4 курс / Фак. Терапия / Khili_P_M_Dzhekobson_E_Dzh_Differentsialny_diagnoz_vnutrennikh_bolezney

Апластическая анемия

Термином “апластическая анемия” обозна­ чается болезнь, вызванная опустошенным костным мозгом или замещенным жиром вследствие гипоплазии эритроидного, миелоидного и тромбоцитарпого ростков костного мозга. По­ лагают, что разрушение ростков вторично и следу­ ет за повреждением или деструкцией общей полипотентной стволовой клетки. Панцитопению при апластической анемии необходимо дифференци­ ровать от панцитопении вследствие замещения

костного мозга.

Непосредственное исследование мазка пе­ риферической крови и костного мозга яв­ ляются важными для выявления причины дисфункции костного мозга. При тяжелой апла­ зии имеется “пустой” аспират костного мозга, а прогноз заболевания зависит от наличия двух из трех следующих факторов: 1) абсолютное нейтрофильное число меньше чем 500/мл; 2) количество тромбоцитов меньше чем 20 000/мл; и 3) количе­ ство ретикулоцитов меньше 1% или абсолютное

ретикулоцитарное число меньше 40 000/мл.

Примерно в 50% всех случаев апластиче­ ской анемии в Соединенных Штатах этио­ логия остается невыясненной. В некото­

рых случаях причиной заболевания может быть токсическое воздействие окружающей среды.

Примерно у четверти пациентов с ПНГ с течением заболевания разовьется апласти­ ческая анемия. У 5-10% пациентов с апла­

стической анемией обнаруживают гемолитическую

анемию с комплсмент-чувствительными эритроци­ тами, схожими с эритроцитами при ПНГ (см. “Ге­ молитическая анемия”, п.9).

Лекарства и химикаты, обуславливающие развитие аплазии костного мозга, действуют либо в большой дозировке, либо вызывая

идиосинкразию. К ним относятся антинеопластические препараты (алкилирующие агенты и аптиметаболиты) и ионизирующая радиация. Степень аплазии варьирует среди индивидов, но в общем зависит от дозы. Отмена препарата обычно приво­ дит к восстановлению костного мозга, хотя иногда аплазия может быть необратимой.

Препаратом, наиболее часто вызывающим апластическую анемию, является хлорамфеникол. Хлорамфеникол может стать при­

чиной развития как дозозависимой аплазии кост­ ного мозга, так и идиосинкразической аплазии. Идиосинкразическое подавление костного мозга хлорамфениколом может проявиться через дли­ тельное время после отмены препарата.

Бензол-индуцированная аплазия костного мозга обычно обратима. Панцитопения мо­ жет развиться через много лет после ост­

рого воздействия бензола, хотя в большинстве случаев депрессия костного мозга проявляется вскоре после воздействия и связана с его продол­ жительностью и дозой. Воздействие бензола мо­ жет также вызвать лейкоз.

Ионизирующая радиация вызывает дозо­ зависимую аплазию костного мозга. Паци­ енты, которые подверглись воздействию

большой дозы ионизирующего излучения в лабора­ тории или при аварии на ядерном реакторе, страда­ ют от повреждения костного мозга и кишечника. Если проводить поддерживающую терапию в тече­ ние 3~6 недель, выжившая стволовая клетка может стать источником регенерации костного мозга.

При аплазии костного мозга, развиваю­ щейся во время беременности, он может восстановиться после рождения ребенка.

Полагают, что в процессе гестации может действо­ вать ингибитор гематопоэза.

Апластическая анемия может появиться в результате гепатита. Полагают, что такая анемия развивается вследствие прямого воздействия вируса на костный мозг, возможно,

через иммунный механизм.

Было показано, что милиарный туберкулез вызывает апластическую анемию, но в боль­ шинстве случаев дисфункция костного моз­

га развивается чаще, чем истинная аплазия.

Термин конституциональная апластическая анемия используется для описания группы пациентов с врожденной аплазией костного мозга, сочетающейся (либо не сочетающейся) в свя­

зи или вне связи с аномалиями внутренних органов или костей. Прототипом является анемия Фанкони, при которой семейная аплазия костного мозга сопровождается множественными врожденны­ ми аномалиями. Существует высокий риск даль­ нейшего развития лейкоза у пациентов с аплазией костного мозга.

