).

Действия при пропуске приема дозы.

Фертильность. В дозах до 200 мг/кг

Если прием очередной дозы пропу,

ривароксабан не оказывает влияния на

щен, пациент

должен немедленно

мужскую или женскую фертильность.

принять Ксарелто® и на следующий

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДО3

день продолжать регулярный прием

препарата в соответствии с рекомен,

ЗЫ. Внутрь, во время еды.

дованным режимом. Не следует удва,

Если пациент не способен проглотить

ивать принимаемую дозу для ком,

таблетку целиком, таблетка Ксарел,

пенсации пропущенной ранее.

то® может быть измельчена и смеша,

Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика

на с водой или жидким питанием, на,

рецидивов ТГВ и ТЭЛА

пример яблочным пюре, непосредст,

Рекомендованная начальная доза при

венно перед приемом. После приема

измельченной таблетки Ксарелто® 15

лечении острого ТГВ или ТЭЛА со,

или 20 мг необходимо незамедлите,

ставляет 15 мг 2 раза в день в течение

льно осуществить прием пищи.

первых 3 нед с последующим перехо,

дом на дозу 20 мг 1 раз в день для да,

®

Измельченная таблетка Ксарелто мо,

льнейшего лечения и профилактики

жет быть введена через желудочный

рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

зонд. Положение зонда в ЖКТ необхо,

Максимальная суточная доза состав,

димо дополнительно согласовать с вра,

®

ляет 30 мг в течение первых 3 нед лече,

чом перед приемом Ксарелто . Измель,

ния и 20 мг при дальнейшем лечении.

ченную таблетку следует вводить через

Продолжительность лечения опреде,

желудочный зонд в небольшом количе,

ляется индивидуально после тщатель,

стве воды, после чего необходимо ввес,

ного взвешивания пользы

лечения

ти небольшое количество воды для

против риска возникновения кровоте,

того, чтобы смыть остатки препарата со

чения (см. «Противопоказания», по,

стенок зонда. После приема измельчен,

драздел

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).

®

ной таблетки Ксарелто 15 или 20 мг

Минимальная

продолжительность

необходимо незамедлительно осущест,

курса лечения (не менее 3 мес) должна

вить прием энтерального питания.

основываться на оценке, касающейся

Профилактика инсульта и системной

обратимых факторов риска (т.е. пред,

тромбоэмболии у пациентов с фиб

шествующее хирургическое вмешате,

рилляцией предсердий неклапанного

льство, травма,

период иммобилиза,

происхождения

ции). Решение о продлении курса ле,

Рекомендованная доза составляет 20

чения на более длительное время при,

мг 1 раз в день.

нимается при оценке постоянных фак,

238

Ксарелто®

Глава 1

торов риска или в случае развития

(Cl креатинина <80–50 мл/мин) кор,

идиопатического ТГВ или ТЭЛА.

рекция дозы не требуется.

Действия при пропуске приема дозы.

При профилактике инсульта и сис,

Важно придерживаться

установлен,

темной тромбоэмболии у пациентов с

ного режима дозирования. Если при,

фибрилляцией

предсердий некла,

ем очередной дозы пропущен при ре,

панного происхождения с почечной

жиме дозирования 15 мг 2 раза в день,

недостаточностью

(Cl креатинина

пациент должен немедленно принять

49–30

мл/мин)

рекомендованная

Ксарелто® для достижения суточной

доза составляет 15 мг 1 раз в день.

дозы 30 мг. Таким образом, 2 табл. 15

При лечении ТГВ и ТЭЛА и профи,

мг могут быть приняты в один прием.

лактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА у па,

На следующий день пациент должен

циентов с почечной недостаточно,

продолжать регулярный прием препа,

стью (Cl креатинина 49–30 мл/мин)

рата в соответствии с рекомендован,

коррекция дозы не требуется.

ным режимом. Если прием очередной

Имеющиеся ограниченные клиниче,

дозы пропущен при режиме дозирова,

ские данные, полученные для паци,

ния 20 мг 1 раз в день, пациент должен

ентов с почечной недостаточностью

немедленно принять Ксарелто® и на

(Cl креатинина 29–15 мл/мин), де,

следующий день продолжать регуляр,

монстрируют значительное повыше,

ный прием препарата в соответствии с

ние концентраций ривароксабана у

рекомендованным режимом.

