3 курс / Фармакология / Mech_Bazisnaya_farmakologia

Опыт 2. Влияние дигидроэрготоксина на просвет сосудов.

Цель: убедиться в сосудорасширяющем действии дигидроэрготоксина. Ход опыта: разрушить у лягушки головной и спинной мозг. Обнажить сердце и близлежащие крупные сосуды. Снять перикард. Под левую аорту подвести две лигатуры. Через надрез аорты ввести стеклянную канюлю с резиновой трубочкой, через которую осуществить ток раствора Рингера. Подсчитывать ежеминутно в течение 5 мин количество капель, после чего в резиновую трубочку ввести 0,1 мл дигидроэрготоксина и в течение этого же периода времени продолжить подсчет капель. В последующие 5 мин провести подсчет капель после введения 0,1 мл 0,1% раствора эпинефрина гидро-

хлорида.

Результаты опыта изобразить графически в протоколе. Объяснить полученные данные и указать их практическую значимость.

СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ

Задача 1. Больному с жалобами на приступы тахикардии и астматоидным бронхитом был назначен препарат. Тахикардия исчезла, снизилось артериальное давление, но появились приступы удушья.

Какой препарат был назначен больному? Какова причина возникших осложнений? Какой группе препаратов необходимо отдать предпочтение и почему?

Задача 2. Пожилому больному с расстройством периферического кровообращения был назначен препарат. Через неделю врач отметил у больного тахикардию.

Из какой фармакологической группы назначенный препарат? Механизм его действия и причина возникшего осложнения?

Задача 3. Больная гипертонической болезнью поступила в терапевтическое отделение с тахиаритмией. В арсенале лекарственных средств имеются: фентоламин, троподифен, празозин.

Выберите необходимый препарат и обоснуйте ваш выбор.

Задача 4. Больной, длительно лечившийся от гипертонической болезни препаратом, пожаловался врачу на появившуюся боль в области желудка, саливацию, отечность слизистой оболочки носа. После обследования у больного была выявлена язвенная болезнь желудка.

Какой препарат с гипотензивным действием мог вызвать язвенную болезнь желудка? Каковы механизмы его антигипертензивного и побочного действия? Как можно предупредить развитие язвенного процесса? Какие еще побочные эффекты он вызывает?

61

Задача 5. Для лечения стенокардии был назначен препарат кардиоселективного адренергического действия. Боль в области сердца прекратилась, однако развилась недостаточность левого желудочка, приведшая к отеку легких.

Какой препарат мог быть назначен больному? Механизм его действия.

Задача 6. У женщины, принимавшей резерпин в конце беременности по поводу высокого артериального давления, родился ребенок, который в течение нескольких дней находился в состоянии летаргии с нарушением носового дыхания.

Чем вызвано такое состояние ребенка?

62

Тема 10. ВЕЩЕСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ДОФАМИН-,

ГИСТАМИН- И СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКИЕ

СИСТЕМЫ

Цель занятия: изучить возможности коррекции различных функций организма веществами, возбуждающими или угнетающими передачу нервных импульсов в дофамино-, гистамино- и серотонинореактивных системах.

Конкретные задачи.

Студент должен знать:

строение и механизм передачи нервного импульса в дофамин- и серотонинергических синапсах;

– возможные пути воздействия на дофамин-, гистамин- и серотонинергическую передачу;

– эффекты дофамина, гистамина и серотонина;

механизмы развития анафилактических реакций;

направления лечения гиперчувствительности немедленного типа;

классификации и механизмы действия дофаминергических, серотонинергических и гистаминергических средств;

– клиническое применение и показания к использованию веществ, влияющих на дофамино-, гистамино- и серотонинореактивные системы.

Студент должен уметь:

– обосновать выбор препарата с учетом абсолютных и относительных противопоказаний;

– выбрать (рассчитать) дозу препарата с учетом возраста, массы тела, пола и наличия сопутствующей патологии;

– выбрать рациональный путь введения препарата с учетом степени тяжести и локализации патологического процесса;

– выписать рецепты в разных лекарственных формах.