аспирации0 костного

мозга и бі10ПСИЮ

Г Первичное заболевание костного мозга-

Панцитопения без

—уменьшения клеток в костном мозге

LВторичная к системным заболеваниям-

-Миелодиспластические синдромы

-Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Волосатоклеточный лейкоз

-Лимфома

Миелофиброз

-Миелофтиз

-СПИД

-Системная красная волчанка

■Микроцитарная анемия (В12/фолиеводефицитная)

-Алкоголизм

■Инфекция

-Гиперспленизм

стей организма.

Уровни фолиевой кислоты в норме состав­ 6 ляют 2-14 нг/мл, но необходимо помнить, что отдельные лаборатории объявляют соб­ ственные нормальные пределы. К источникам фо­ лиевой кислоты относятся фрукты, овощи, печень, почки и дрожжи. В среднем рационе содержится 200-700 мкг, а суточная потребность составляет 50 мкг. Общий запас фолата в организме состав­ ляет 5-10 мг. Фолиевая кислота нестойкая и мо­ жет разрушаться при приготовлении пищи, в со­

став которой она входит.

Отов и могут повышать СЭО до макроци­ тарного диапазона при заметном ретику-Ретикулоциты больше обычных эритроци­

лоцитозе (например, более 10-20%).

При мегалобластозе костного мозга необхо­ 8 димо подумать о дефиците витамина Ві2 или фолиевой кислоты, даже если их уро­ вень в сыворотке крови находится в пределах нор­

мы.

Введение витамина Ві2 и фолиевой кисло­ 9 ты и наблюдение за клиническим ответом гематокрита поможет провести дифферен­ циацию между дефицитом Bf2 или фолиевой ки­

слоты и рефрактерной анемией.

Отсутствие ответа на введение витамина 10 В12 или фолиевой кислоты определяется

как рефрактерная анемия.

Макроцитарная анемия -

(СЭО >98)

Дефицит витамина Bi2

Нормальное всасывание витамина В12 за­ 1 висит от связывания с белком желудочно­ го сока, “внутренним фактором”, посредст­ вом которого абсорбируется 70% витамина В12,

содержащегося в рационе. Внутренний фактор вы­ деляется из париетальных клеток дна желудка. По­ сле связывания с внутренним фактором, витамин В12 всасывается главным образом из дистального отдела подвздошной кишки посредством прикреп­ ления к специфическим рецепторным участкам слизистой подвздошной кишки. Для оптимального всасывания витамина Bt2 необходимы также фер­ менты поджелудочной железы. Ферменты подже­ лудочной железы расщепляют R-белки, которые связывают витамин В12 и конкурируют с внутрен­ ним фактором, снижая таким образом абсорбцию витамина В12. Абсорбированный В12 переносится в плазме транскобаламинами (ТК), которые явля­ ются Ві2-связьіваюіцими белками: ТК-1, ТК-2 и ТК-3. ТК-2 связывает почти весь всосавшийся или введенный путем инъекции витамин В12 и, следовательно, является истинным транспортным белком, перемещая витамин Bt2 из места абсорб­ ции к месту накопления. ТК-1 отвечает за транс­ порт витамина В12 из участков накопления и обес­ печивает равновесие с тканевыми запасами.

Исследованием выбора для оценки абсорб­ 2 ции витамина В!2 является проба Шиллин­ га. Выделяют три этапа пробы Шиллинга для выявления причины мальабсорбции. На пер­

вом этапе перорально принимается 0,5-2 мкг ра­ диоактивного витамина В12. Через 2 часа после пер­ орального приема витамина В12 парентерально

вводится 1000 мкг нерадиоактивного витами­ на В12. Это “наполняющая” доза: введенный внут­ римышечно витамин В12 заблокирует накопление принятого перорально витамина В\2 и станет при­ чиной экскреции абсорбированного радиоактив­ ного В12 с мочой. Затем собирается моча в течение 24-72 часов после перорального приема витами­ на В12, и в ней измеряется содержание радиоактив­ ного витамина В12. По количеству экскретированного получают представление о количестве всосав­ шегося витамина В12. У здоровых людей 7-22% первоначально принятого перорально радиоактив­ ного витамина Ві2 экскретируется с мочой. Ошибка может произойти вследствие неправильного сбора мочи или замедления экскреции витамина В12 с мочой, вызванного снижением функции почек. Если экскреция витамина В12 снижена, необходимо выполнить второй этап пробы. Теперь перорально принимают внутренний фактор совместно с вита­ мином В12- Третий этап является повторением про­ бы Шиллинга после курса тетрациклиновой тера­ пии для уменьшения избыточного роста бактерий.

Нормальный тест Шиллинга показывает,

зчто имеет место повышение потребности или неадекватное поступление витамина

В12 с пищей.