этих больных. Для лечения этой кате,

Отдельные группы пациентов

гории пациентов Ксарелто® 15 мг сле,

Коррекция дозы в зависимости от

дует

применять

с

осторожностью.

возраста больного (старше 65 лет),

Использование Ксарелто® не реко,

пола, массы тела или этнической при,

мендуется у пациентов с Cl креатини,

надлежности не требуется.

на <15 мл/мин (см. «Противопоказа,

Пациенты с нарушением функции пе

ния», «Фармакокинетика»).

чени. Ксарелто® противопоказан па,

Переход с антагонистов витамина К

циентам с заболеваниями печени, со,

(АВК) на Ксарелто®. При профилак,

провождающимися

коагулопатией,

тике инсульта и системной тромбо,

которая

обусловливает

клинически

эмболии следует прекратить лечение

значимый риск кровотечений (см.

АВК и начать лечение Ксарелто® при

«Противопоказания»).

Больным с

величине MHO ≤3.

другими заболеваниями печени из,

При ТГВ и ТЭЛА следует прекратить

менения дозировки не требуются (см.

лечение АВК и начать лечение Кса,

«Фармакокинетика»).

релто® при величине MHO ≤2,5.

Имеющиеся ограниченные клиниче,

При переходе пациентов с АВК на

ские данные, полученные для паци,

Ксарелто®, после приема Ксарелто®

ентов со среднетяжелой печеночной

значения MHO будут ошибочно за,

недостаточностью (класс В по клас,

вышенными. MHO не подходит для

сификации Чайлд,Пью), указывают

определения антикоагулянтной ак,

на значимое усиление фармакологи,

тивности Ксарелто® и поэтому не

ческой

активности

препарата. Для

должно использоваться с этой целью

пациентов с тяжелой печеночной не,

(см. «Взаимодействие»).

достаточностью (класс С по класси,

Переход с Ксарелто® на АВК. Сущест,

фикации Чайлд,Пью)

клинические

вует вероятность возникновения не,

данные отсутствуют.

достаточного антикоагулянтного эф,

Пациенты с нарушением функции по

фекта при переходе с Ксарелто® на

чек. При назначении Ксарелто® паци,

АВК. В связи с этим необходимо обес,

ентам с почечной недостаточностью

печить непрерывный достаточный ан,

Ксарелто®

239

тикоагулянтный эффект во время по,

лучавших лечение Ксарелто® 10 мг про,

добного перехода с помощью альтер,

должительностью до 39 дней, а также в

нативных антикоагулянтов. Следует

трех исследованиях III фазы лечения

отметить, что Ксарелто®

может спо,

ВТЭ, включавших 4566 пациентов, по,

собствовать повышению MHO. Паци,

лучавших либо по 15 мг Ксарелто® 2

ентам, перешедшим с Ксарелто® на

раза в день в течение 3 нед, после чего

АВК, следует одновременно прини,

следовала доза 20 мг 1 раз в день, либо

мать АВК, пока MHO не превысит 2.

по 20 мг 1 раз в день до 21 мес.

В течение первых двух дней переход,

Кроме того, из двух исследований III

ного

периода должна применяться

фазы,

включавших 7750

пациентов,

стандартная доза АВК с последующей

были получены данные по безопасно,

дозой АВК, определяемой в зависимо,

сти применения препарата у пациен,

сти от величины MHO. Таким обра,

тов с фибрилляцией предсердий не,

зом, во время одновременного приме,

клапанного происхождения, получав,

нения Ксарелто® и АВК MHO должно

ших по крайней мере одну дозу Кса,

определяться не ранее чем через 24 ч

релто® на протяжении периода до 41

после предыдущего приема, но до при,

мес, а также 10225 пациентов с острым

ема следующей дозы Ксарелто®. По,

коронарным синдромом (ОКС), полу,

сле прекращения применения Ксарел,

чавших по крайней мере одну дозу 2,5

то® значение MHO может быть досто,

мг (2 раза в день) или 5 мг (2 раза в

верно определено через 24 ч после

день) Ксарелто® в дополнение к тера,

приема последней дозы (см. «Взаимо,

пии

ацетилсалициловой

кислотой

действие»).

или ацетилсалициловой кислотой с

Переход с парентеральных антикоагу

клопидогрелем или тиклопидином,

лянтов на Ксарелто®. Для пациентов,

длительность лечения до 31 мес.

