3 курс / Фармакология / Mech_Bazisnaya_farmakologia

3. Синтетические соединения, полученные методом полного химического синтеза и не имеющие аналогов в природе:

3.1.Производные фенилпиперидина и N-пропилфенилпиперидина – тримепиридин (промедол), фентанил, пиритрамид (дипидолор).

3.2.Производные дифенилметана – пентазоцин (лексир).

3.3.Производные бензоморфина – эстоцин, трамадол (трамал).

3.4.Неклассифицированные соединения – налбуфин, буторфанол (мора-

дол).

Механизмы болеутоляющего действия наркотических анальгетиков.

1. Угнетение ноцицептивной системы: наркотические анальгетики нарушают проведение восходящего болевого потока на разных уровнях ЦНС – на уровне задних корешков спинного мозга, угнетают нейроны задних рогов спинного мозга, на уровне ретикулярной формации и таламуса.

2. Активация антиноцицептивной системы: активируют эндогенную противоболевую систему (нейроны супраспинальных ядер среднего и продолговатого мозга), что приводит к усилению нисходящих тормозных влияний на вставочные нейроны задних рогов спинного мозга.

3. Активация системы «награды» и угнетение мезокортиколимбической системы. Изменяются восприятие боли, ее эмоциональная оценка (устранение негативной составляющей боли) и структура болевой реакции: повышение болевого порога; увеличение периода переносимости боли; угнетение реакции на непереносимую боль.

Механизм анальгетического действия связывают с угнетением передачи болевого импульса и нарушением суммации болевых раздражений, изменением эмоциональной оценки боли (табл. 47).

Таблица 47

Механизм аналгезирующего действия наркотических анальгетиков

101

Фармакология морфина. Структура морфина определяет фармакологические свойства его аналогов. Так, налорфин сохраняет обезболивающее действие, но дыхательный центр угнетает слабо, апоморфин лишен анальгетического действия, но возбуждает рвотный центр.

Характер обезболивающего действия. Морфин оказывает «мозаичное» влияние на различные отделы ЦНС, вовлекая в эффект кору головного мозга, таламус, гипоталамус, спинной мозг; центры n. vagus и n. oculomotorius возбуждает, а кашлевой и дыхательный центры угнетает. Периферические эффекты морфина объясняются повышением тонуса парасимпатической нервной системы и прямым спазмирующим влиянием на сфинктеры кишечника, желчного пузыря, мочевыводящих путей. Состояние медиаторного обмена при однократном и многократном введении морфина определяет такие эффекты, как эйфория, сон и абстиненция. Выделяют последовательно сменяющие друг друга фазы действия морфина: морфинной эйфории, морфинного сна и абстиненции.

Неотложная помощь при остром отравлении морфином: ИВЛ, повторное промывание желудка раствором КМnО4 (даже при парентеральном введении морфина или героина), 3–5 мл 0,5% раствора налоксона внутривенно; активированный уголь внутрь, солевое слабительное; форсированный диурез с ощелачиванием крови; детоксикационная гемосорбция и общие принципы, направленные на удаление яда из организма – 1–2 мл 0,1% раствора атропина подкожно, катетеризация мочевого пузыря.

Налоксон, налорфин, пентазоцин противопоказаны героинистам – вызывают абстинентный синдром, так как являются антагонистами мю-опиатных рецепторов.

Купирование абстинентного синдрома у морфинистов включает: нормализацию АД путем введения клонидина, пирроксана; устранение адренергических влияний на сердце пропранолоном и парасимпатических – циклодолом; проводится комплекс детоксикационных мероприятий (гемодез, натрия тиосульфат, витамины С, В1, В6, магнезия).

Синтетические заменители морфина отличаются силой и продолжительностью действия, влиянием на дыхание, риском развития лекарственной зависимости (табл. 48).

102

Таблица 48

Сравнительная характеристика наркотических анальгетиков

Примечание. (+), (–) – степень выраженности действия.

Особенностями действия наркотических анальгетиков определяется выбор препарата при различных патологических состояниях.

Показания к назначению наркотических анальгетиков: боль у онкологических больных, терминальные состояния, травматический и ожоговый шок, острая левожелудочковая недостаточность, для премедикации, для обезболивания родов, кашель при повреждении грудной клетки и при коклюше, острая диарея (болезнь путешественников – лоперамид).

Противопоказания: синдром «острый живот», дыхательная недостаточность, эмфизема легких, повышение внутричерепного давления, детям до 2 лет, для препаратов типа пентазоцина – инфаркт миокарда.

Ненаркотические анальгетики – синтетические препараты, обладающие анальгетическим, противовоспалительным, жаропонижающим и десенсибилизирующим действием. Ненаркотические анальгетики отличаются химической структурой (табл. 49).

103

Наличие специфических эффектов ненаркотических анальгетиков и НПВС объясняется влиянием на метаболизм арахидоновой кислоты, снижением активности фермента циклооксигеназы и подавлением синтеза простагландинов.