Мотивация. Знание препаратов данных фармакологических групп необходимо врачам «Скорой помощи» для лечения кардиогенного, травматического и анафилактического шока, а также врачам-терапевтам при лечении язвенной болезни ЖКТ, эндокринологам, гинекологам и андрологам при лечении синдрома Иценко–Кушинга, акромегалии, гиперпролактинемии, аллергологам, неврологам при лечении паркинсонизма, мигрени и других патологических состояний, связанных с нарушением медиации гистамин-, серотонин- и дофаминергических систем.

Задания для самоподготовки

Выписать рецепты на препараты: допамин (дофамин, метилдоп), амантадин (мидантан), леводопа + карбидопа (наком), апоморфина гидро-

63

хлорид, ципрогептадин (перитол), серотонина адипинат, трописетрон (новобан), суматриптан, лизурид (лизенил), метоклопрамид (реглан, церукал), домперидон (мотилиум), дифенгидрамин (димедрол), хлоропирамина гидрохлорид (супрастин), мебгидролин (диазолин), кромоглициевая кислота (кромогликат натрия, интал), роксатидин, кетотифен, дезлоратадин (эриус).

Выписать рецепты по показаниям: при кардиогенном шоке, галакторее, паркинсонизме, крапивнице, язвенной болезни желудка, мигрени, противорвотное средство, рвотное при отравлении, «дневное» противоаллергическое средство.

Вопросы для самоподготовки

1.Строение дофаминергического синапса, механизм нервной передачи в

нем.

2.Локализация дофаминовых рецепторов и эффекты, возникающие при их возбуждении и блокаде.

3.Классификация дофаминергических средств.

4.Механизмы действия, терапевтические эффекты и их применение, побочные эффекты и противопоказания к назначению дофаминергических средств.

5.Подтипы гистаминовых рецепторов, локализация, эффекты при возбуждении и блокаде.

6.Классификация гистаминергических средств.

7.Фармакологическая характеристика гистаминомиметиков и антигистаминных веществ: механизмы действия, полезные эффекты и их применение, побочные эффекты и противопоказания к назначению.

8.Строение серотонинергического синапса. Синтез, депонирование и катаболизм серотонина. Механизм передачи нервного возбуждения в серотонинергическом синапсе.

9.Классификация серотонинергических средств.

10.Механизмы действия, лечебные эффекты и их применение, побочные эффекты и противопоказания к назначению серотонинергических препаратов.

Содержание занятия

Дофаминочувствительные рецепторы неоднородны. Различаются по локализации, связи с вторичными мессенджерами и эффектам при возбуждении (табл. 27).

Классификация дофаминергических препаратов представлена в табл. 28.

64

Дофаминергические средства оказывают прямое и непрямое влияние на чувствительные рецепторы и передачу нервного возбуждения в синапсах. Влияние на дофаминергические процессы обусловливает различные эффекты и объясняет механизм действия препаратов.

65

Допамин вызывает дозозависимые эффекты (табл. 29). Вводится внутривенно капельно. Оказывает влияние преимущественно на сердечно-сосудис- тую систему. Не проникает через ГЭБ. Чаще используется способность дофамина оказывать одновременное кардиостимулирующее и вазодилатирующее или вазопрессорное действие.

Таблица 29

Зависимость эффектов дофамина от дозы

Показания к применению: шоковые состояния различной этиологии (травматический, кардиогенный, токсический, послеоперационный, гиповолемический) с централизацией кровообращения, острая сердечно-сосудистая недостаточность (для улучшения гемодинамики), острая почечная недостаточность, цирроз печени (для улучшения трофики).

Побочные эффекты: большие дозы дофамина могут вызвать тахикардию, аритмию и ишемию миокарда, вазоконстрикцию и нарушение регионарного кровообращения.

Апоморфин возбуждает D-рецепторы в основном в триггер-зоне продолговатого мозга, что сопровождается тошнотой и рвотой. Применяется в качестве рвотного средства.