получающих парентеральные антикоа,

Учитывая механизм действия, приме,

гулянты, применение Ксарелто® следу,

нение Ксарелто® может сопровождать,

ет начинать не более чем за 2 ч до вре,

ся повышенным риском скрытого или

мени следующего планового паренте,

явного кровотечения из любых орга,

рального введения препарата (напри,

нов и тканей, которое может приво,

мер

низкомолекулярного

гепарина)

дить к постгеморрагической анемии.

или в момент прекращения непрерыв,

Риск

развития кровотечений

может

ного парентерального введения препа,

увеличиваться у пациентов с неконт,

рата (например в/в введение нефрак,

ролируемой

артериальной

гипертен,

ционированного гепарина).

зией и/или при совместном примене,

Переход с Ксарелто® на парентераль

нии с препаратами, влияющими на ге,

ные антикоагулянты. Следует отме,

мостаз (см. «Противопоказания», по,

нить Ксарелто® и ввести первую дозу

драздел С

ОСТОРОЖНОСТЬЮ).

парентерального антикоагулянта в

Признаки, симптомы и степень тяже,

тот момент, когда нужно было при,

сти (включая возможный летальный

нять следующую дозу Ксарелто®.

исход) варьируют в зависимости от ло,

кализации, интенсивности

или про,

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ. Безопас,

должительности кровотечения и/или

ность Ксарелто® оценивали в четырех

анемии (см. «Передозировка»).

исследованияхIIIфазысучастием6097

Геморрагические

осложнения

могут

пациентов, перенесших большую орто,

проявляться

слабостью, бледностью,

педическую операцию на нижних ко,

головокружением,

головной

болью,

нечностях (тотальное протезирование

одышкой, а также увеличением конеч,

коленногоилитазобедренногосустава),

ностивобъемеилишоком,которыене,

и 3997 пациентов, госпитализирован,

возможно объяснить другими причи,

ных по медицинским показаниям, по,

нами. В некоторых случаях вследствие

240

Ксарелто®

Глава 1

анемии развивались симптомы ише,

(включая слабость, астению); нечас,

мии миокарда, такие как боль в груди и

то — недомогание (включая беспо,

стенокардия. ПрипримененииКсарел,

койство); редко — местный отек1.

то® регистрировались и такие извест,

Со стороны печени: нечасто — наруше,

ные осложнения, вторичные по отно,

ниефункциипечени;редко — желтуха.

шению к тяжелым кровотечениям, как

Со стороны иммунной системы: неча,

компартмент,синдром и почечная не,

сто — аллергические реакции, аллер,

достаточность вследствие гипоперфу,

гический дерматит.

зии. Такимобразом,следуетучитывать

Травмы, отравления и процедурные

возможность кровотечения при оценке

осложнения: часто — кровоизлияния

состояния любого пациента, получаю,

после проведенных процедур (вклю,

щего антикоагулянты.

чая послеоперационную анемию и

Обобщенные данные о частоте неже,

кровотечение из раны), избыточная

лательных реакций, зарегистрирован,

гематома при ушибе; нечасто — выде,

ных для Ксарелто®, приведены ниже.

ления из раны1; редко — сосудистая

В группах, разделенных по частоте,

псевдоаневризма3.

нежелательные эффекты представле,

Результаты исследований: часто —

ны в порядке уменьшения их тяжести

повышение активности трансаминаз;

следующим образом: часто — от ≥1%

нечасто — повышение концентрации

до <10% (от

≥1/100 до <1/10); нечасто

билирубина, повышение активности

— от

≥0,1% до <1% (от ≥1/1000 до

ЩФ1, ЛДГ1, липазы1, амилазы1, ГГТ1;

<1/100); редко — от ≥0,01% до <0,1%

редко — повышение концентрации

(от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко

конъюгированного билирубина (при

— <0,01% (<1/10000).

сопутствующем повышении активно,

Все нежелательные реакции, возник

сти АЛТ или без него).

шие в период лечения у пациентов,

Со стороны костно мышечной систе

участвовавших в клинических иссле

мы и соединительной ткани: часто —

дованиях III фазы

боли в конечностях1; нечасто — гемарт,

Со стороны кровеносной и лимфати

роз; редко — кровоизлияние в мышцы.