Одуктами питания животного происхожде­ ния (вырабатывается микроорганизмами).Витамин В12 (кобаламин) поступает с про­

Растительные продукты не являются источника­ ми витамина Bt2, поэтому строгие вегетарианцы могут страдать от дефицита витамина Bi2. Имею­ щиеся в продаже витаминные добавки в настоя­ щее время являются основным источником вита­

мина В12 в рационе. Неадекватное поступление с пищей относится к редким причинам дефицита витамина Bt2, поскольку поступление с пищей обычно превышает суточные потребности. Иногда дефицит, полностью связанный с пищей, можно наблюдать у младенцев, рацион которых состоит из грудного молока (обычно от матерей, придер­ живающихся строгой вегетарианской диеты), у ал­ коголиков со скудным поступлением всех пита­ тельных веществ и у строгих вегетарианцев, не по­ требляющих животный белок.

Дефицит ТК-2 представляет собой редкое 5 аутосомно-рецессивное наследование, при котором витамин В12 всасывается, но не может транспортироваться и накапливаться. Вита­

мин В12 абсорбируется и теряется с мочой вследст­ вие отсутствия ТК-2. Эти пациенты выживают, если получают фармакологические, но не физио­ логические дозы витамина Bi2.

витамином В12 после гастрэктомии не проводят, мегалобластная анемия в течение 5-6 лет не мани­ фестирует, поскольку запасы организма велики. С другой стороны, частичная гастрэктомия редко приводит к значительному снижению всасывания витамина В12. Дефицит витамина В12 после такой гастрэктомии вероятно развивается как вследст­ вие частичного удаления париетальных клеток, так и атрофии оставшейся слизистой желудка.

Тест

Шиллинга в норме

1

Провести

Дефицит 2 тест витамина В 12 — Шиллинга (В12< 160 пг/мл)

Выявлена

патология

Дефицит витамина В12 (Продолжение)

Итамина В12 У взрослых является перници­ озная анемия, которая представляет собойНаиболее частой причиной дефицита ви­

мальабсорбцию витамина В12 вследствие недоста­ точности внутреннего фактора. Термин “перници­ озная анемия” употребляют для обозначения на­ рушенной секреции внутреннего фактора слизи­ стой желудка. Пернициозная анемия существует в двух формах — часто встречающийся взрослый тип, при котором утрата внутреннего фактора свя­ зана с желудочной атрофией и дефицитом секре­ торной активности желудка, и редкая врожденная форма, при которой утрачен только внутренний фактор, тогда как другие компоненты желудочного сока находятся в нормальных пределах. Перници­ озная анемия обычно встречается среди населения стран северной Европы и как правило развивается после 40 лет. Исключение составляет возникнове­ ние заболевания у молодых темнокожих женщин. Врожденная форма заболевания является аутосом- но-рецессивной. Было выявлено, что взрослая фор­ ма носит семейный характер, но тип наследования остается невыясненным. В сыворотке крови паци­ ентов с пернициозной анемией были выявлены ан­ титела к париетальным клеткам, внутреннему фак­ тору и тиреоидные антитела. Если ранее не было проведено исследование функции щитовидной же­ лезы (см. “Нарушение функции щитовидной желе­ зы”, п.1), его необходимо провести на данном этапе. Примерно у 25% пациентов с пернициозной анеми­ ей имеется сопутствующий гипоили гипертиреоз.

Антитела к внутреннему фактору можно

8также обнаружить у пациентов без перници­ озной анемии. Отмечается высокая встре­

чаемость антител к внутреннему фактору среди па­ циентов, страдающих сахарным диабетом, болезнью щитовидной железы, тиреотоксикозом, тиреоидитом Хашимото, гипогаммаглобулинемией, витилиго, ревматоидным артритом и раком желудка.

Нормальная проба Шиллинга после тетра- 9 циклиновой терапии указывает на то, что всасывание витамина В12 подавлялось из­ быточным ростом бактерий. Тетрациклин умень­ шает бактериальный рост, приводя к увеличению всасывания витамина В12 и нормализации пробы Шиллинга. Избыточный рост бактерий наблюда­ ется при некоторых заболеваниях, например, при “слепой петле”, созданной хирургически, и скле­ родермии, при которой избыточный рост бактерий

возникает вторично в результате стаза.

При заболеваниях, затрагивающих терми­ 10 нальный отдел подвздошной кишки, сни­ жается всасывание витамина В12, посколь­ ку терминальный отдел подвздошной кишки

представляет собой участок селективной абсорб­ ции витамина Bj2.