Производные алкалоидов спорыньи и прочие агонисты стимулируют D- рецепторы преимущественно в экстрапирамидной системе и гипоталамогипофизарной системе. Это приводит к ослаблению проявлений паркинсонизма, болезни Иценко–Кушинга, акромегалии, гиперпролактинемии. Лизурид блокирует рецепторы серотонина и предупреждает приступы мигрени.

66

Леводопа декарбоксилируется до дофамина под действием дофадекарбоксилаз. Для увеличения эффективности лечения паркинсонизма препарат комбинируют с блокаторами периферических декарбоксилаз: карбидопа в составе препарата «Наком», бенсеразид в составе препарата «Мадопар».

Механизм действия других непрямых дофаминомиметиков связан со стимуляцией высвобождения дофамина из нейрональных депо и повышением чувствительности дофаминорецепторов к медиатору амантадин (мидантан), ингибированием МАО (депренил) или КОМТ (энтакапон). Применяются для лечения болезни Паркинсона.

Побочные эффекты дофаминомиметиков связаны с возбуждением D-ре- цепторов в ЦНС и на периферии: диспепсические расстройства, ортостатическая гипотензия, аритмии, тошнота и рвота, анорексия, запор, бессонница, галлюцинации, психомоторное возбуждение.

Антагонисты дофаминовых рецепторов в триггер-зоне и ЖКТ: мето-

клопрамид (церукал) и бромоприд (бимарал). Используются при рвоте центрального генеза, гиперацидном гастрите, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Мотилиум не проникает в ЦНС – уменьшает реф- люкс-эзофагит, гиперацидный стаз, метеоризм, гипотонию и дискинезию ЖКТ.

Антидофаминовые средства – важнейший класс психотропных средств (нейролептики).

Гистаминергические средства. При воспалительных и аллергических процессах, а также при шоке, ацидозе, гипоксии, обезвоживании, ожогах происходит увеличенное освобождение гистамина, который возбуждает гистаминовые рецепторы и вызывает ряд характерных сдвигов (табл. 30).

67

Классификация гистаминомиметиков

Агонисты гистамина (гистаминомиметики)

Введение гистамина вызывает гиперемию тканей, ослабление чувства боли, уменьшение высвобождения эндогенного гистамина из тучных клеток, увеличение секреции HСl в желудке. Применяется гистамин при полиартрите, радикулите, диагностике функций желез желудка и для десенсибилизирующей терапии (малыми дозами) аллергических заболеваний.

Гистаглобулин содержит в 1 мл 0,1 мкг гистамина (возбуждает Н2- рецепторы тучных клеток) и 6 мг IgG (вступает в связь с аллергенами, циркулирующими в крови). Применяется при аллергических заболеваниях I типа в стадии ремиссии.

Бетагистин подавляет ферментативную инактивацию гистамина. Применяется при кинетозах, болезни Меньера, вестибулярных заболеваниях, сопровождающихся приступами головокружения, шумом в ушах, тошнотой, рвотой, поскольку улучшает микроциркуляцию лабиринта внутреннего уха.

Никотиновая кислота, усиливая высвобождение гистамина из депо, улучшает микроциркуляцию. Применяется при нарушении кровоснабжения глаза, уха, головного мозга.

Бетазол увеличивает секрецию желудочного сока через Н2-рецепторы и применяется для диагностических целей.

Осложнения при использовании гистаминомиметиков: кожный зуд, расcтройства ЖКТ, коллапс, бронхоспазм.

Широкое применение в качестве лекарственных средств получили антигистаминные вещества, которые различаются по механизму действия и по влиянию на ЦНС.

68

Классификация антигистаминных средств по механизму действия

1. Препараты, блокирующие преимущественно Н1-рецепторы.

1-е поколение – блокируют периферические и центральные Н1-рецепто- ры, вызывают мощный седативный эффект: дифенгидрамин (димедрол), мебгидролин (диазолин), хифенадин (фенкарол), хлоропирамин (супрастин), прометазин (пипольфен, дипразин), гидроксизина гидрохлорид (атаракс), клемастин (тавегил), диметинден (фенистил), оксатомид (тинсет), бомипин (совентол), меквитазин (прималан).