ческой системы: часто — анемия

Со стороны нервной системы: часто —

(включая соответствующие лабора,

головокружение, головная боль, крат,

торные параметры); нечасто — тром,

ковременный обморок; нечасто — внут,

боцитемия (включая повышенное со,

римозговое и внутричерепное кровоиз,

держание тромбоцитов)1.

лияние, кратковременный обморок.

Со стороны сердца: нечасто — тахи,

Со стороны почек и мочевыделитель

кардия.

ных путей: часто — кровотечение из

Со стороны органа зрения: часто —

урогенитального тракта (включая ге,

кровоизлияние в глаз (включая кро,

матурию и меноррагию2), почечная

воизлияние в конъюнктиву).

недостаточность (включая повыше,

Со стороны пищеварительной систе

ние уровней креатинина, мочевины)1.

мы: часто — кровоточивость десен,

Со стороны дыхательных путей: час,

желудочно,кишечное

кровотечение

то — носовое кровотечение, крово,

(включая ректальное кровотечение),

харканье.

боли в области ЖКТ, диспепсия,

Со стороны кожи и подкожных тканей:

тошнота, запор1, диарея, рвота1; неча,

часто — зуд (включая нечастые случаи

сто — сухость во рту.

генерализованного зуда), сыпь, экхи,

Системные нарушения и реакции в

моз, кожные и подкожные кровоизли,

месте введения препарата: часто —

яния; нечасто — крапивница.

лихорадка1, периферические отеки,

Со стороны сосудов: часто — гипотен,

ухудшение

общего

самочувствия

зия, гематома.

Ксарелто®

241

1Регистрировались после больших ортопедических опе'

Совместное назначение Ксарелто® и

раций.

ингибитора протеазы ВИЧ ритонави,

2

Регистрировались при лечении ВТЭ как очень частые у

ра(вдозе600мг2разавсутки),являю,

женщин моложе 55 лет.

щегося

сильным

ингибитором

3Регистрировались как нечастые при профилактике вне'

запной смерти и инфаркта миокарда у пациентов после

CYP3A4 и P,gp, приводило к увеличе,

ОКС (после проведения чрескожных вмешательств).

нию средней равновесной AUC рива,

В рамках проведения пострегистра,

роксабана в 2,5 раза и увеличению

ционных наблюдательных программ

средней Cmax ривароксабана в 1,6 раза,

сообщалось о случаях ангионевроти,

что сопровождалось значимым усиле,

ческого и аллергического отека, раз,

ниемфармакодинамическогодействия

витие

которого

имело временную

препарата. В связи с этим Ксарелто® не

связь с приемом Ксарелто®. Оценить

рекомендуется к применению у паци,

частоту встречаемости такого неже,

ентов, получающих системное лечение

лательного эффекта в рамках наблю,

противогрибковыми препаратами азо,

дательной программы не представля,

ловой группы или ингибиторами про,

ется возможным. В рамках рандоми,

теазы ВИЧ (см. «Противопоказания»,

зированных клинических исследова,

подраздел С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).

ний III фазы такие нежелательные

Кларитромицин (в дозе 500 мг 2 раза

эффекты были расценены как нечас,

в сутки), сильно подавляющий изо,

тые (от ≥1/1000 до <1/100).

фермент CYP3A4 и умеренно подав,

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ. Фармакоки

ляющий P,gp, вызывал увеличение

значений AUC в 1,5 раза и Cmax

рива,

нетическое взаимодействие

роксабана в 1,4 раза. Это увеличение

Выведение ривароксабана осуществ,

имеет порядок нормальной изменчи,

ляется главным образом посредством

вости AUC и Cmax и считается клини,

метаболизма в печени, опосредован,

чески незначимым.

ного

системой

цитохрома Р450

Эритромицин (в дозе 500 мг 3 раза в

(CYP3A4, CYP2J2), а также путем по,

сутки),

умеренный

ингибитор

изо,

чечной экскреции неизмененного ле,

фермента CYP3A4 и P,gp, вызывал

карственного вещества с использова,

увеличение значений AUC и Cmax ри,

ниемсистемпереносчиковP,gp/Bcrp.

вароксабана в 1,3 раза. Это увеличе,

Ривароксабан не подавляет и не ин,

ние имеет порядок нормальной из,

дуцирует изофермент CYP3A4 и дру,

менчивости AUC и Cmax и считается

гие важные изоформы цитохрома.

