46

получены высокая вариабельность ФКП и прямая корреляция между результатами эритромицинового дыхательного теста и клиренса кларитромицина, но не выявлена зависимость фенотип – генотип варианта гена CYP3A4, что авторы связывают с небольшим числом пациентов [211]. Подобных работ с участием больных МВ более не проводилось.

1.3.Муколитическая терапия при муковисцидозе

1.3.1.Особенности муколитической терапия. Обзор препаратов

Муколитическая терапия при МВ – важная составляющая комплексного базисного лечения, целью которой является это нормализация реологических свойств секрета дыхательных путей для эффективной эвакуации из бронхиального дерева и пазух носа [1]. В настоящее время в терапии МВ применяются следующие мукоактивные препараты: муколитики, действующие в просвете бронхов, разрывающие пептидные связи молекул белка и нуклеиновых кислот

(дорназа альфа), и осмотически активные препараты (маннитол, гипертонический раствор), непрямые стимуляторы мукоцилиарного клиренса (бета 2

адреномиметики) [1, 212]. Основными мукоактивными препаратами в терапии МВ являются дорназа альфа, маннитол и гипертонический раствор 3–7%. Выбор именно этих лекарственных средств обусловлен качественными характеристиками мокроты при МВ.

Мокрота больных МВ содержит большое количество внДНК (от 44,22

мкг/мл до 660,82 мкг/мл при среднем уровне 241,9±147,2 мкг/мл) и актина.

Источниками внДНК в мокроте больных МВ являются: живые бактериальные клетки, активно секретирующие ДНК, лизированные бактериальные клетки,

погибшие нейтрофилы. Высокий уровень актина в мокроте при МВ является следствием чрезмерного нейтрофильного воспаления, поскольку нейтрофилы индуцируют полимеризацию актина в ответ на хемотаксическую стимуляцию. В

свою очередь актиновые филаменты улучшают образование волокон внДНК в бронхиальном секрете при МВ [213, 214]. Совокупность выше указанных

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

48

способствует улучшению мукоцилиарной функции, снижению бактериальной нагрузки и степени хронического воспаления в дыхательных путях [221]. В ходе двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования было оценено влияние ГР 7 % у 164 пациентов в возрасте старше 6 лет, получавших лечение в течение 48 недель, пациенты были случайным образом разделены на 2

группы: пациентам первой группы ингалировались ГР, пациенты второй группы получали ингаляции 0,9%-го натрия хлорида. Различий в спирометрических параметрах, выраженных в процентах (ОФВ1, ФЖЕЛ, ФСВ 25–75) в двух группах не было, в то время как в группе, получавшей лечение ГР, наблюдалось увеличение абсолютных значений от 4 до 48 недель лечения (68 мл для ОФВ1 и

82  мл для ФЖЕЛ). Также в группе ГР 7% отмечалась более низкая частота бронхолегочных обострений и их меньшая продолжительность. У пациентов,

принимавших дорназу альфа в сочетании с ГР 7%, не было выявлено различий в параметрах ФВД по сравнению с пациентами, принимавшими только гипертонический раствор [222]. Ratjen и соавт. доказали положительное влияние ингаляции ГР 7% на клиренс легких у детей с МВ в возрасте 3–6 лет в ходе

«рандомизированного двойного слепого плацебо контролируемого исследования,

включавшее 150 детей» [223]. В нескольких других исследованиях также сравнивалась эффективность ГР 7% и дорназы альфа. При терапии дорназой альфа отмечался лучший прирост ОФВ1 по сравнению с ГР 6–7%, существенной разницы по частоте обострений не выявлено [224, 225].

Маннитол представляет собой природный сахарный спирт, при вдыхании изменяет осмотический градиент, что приводит к регидратации дыхательных путей и усилению мукоцилиарного клиренса. Маннитол вводят с помощью устройства для ингаляции сухого порошка. В ходе рандомизированного плацебо-

контролируемого перекрестного исследования у детей с МВ при терапии маннитолом в течение 12 недель отмечалось значительное улучшение функции легких и снижение вязкости мокроты, независимо от использования дорназы альфа, возраста или тяжести заболевания [226]. При долгосрочном применении

(12 месяцев) при комбинированной терапии маннитолом и дорназой альфыа

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

50

проведенном исследовании при ингаляции 30 мг препарата в сутки на протяжении

6 дней сывороточная концентрация ДНКазы не повышалась [228]. Вероятно, ФК МП дорназы альфа меняется при ее длительном приеме.

Заключение

Регистр пациентов с МВ является важным инструментом для контроля фармакотерапии. Анализ данных РП позволит оценить результат применяемых алгоритмов АБТ как в настоящем времени, так и в долгосрочной перспективе.

Ведение РП позволяет осуществлять максимально эффективный микробиологический мониторинг среди пациентов МВ.

За последние 20 лет, благодаря внедрению неонатального скрининга новорожденных, сократился разрыв в показателях роста и веса между детьми с МВ и здоровыми сверстниками [229, 230]. В современном мире больным МВ становится доступна таргетная терапия. Однако, стоимость этой терапии достаточно высока, опыт применения таргетных CFTR модуляторов только накапливается и неизвестна их эффективность и безопасность при долгосрочном применении. Современные стратегии антибактериальной и муколитической терапии высокоэффективны и в комплексе с другими блоками базисной терапии способствуют увеличению продолжительности и качества жизни больных МВ.

Несмотря на очевидные достижения в терапии МВ, во время курации пациента с МВ врачу сложно спрогнозировать результат назначенного лечения. Одной из причин вариабельности фармакологического ответа является уникальная фармакокинетика у больных МВ. При МВ имеет место нарушение абсорбции лекарственных веществ; ускоренный клиренс; изменение работы белков транспортеров; изменен процесс распределения лекарственных веществ.

Индивидуальный фармакокинетический ответ больных МВ может быть связан с процессами биотрансформации. Метаболизм большинства препаратов происходит с участием ферментов биотрансформации 1-й и 2-й фаз метаболизма. Скорость метаболизма напрямую зависит от функциональности того или иного фермента,

что может определяться наличием определенного полиморфизма в гене,

кодирующего белок. Как и в общей популяции, больные МВ могут быть условно

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/