Препараты с антисеротониновым и холинолитическим эффектом: ци-

прогептадин (перитол), димебон, сетастин (лодерикс).

2-е поколение – блокируют гистаминовые рецепторы и стабилизируют мембрану тучных клеток: кетотифен (затиден), акривастин (семпрекс), эбастин (кестин), цетиризин (зиртек), лоратадин (кларитин).

3-е поколение – действуют только на периферические Н1-рецепторы, не вызывают седативного эффекта, стабилизируют мембрану тучных клеток: фексофенадин (телфаст), азелостин (аллергодил), дезлоратадин (эриус).

Н1-блокаторы являются конкурентными антагонистами гистамина и эффективны до высвобождения гистамина из депо. Способны предупреждать и нивелировать проявления аллергических реакций.

Показания к применению:

–аллергические реакции по типу ГНТ – анафилактический шок , крапивница, отек Квинке, сенная лихорадка, поллинозы, бронхиальная астма (Н1- гистаминолитики);

–неаллергические заболевания, сопровождающиеся выделением гистамина, – ожоги, обморожения, лучевая болезнь, гипертоническая болезнь;

–рвота центрального генеза (прометазин, дифенгидрамин);

–премедикация (прометазин, дифенгидрамин);

–кинетозы (морская и воздушная болезни).

2. Препараты, блокирующие Н2-рецепторы.

1-е поколение (производные имидазола): циметидин (тагамед), оксметидин;

2-е поколение (производные фурана): ранитидин; 3-е поколение (производные тиазола): фамотидин;

4-е поколение (производные тиазола): низатидин, тиотидин; 5-е поколение (производные сложных гетероциклов): роксатидин.

Для купирования анафилактического шока следует использовать функциональные (неконкурентные, физиологические) антагонисты гистамина – эпинефрин (адреналин), аминофиллин (эуфиллин), глюкокортикоиды (устраняют действие гистамина на тонус гладкой мускулатуры, сосудистую проницаемость, сердечную проводимость через негистаминовые рецепторы).

69

Применение: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. 3. Препараты, блокирующие Н3-рецепторы: типролисант (tiprolisant).

Применение: расстройства сна, шизофрения, ожирение.

Классификация Н1-гистаминолитиков по влиянию на ЦНС

Н1-гистаминолитики 1-го поколения обладают сопутствующими эффектами: местноанестезирующим, седативным, противорвотным, холинолитическим, α-адреноблокирующим, противовоспалительным, спазмолитическим.

Побочные эффекты: толерантность (неперекрестная) к 5–7-му дню лечения, сонливость, замедление физических и психических реакций, сосудистая гипотензия (ганглио- и адреноблокирующее действие), атропиноподобное (М-блокирующее) действие, стимуляция ЦНС в высоких дозах (возбуждение, бессонница, тремор), токсикомании, галлюцинации и психическая зависимость, угнетение дыхания при передозировке, усиление проявлений аллергии (дерматит, агранулоцитоз) у больных с повышенной чувствительностью Н2-рецепторов лимфоцитов при гистаминемии ( в этой ситуации нужно комбинировать Н1- и Н2-гистаминоблокаторы).

Классификация средств, применяемых при гиперчувствительности немедленного типа

1.Вещества, влияющие на иммунологическую стадию аллергической реакции – иммуностимуляторы Т-супрессоров:

• левамизол, теофиллин, кетотифен – уменьшают количество иммуноглобулинов;

• десенсибилизаторы: IgG противоаллергический, гистаглобулин, никотиновая кислота – изменяют соотношение IgG и IgE;

• вещества, снижающие активность комплемента: гепарин, ε-амино- капроновая кислота.

2.Вещества, снижающие выброс медиаторов из базофилов и тучных клеток – глюкокортикоиды:

• преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон – препятствуют взаимодействию рецепторов с IgE;

• индукторы выделения эндогенных глюкокортикоидов – аскорбиновая кислота, пантотенат кальция;

70