клинически незначимым.

Одновременное применение Ксарел,

Флуконазол (в дозе 400 мг 1 раз в сут,

то® и сильных ингибиторов изофер,

ки), умеренный

ингибитор изофер,

мента CYP3A4 и P,gp может привести

мента CYP3A4, вызывал увеличение

к снижению почечного и печеночного

средней AUC ривароксабана в 1,4 раза

клиренса и таким образом значитель,

и увеличение средней Cmax в 1,3 раза.

но увеличить системное воздействие.

Это увеличение имеет порядок норма,

Совместное применение Ксарелто® и

льной изменчивости AUC и Cmax и счи,

азолового противогрибкового средст,

тается клинически незначимым.

ва кетоконазола (в дозе 400 мг 1 раз в

Следует

соблюдать

осторожность

сутки), являющегося сильным инги,

при одновременном применении ри,

битором CYP3A4 и Р,gp, приводило

вароксабана с дронедароном в связи с

к повышению средней равновесной

ограниченностью клинических дан,

AUC ривароксабана в 2,6 раза и уве,

ных о совместном применении.

личению средней Cmax ривароксабана

Совместное применение Ксарелто® и

в 1,7 раза, что сопровождалось значи,

рифампицина,

являющегося

силь,

мым

усилением

фармакодинамиче,

ным индуктором CYP3A4 и P,gp,

ского действия препарата.

приводило к снижению средней AUC

242

Ксарелто®

Глава 1

ривароксабана

приблизительно

на

увеличение времени кровотечения не

50% и параллельному уменьшению

наблюдалось. Тем не менее, у отдель,

его фармакодинамических эффектов.

ных лиц возможен более выражен,

Совместное применение риварокса,

ный фармакодинамический ответ.

бана с другими сильными индуктора,

Необходимо соблюдать осторожность

ми CYP3A4 (например

фенитоин,

при совместном применении Ксарел,

карбамазепин,

фенобарбитал или

то® с НПВС (включая ацетилсалици,

препараты зверобоя продырявленно,

ловую кислоту) и ингибиторами агре,

го) также может привести к сниже,

гации тромбоцитов, поскольку приме,

нию концентрации ривароксабана в

нение этих препаратов обычно повы,

плазме. Уменьшение

концентрации

шает риск кровотечения.

ривароксабана

в плазме

признано

Переход пациентов

с варфарина

клинически

незначимым. Сильные

(MHO от 2 до 3) на Ксарелто® (20 мг)

индукторы CYP3A4 необходимо при,

или с Ксарелто® (20 мг) на варфарин

менять с осторожностью.

(MHO от 2 до 3), увеличивало

Фармакодинамическое взаимодействие

ПВ/МНО (Neoplastin®) в большей сте,

После комбинированного назначения

пени, чем этого можно было бы ожи,

эноксапарина

натрия

(однократная

дать при простом суммировании эф,

доза 40 мг) и Ксарелто® (однократная

фектов(отдельныезначенияMHOмо,

доза 10 мг) наблюдалось суммирова,

гут достигать 12), в то время как влия,

ние их эффектов в отношении актив,

ние на АЧТВ, подавление активности

ности анти,Ха фактора, не сопровож,

фактора Ха и эндогенный потенциал

давшееся дополнительным эффектом

тромбина были аддитивными.

в отношении проб на свертываемость

В случае необходимости исследования

крови (ПВ, АЧТВ). Эноксапарин не

фармакодинамических эффектов Кса,

изменял фармакокинетику риварок,

релто® во время переходного периода в

сабана (см. «Противопоказания», по,

качестве необходимых тестов, на кото,

драздел С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).

рые не оказывает влияние варфарин,

В связи с повышенным риском кро,

можно использовать определение ак,

вотечения

необходимо

соблюдать

тивности анти,Ха, PiCT и HepTest®. На,

осторожность при совместном при,

чиная с 4,го дня после прекращения

менении с любыми другими антикоа,

применения варфарина все результаты

гулянтами (см. «Противопоказания»,

анализов(вт.ч.ПВ,АЧТВ,ингибирова,

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ и «Особые

ние активности фактора Ха и на ЭПТ —

указания»).

эндогенныйпотенциалтромбина)отра,

Не

обнаружено фармакокинетиче,

жают только влияние Ксарелто® (см.