Неизбирательные ингибиторы циклооксигеназ (ЦОГ-1 + ЦОГ-2) в неодинаковой степени влияют на эти типы фермента. ЦОГ-1 в большей степени ингибируют кислота ацетилсалициловая, индометацин, в меньшей – ибупрофен, пироксикам и мефенамовая кислота. Примерно одинаково ингибируют оба типа фермента диклофенак натрий и напроксен. Соответственно, чем больше ингибирование ЦОГ-1, тем чаще возникают побочные действия (изъязвление слизистой оболочки желудка и кровотечения; неблагоприятное влияние на функцию почек: уменьшается клубочковая фильтрация, снижается экскреция ионов натрия и воды).

Большое внимание привлекают избирательные (преимущественные) ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Они в основном угнетают активность фермента, который образуется в очаге воспаления. Поэтому такие препараты в меньшей степени вызывают побочные эффекты, типичные для нестероидных противовоспалительных средств, неизбирательно ингибирующих циклооксигеназы (например, со стороны желудочно-кишечного тракта).

К селективным ингибиторам ЦОГ-2 относятся: эторикоксиб (аркоксиа), парекоксиб (династат), целекоксиб (целебрекс), нимесулид (найз), мелоксикам (артрозон), рофекоксиб (виокс).

Важным свойством данной группы препаратов является наличие противовоспалительной активности. Классификация нестероидных противовоспалительных средств представлена в табл. 50.

Таблица 50

Классификация нестероидных противовоспалительных средств

104

Кроме того, для данной группы препаратов характерны дополнительные фармакологические свойства (табл. 51).

Таблица 51

Механизм лечебного действия нестероидных противовоспалительных средств и ненаркотических анальгетиков

В связи с тем, что ненаркотические анальгетики часто являются средствами самолечения или бесконтрольного приема, важным вопросом следует считать побочные эффекты и осложнения при их использовании (табл. 52).

Таблица 52

Механизмы возникновения осложнений при лечении ненаркотическими анальгетиками и НПВС

105

Продолжение табл. 52

Кровоточивость (ацетилсалициловая Снижение синтеза тромбоксанов кислота)

Лейкотриеновая астма и почечная неНарушение метаболизма арахидоновой достаточность (ацетилсалициловая кикислоты (увеличение количества лейкотслота) риенов)

Гепатотоксический и нефротоксический Повреждающее действие на гепатоциты (индометацин, ацетаминофен)

Специфические фармакологические эффекты и большое количество осложнений определяют показания и противопоказания к применению препаратов этой группы.

Показания: головная и зубная боль, лихорадка, коллагенозы и аутоиммунные заболевания, ревматизм, ревматоидный полиартрит, заболевания опорно-двигательного аппарата, невралгии, миалгии, деформирующий остеоартроз.

Противопоказания: повышенная чувствительность к препаратам, заболевания крови, кровотечения и кровоточивость, бронхиальная астма, патология печени и почек.

Учебно-исследовательская работа студентов

Опыт 1. Влияние анальгина и аминазина на температуру тела у кроликов. Цель: выяснить характер гипотермического действия веществ разных групп; подтвердить, что анальгин не снижает нормальную температуру тела. Ход опыта: кролику с помощью ректального термометра измерить исходную температуру. Затем внутримышечно ввести 1 мл 50% раствора анальгина. Другому кролику ввести 1 мл 0,25% раствора аминазина. Через

1 ч измерить температуру повторно. Сделать выводы.

Опыт 2. Аналгезирующее действие ненаркотических анальгетиков. Цель: выявить анальгетическую активность анальгина и дать оценку эф-

фекта.

Ход опыта: у 2 мышей определить порог болевой чувствительности на электрическое раздражение (наименьшую интенсивность раздражения, вызывающую отчетливую болевую реакцию – писк). Затем одной из мышей ввести под кожу 0,25 мл 50% раствора анальгина и через каждые 15 мин определять порог болевой чувствительности.

Сделать выводы.

Опыт 3. Демонстрация фотографии язвы желудка у крысы, длительно получавшей аспирин.

Обсудить механизм побочного эффекта и правила его предупреждения.

106

СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ

Задача 1. У больного В., 44 лет, с деформирующим артрозом после ежедневного назначения в течение 5 дней бутадиона не отмечалось динамики улучшения состояния – болевой синдром сохранялся.

Каким препаратом следует заменить бутадион?

Задача 2. Больной Л., 52 лет, страдает пояснично-крестцовым радикулитом. Месяц назад он был госпитализирован в связи с обострением язвенной болезни желудка.

Какое НПВС следует назначить для лечения радикулита?

Задача 3. В токсикологическое отделение поступил больной С., 22 лет, с острым отравлением морфином. Больному введен внутривенно налоксон.

Какой препарат следует назначить дополнительно при отравлении морфином?

107

Тема 15. АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА,

ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ, ОБЩЕСЕДАТИВНЫЕ

СРЕДСТВА

Цель занятия: изучить возможность регулирования психических функций организма, корригирующей терапии психоэмоциональной активности и мотивации поведения.

Конкретные задачи.