Считается, что мальабсорбция витамина 11 Bt2 при хронической недостаточности под­ желудочной железы развивается вторично вслед за утратой ее ферментов, необходимых для

разрушения комплексов витамина В12 со связы­ вающими белками (R-белками). Эти белки нахо­

дятся в слюне, желудочном соке и желчи и конку­ рируют с внутренним фактором за связывание витамина В12-

Семейная селективная мальабсорбция (син­

12дром Имерслунда-Гресбека) представляет собой редкую наследственную болезнь, при

которой нарушено всасывание витамина Bt2 в под­ вздошной кишке, независимо от того, связан ли он с внутренним фактором, или нет. Она характеризу­ ется началом в детстве мегалобластной анемии в со­ четании с персистирующей протеинурией, предпо­ ложительно развивающейся вследствие дефекта по­ чечных канальцев.

Мальабсорбция витамина В12, наблюдае­ 13 мая при носительстве ленточного гельмин­ та рыб Diphyllobotrium latum, вероятно яв­ ляется следствием конкуренции между гельмин­

том и хозяином за витамин В12, содержащийся

впище. У пациентов с анемией гельминт обнару­ живался в тощей кишке, проксимальнее места вса­ сывания витамина Ві2, что давало ему возмож­ ность связывать витамин В12 до того, как он попа­ дал к участку всасывания в подвздошной кишке. У пациентов без анемии гельминт обнаруживался

вподвздошной кишке. D. latum относится к часто

встречающимся паразитам пресноводной рыбы, а инфицирование человека происходит после употребления в пищу неправильно приготовлен­ ной белой рыбы.

Тест

Шиллинга в норме

Выявлена

патология

Дефицит фолиевой кислоты

У пациентов с дефицитом фолиевой кисло­ 1 ты снижено содержание фолата как в сыво­ ротке, так и в эритроците. У пациентов с дефицитом витамина В12 уровень фолата в сыво­

ротке имеет тенденцию к повышению и даже мо­ жет быть выше верхней границы нормы, так что при сочетанной недостаточности уровень фолата в сыворотке может быть нормальным, но в эритро­ ците сниженным. Следовательно, необходимо кро­ ме содержания фолата в сыворотке всегда оцени­ вать содержание его в эритроците. В отличие от запасов витамина В12, запасы фолата исчерпыва­ ются в течение 4-5 месяцев.

Сниженное потребление фолиевой несо­ 2 мненно является наиболее частой причи­ ной ее дефицита. В рационах пациентов с дефицитом фолиевой кислоты не хватает свежих

зеленых овощей. При потреблении большого ко­ личества овощей дефицит фолиевой кислоты, как правило, наблюдается в случае ее разрушения в процессе приготовления пищи.

Дефицит фолата у алкоголиков определя­ 3 ется сочетанием различных факторов. Не­ достаточное содержание фолата является не только следствием неадекватного потребления

с пищей, но также нарушенного его метаболизма, наблюдаемого при циррозе. У пациентов с цирро­ зом снижена способность накапливать фолат в пе­ чени и отмечается избыточная потеря его с мочой.

Оенток, принимающих оральные контрацеп­ тивы и противосудорожные препараты фе­Дефицит фолата часто развивается у паци­

нобарбитал и фенитоин. Причины этого дефицита не определены, но полагают, что он может разви­ ваться вследствие мальабсорбции фолата. Сульфасалазин также способен подавлять всасывание фолата.

Частой причиной дефицита фолата явля­ 5 ется беременность. Обусловленный бере­ менностью дефицит фолата развивается вследствие сочетания снижения запасов фолата в организме и 5-10-кратного увеличения потреб­ ности в фолате, особенно в последнем триместре.

Дефицит фолата, наблюдаемый при уре­

6мии, развивается в результате его потери при диализе.

Оние ряда гематологических заболеваний, характеризующихся быстрой пролифера­Дефицит фолата отмечается как осложне­

цией клеток: серповидно-клеточной анемии, паро­ ксизмальной ночной гемоглобинурии, приобре­ тенной гемолитической анемии, талассемии, наследственного сфероцитоза, лекарственной гемо­ литической анемии с дефицитом Г-б-ФД, миелофиброза, сидеробластной анемии, лейкоза и мно­ жественной миеломы.

Недостаточная утилизация фолата вызва­ 8 на ингибиторами дигидрофолатредуктазы, такими как метотрексат и аминоптерин. Введение фолиевой кислоты помогает противодей­ ствовать влиянию ингибиторов дигидрофолатре­ дуктазы с помощью обхода ингибируемого фер­

мента.