ское взаимодействие между Ксарел,

«Способ применения и дозы»).

то® (в дозе 15 мг) и клопидогрелем

В случае необходимости исследова,

(нагрузочная доза — 300 мг с последу,

ния фармакодинамических эффектов

ющим

назначением

поддерживаю,

варфарина во время переходного пе,

щих доз — 75 мг), но в подгруппе па,

риода, может быть использовано из,

циентов обнаружено значимое увели,

мерение величины МНО при С р межут.

чение времени кровотечения, не кор,

ривароксабана (спустя 24 ч после

релировавшее со степенью агрегации

предыдущего приема

ривароксаба,

тромбоцитов и содержанием Р,селек,

на), поскольку ривароксабан оказы,

тина или GPIIb/IIIa,рецептора (см.

вает минимальное влияние на этот

«Противопоказания»,

подраздел

С

показатель в данный период.

ОСТОРОЖНОСТЬЮ).

Между варфарином и Ксарелто® не

После совместного назначения Кса,

было зарегистрировано никаких фар,

релто®

(в дозе 15 мг) и напроксена в

макокинетических взаимодействий.

дозе

500 мг клинически

значимое

Несовместимость. Неизвестна.

Ксарелто®

243

Взаимодействия не выявлено

виде кровотечения, следующий при,

Никаких фармакокинетических взаи,

ем препарата следует отложить или

модействий между ривароксабаном и

при необходимости отменить лече,

мидазоламом (субстрат CYP3A4), ди,

ние данным препаратом. T1/2 риварок,

гоксином (субстрат Р,gp) или аторва,

сабана составляет

приблизительно

статином (субстрат CYP3A4 и Р,gp)

5–13 ч. Лечение должно быть инди,

не выявлено.

видуальным, в зависимости от тяже,

Совместное применение с ингибито,

сти и локализации кровотечения.

ром протонной помпы омепразолом,

При необходимости можно использо,

антагонистом Н2,рецепторов ранити,

вать соответствующее симптомати,

дином, антацидом алюминия/магния

ческое лечение, такое как механиче,

гидроксидом,

напроксеном,

клопи,

ская компрессия (например при тя,

догрелем

или

эноксапарином

не

желых носовых кровотечениях), хи,

влияет на биодоступность и фарма,

рургический гемостаз с оценкой его

кокинетику ривароксабана.

эффективности, инфузионная

тера,

Не наблюдалось никаких клинически

пия и гемодинамическая поддержка,

значимых фармакокинетических или

применение препаратов крови (эрит,

фармакодинамических взаимодейст,

роцитарной массы или свежезаморо,

вий при®

совместном

применении

женной плазмы, в зависимости от

Ксарелто

и ацетилсалициловой кис,

того, возникла анемия или коагуло,

лоты в дозе 500 мг.

патия) или тромбоцитов.

Влияние на лабораторные парамет

ры. Препарат Ксарелто® оказывает

Если перечисленные выше меропри,

влияние на показатели свертываемо,

ятия не приводят к устранению кро,

сти крови (ПВ, АЧТВ, HepTest®) в

вотечения, могут

быть

назначены

связи со своим механизмом действия.

специфические

прокоагулянтные

ПЕРЕДОЗИРОВКА. Были зарегист,

препараты обратимого действия, та,

кие как факторы свертывания крови

рированыредкиеслучаипередозиров,

II, VII, IX и X в комбинации (про,

ки при приеме ривароксабана до 600

тромбиновый комплекс), антиинги,

мг без развития кровотечений или

биторный коагулянтный

комплекс

других неблагоприятных реакций. В

или эптаког альфа (активирован,

связи с ограниченным всасыванием

ный). Однако в настоящее время

ожидается развитие низкоуровневого

опыт применения данных препаратов

плато концентрации препарата без да,

у пациентов, получающих Ксарелто®,

льнейшего

увеличения

его

средней

весьма ограничен.

концентрации в плазме крови при

применении доз, превышающих тера,

Ожидается, что протамина сульфат и

певтические, равных 50 мг и выше.

витамин К не оказывают влияние на

Специфический антидот риварокса,

противосвертывающую

активность

бана неизвестен. В случае передози,

ривароксабана. Опыта применения

ровки для снижения всасывания ри,

антифибринолитических препаратов

вароксабана можно использовать ак,

(транексамовая кислота,

аминокап,

тивированный уголь. Учитывая ин,

роновая кислота) у пациентов, полу,

тенсивное

связывание

с

белками

чающих Ксарелто®, также нет.