Студент должен знать:

–роль основных медиаторных систем в формировании нарушений психической деятельности;

–возможные пути фармакологической коррекции различных психоэмоциональных расстройств;

–классификацию психофармакологических веществ угнетающего дейст-

вия;

–механизм действия и фармакологические свойства антипсихотиков, транквилизаторов и общеседативных средств;

–клиническое применение психотропных средств угнетающего действия. Студент должен уметь:

–обосновать выбор психотропного средства в зависимости от психического состояния пациента;

–рассчитать дозу и выбрать путь введения препарата с учетом степени тяжести и наличия сопутствующей патологии, возможного взаимодействия лекарств;

–выписать рецепты в соответствующей лекарственной форме. Мотивация. С помощью психотропных средств угнетающего действия

психиатрам удается получить и поддерживать стойкую ремиссию и достигнуть не только медицинской, но и социальной реабилитации психических больных. Многообразные проявления препаратов этих групп позволяют использовать их и в других областях медицинской практики.

Задания для самоподготовки

Выписать рецепты на препараты: хлорпромазин (аминазин), дроперидол, галоперидол (галдол), сульпирид (эглонил), рисперидон (рисполепт), кветиапин (сероквель), арипипразол (абилифай), хлордиазепоксид (хлозепид), феназепам, мезапам (рудотель), тофизопам (грандаксин), алпидем (анаксил), диазепам (сибазон), натрия бромид, настойка валерианы, флумазенил (анексат).

Выписать рецепты по показаниям: при выраженном психомоторном возбуждении у больных шизофренией, при неукротимой рвоте, для сня-

108

тия состояния внутреннего напряжения, потенцирования наркоза, потенцирования действия ненаркотических анальгетиков, при «экзаменационном стрессе», для устранения галлюцинаций при психозе, неврастении, кардионеврозе.

Вопросы для самоподготовки

1.Виды психоэмоциональных нарушений.

2.Классификация антипсихотиков по химической структуре.

3.Возможности влияния антипсихотиков на отдельные медиаторные системы мозга.

4.Эффекты, вызываемые антипсихотиками.

5.Сравнительная характеристика антипсихотиков. Особенности атипичных антипсихотиков.

6.Использование разных форм активности антипсихотиков в психиатрической практике.

7.Влияние антипсихотиков на вегетативную и соматическую сферы.

8.Показания и противопоказания к назначению препаратов. Осложнения при применении.

9.Симптомы передозировки и меры помощи.

10.Классификация транквилизаторов.

11.Механизм действия и использование транквилизаторов бензодиазепинового ряда для устранения явлений эмоциональной неустойчивости.

12.«Дневные» транквилизаторы. Механизм действия. Показания к назна-

чению.

13.Общеседативные средства. Фармакологические особенности. Практическое применение.

14.Применение психотропных средств угнетающего действия в клинике внутренних болезней.

Содержание занятия

К психофармакологическим средствам угнетающего типа действия относятся 3 группы препаратов различной химической природы с разным строением, характером и механизмом действия, а также особенностями влияния на различные формы нарушений психоэмоционального статуса: антипсихотики, транквилизаторы и общеседативные средства.

Антипсихотики оказывают антипсихотическое, седативное и вегетотропное действия. Классификация по химической структуре:

1) производные фенотиазина – хлорпромазин (аминазин), левомепромазин (тизерцин), френолон, перфеназин (этаперазин), трифлуоперазин (трифтазин), перициазин (неулептил), тиоридазин (сонапакс), пропазин, тиопроперазин (мажептил);

109

2)производные бутирофенона – галоперидол, дроперидол, бенперидол, трифлуперидол;

3)производные дифенилбутилпиперидина – пимозид (орап), флуспирилен (имап), пенфлюридол (семап);

4)производные тиоксантена – хлорпротиксен (трускал), зуклопентиксол (клопиксол), тиотиксен (наван);

5)производные индола – карбидин, молиндон;

6)атипичные нейролептики: производные дибензодиазепина – клозапин (азалептин, лепонекс); производные бензамида – сульпирид (эглонил), амисулприд (солиан), тиаприд (тиапридал), сультоприд (топрал), ремоксиприд; производное дифенилбутилпиперидина – пимозид (орап); производные других химических групп – рисперидон (рисполепт), оланзапин (зипрекса), кветиапин (сероквель), зипрасидон (зелдокс);

7)парциальный агонист дофаминовых рецепторов (производное пиперазинилхинолинона) – арипипразол (афилибай).

Механизм действия антипсихотиков. Конкурентная блокада рецепто-

ров (дофаминовых, серотониновых, α-адренергических, гистаминовых, холинергических), а также торможение механизма освобождения медиаторных веществ в синаптических образованиях мозга приводит к нарушению межцентральных взаимоотношений. Центральные проявления активности антипсихотиков преобладают над периферическими.

Эффект психотропной активности определяется соотношением седативной (нейролептической) и антипсихотической (антибредовой, антигаллюцинаторной) активности препаратов (табл. 53).

110