плазмы крови, ожидается, что рива,

Научное обоснование целесообраз,

роксабан не будет выводиться при

ности или опыт использования сис,

проведении диализа.

темных гемостатических препаратов

Лечение кровотечений

десмопрессина и апротинина у паци,

Если у пациента, получающего рива,

ентов, получающих Ксарелто®, отсут,

роксабан,

возникло осложнение

в

ствует.

244

Ксарелто®

Глава 1

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Антитром,

Если процедуру нельзя отложить, по,

ботические препараты, включая Кса,

вышенный риск кровотечения следу,

релто®, следует с осторожностью ис,

ет оценивать в сравнении с необходи,

пользовать в лечении пациентов с по,

мостью срочного вмешательства.

вышенным

риском

кровотечения.

Прием Ксарелто® следует возобно,

При тяжелом

кровотечении

прием

вить

после

инвазивной

процедуры

Ксарелто®

должен быть прекращен

или

хирургического вмешательства,

(см. «Противопоказания», подраздел

при условии наличия соответствую,

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).

щих клинических показателей и адек,

У пациентов с почечной недостаточ,

ватного гемостаза (см. «Фармакоки,

ностью

(Cl

креатинина

29–15

нетика» Метаболизм и выведение).

мл/мин) концентрация ривароксаба,

Данные по безопасности, полученные из

на в плазме может быть значимо по,

доклинических исследований. За исклю,

вышена, и вследствие этого они под,

чением эффектов, связанных с усиле,

вержены повышенному риску крово,

нием

фармакологического действия

течения

(см.

«Противопоказания»,

(кровотечение), при анализе доклини,

подраздел С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).

ческих данных, полученных в исследо,

При необъяснимом снижении гемо,

ваниях по фармакологической безо,

глобина или АД необходимо искать

пасности, специфической

опасности

источник кровотечения.

для человека не обнаружено.

Безопасность и эффективность при,

менения Ксарелто

®

у пациентов с ис,

Влияние на

способность

управлять

автомобилем или выполнять работы,

кусственными клапанами сердца не

требующие

повышенной

скорости

изучались,

следовательно, нет дан,

физических

и психических

реакций.

ных, подтверждающих, что примене,

При применении Ксарелто

®

отмеча,

ние Ксарелто

®

20 мг (15 мг — у паци,

лись случаи обмороков и головокру,

ентов с Cl креатинина 50–30 мл/мин

жения (см. «Побочные действия»).

) обеспечивает достаточный антикоа,

Пациентам,

у которых

возникают

гулянтный эффект у данной катего,

данные неблагоприятные реакции, не

рии пациентов.

следует управлять автотранспортом

Ксарелто

®

не рекомендуется в качест,

или работать с движущимися меха,

ве альтернативы нефракционирован,

низмами.

ному гепарину у пациентов с гемоди,

ФОРМА ВЫПУСКА. Таблетки, по

намически

нестабильной ТЭЛА, а

также у пациентов, которые могут

крытые пленочной оболочкой, 15 мг

нуждаться в проведении тромболизи,

или 20 мг.

са или тромбэктомии, поскольку бе,

Таблетки, 15 мг. В блистере из алю,

зопасность и эффективность Ксарел,

миния/полипропилена или

алюми,

то® при таких клинических ситуаци,

ния/ПВХ,ПВДХ 14 или 10 табл. 1, 2

ях не установлена.

или 3 блистера по 14 табл. или 10 бли,

У пациентов с риском развития яз,

стеров по 10 табл. помещены в кар,

венной болезни желудка и двенадца,

тонную пачку.

типерстной кишки может быть назна,

Таблетки, 20 мг. В блистере из алю,

чено соответствующее профилакти,

миния/полипропилена или

алюми,

ческое лечение.

ния/ПВХ,ПВДХ 14 или 10 табл. 1

Если необходимо проведение инва,

или 2 блистера по 14 табл. или 10 бли,

зивной

процедуры

или хирургиче,

стеров по 10 табл. помещены в кар,

ского вмешательства, прием Ксарел,

тонную пачку.

то® следует прекратить по крайней

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК.

мере за 24 ч до вмешательства и на

основании заключения врача.

По рецепту.