99
В СФО отмечается более высокая частота терапии АМП различных форм во всех возрастных подгруппах, чем в целом по РФ. В СФО так же, как и в РФ,
больным МВ подросткового возраста при хроническом высеве чаще проводится терапия ингаляционными АМП (р ˂ 0,000) и внутривенными АМП (р ˂ 0,028) по сравнению с пациентами младше 12 лет, по частоте назначения пероральных форм АМП различий между возрастными подгруппами не выявлено (р ˂ 0,189).
В 2017 г. в СФО не проведено трансплантаций легких и печени. Последняя трансплантация печени была проведена в 2015 г. больному из Красноярского края, в 2017 г. возраст пациента 14 лет. Последняя трансплантация легких проведена в 2016 г. больной из Алтайского края, в 2017 г. возраст пациентки 34
года.
Таким образом, анализ регистра показал, что у пациентов СФО преобладают мутации I-II класса, сопряженные с тяжелым течением заболевания.
Среди пациентов СФО высокий процент инфицированных S. aureus, при этом у взрослых пациентов наблюдается существенное увеличение частоты встречаемости MRSA, также в сравнении с РФ высока распространенность хронического инфицирования P. aeruginosa, включая пациентов младшей возрастной подгруппы. Это обуславливает больший объем АБТ,
увеличивающийся с возрастом пациентов. Отмечена высокая частота пероральной АБТ при всех видах инфицирования и во всех возрастных группах.
3.2. Изучение фармакокинетики амоксициллина у детей и подростков, больных муковисцидозом
Нутритивный статус по результатам оценки ИМТ и перцентиля ИМТ удовлетворительный во всех подгруппах пациентов. В подгруппе 2–6 лет медиана перцентиля составила ИМТ: 47,2; в подгруппе 6–12 лет медиана перцентиля – ИМТ 52,80 (28,0–97,9); в подгруппе подростков 12–16 лет медиана перцентиля была 61,30. Минимальные значения ИМТ (14,5 кг/м2) и перцентиля ИМТ (10,8)
наблюдались в подгруппе подростков 12–16 лет. Полученные ФКП возрастных подгрупп представлены в Таблице 37.
100
Таблица 37 – Полученные дозы и фармакокинетические параметры амоксициллина в разных возрастных подгруппах
В общей группе пациентов полученная доза АМЦ составляла от 28,0 мг/кг до 34,5 мг/кг. Наименьшие значения медианы AUC0-t, мкг×ч/мл и AUC0-t norm, (мкг×ч/мл) / (мг/кг) (11,34 и 0,40 соответственно) были оценены в подгруппе детей в возрасте 2–6 лет. Наибольшие значения медианы AUC0-t, мкг×ч/мл и AUC0-t norm, (мкг×ч/мл) / (мг/кг) (18,45 и 0,64 соответственно) были получены в подгруппе подростков 12–16 лет. Аналогичная тенденция увеличения средних
(медианных) значений ФКП с возрастом наблюдалась и для значений Cmax (мкг/мл) и Cmax norm (мкг/мл) / (мг/кг). В младшей возрастной подгруппе медианы составили 2,79 мкг/мл и 0,10 (мкг/мл) / (мг/кг), в подростковой подгруппе медианы – 5,47 мкг/мл и 0,16 (мкг/мл) / (мг/кг) соответственно.
Несмотря на то, что значения AUC были рассчитаны только за период 7,5
часов после дозирования, их можно в некотором приближении рассматривать как величины, обратные величине общего клиренса препарата (способности организма к элиминации лекарственных препаратов). По значениям AUC можно косвенно судить о тенденции зависимости общего клиренса АМЦ от возраста. По
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
101
имеющимся данным можно предположить, что в среднем кажущийся общий клиренс АМЦ снижается с возрастом. Медиана времени достижения максимальной концентрации АМЦ в плазме крови в подгруппе детей 2–6 лет составила 1,5 часа (1,5–3,0 ч), в подгруппах 6–12 лет и 12–16 лет медиана была оценена как 3,0 часа. Наблюдалась высокая межиндивидуальная вариабельность всех ФКП. При этом наибольшие коэффициенты вариации CV (до 56,1%)
наблюдались в подгруппе пациентов 2–6 лет для всех ФКП, за исключением Tmax.
Ниже представлены Рисунки (16–19) с изображением графиков динамики концентрации АМЦ, измеренной в течение 7,5 часов после однократного приема препарата по возрастным группам.
На Рисунке 16 отражена динамика средней концентрации в каждой возрастной подгруппе. У всех пациентов максимальная концентрация АМЦ достигала и превышала уровень 2 мг/мл (МПК взято для пневмококка). Однако,
время, в течение которого концентрация антибиотика в крови превышает минимальную подавляющую концентрацию (МПК ≤ 2), различается по возрастным подгруппам и у пациентов внутри групп, что может влиять на эффективность проводимой терапии.
Рисунок 16 – Динамика средней концентрации амоксициллина по возрастным подгруппам
102
На Рисунках 17–19 представлены индивидуальные графики, отражающие
динамику концентрации АМЦ, измеренной в течение 7,5 часов после
однократного приема препарата, по возрастным группам
Рисунок 17 – Динамика индивидуальных концентрации амоксициллина у пациентов 2–6 лет
Рисунок 18 – Динамика индивидуальных концентрации амоксициллина у пациентов 6–12 лет
Рисунок 19 – Динамика индивидуальных концентрации амоксициллина у пациентов 12–18 лет
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
103
На Рисунке 17 индивидуальные графики демонстрируют более низкие значения Cmax у большинства пациентов в подгруппе детей 2–6 лет по сравнению с другими возрастными подгруппами. На Рисунке 19, в подгруппе детей возраста
12–18 лет представлены наиболее высокие пиковые концентрации АМЦ и высокая вариабельность по времени достижения этого пика в плазме.
Дисперсионный анализ ANOVA для логарифмически преобразованных AUC0-t norm
и Cmax norm, нормированных на дозу и массу тела, показал наличие тенденции роста в среднем обоих ФКП с возрастом (р = 0,096 и 0,084 соответственно).
Таблица 38 – ANOVA: попарные сравнения ФК параметров AUC0-t norm и Cmax norm между возрастными подгруппами. Представлены отношения средних геометрических значений (%) с 95%-ми доверительными интервалами
Показатель |
Возрастные |
Отношение |
р-значение |
95%-й доверительный |
||
подгруппы |
средних (%) |
(ANOVA) |
интервал (%) |
|||
|
||||||
AUC0-t norm |
2–6 лет |
6–12 лет |
70,82 |
0,230 |
39,46–127,25 |
|
|
|
12–16 лет |
56,61 |
0,033 |
33,79–94,93 |
|
Cmax norm |
2–6 лет |
6–12 лет |
69,42 |
0,088 |
45,38–106,29 |
|
|
|
12–16 лет |
66,17 |
0,033 |
45,38–96,27 |
|
Попарные сравнения возрастных групп (отношения средних геометрических с соответствующими 95%-ми доверительными интервалами для группы детей 2–6 лет по сравнению с группами детей 6–12 лет и 12–18 лет) показали: AUC0-t norm достоверно ниже в группе детей возраста 2–6 лет по сравнению с группой подростков 12–18 лет (р = 0,033); значимых различий между подгруппой детей 2–6
лет и возрастной подгруппой 6–12 лет не выявлено (р = 0,230). Также получены достоверно более низкие значения Cmax norm АМЦ в группе детей 2–6 лет по сравнению с группой подростков (р = 0,033), между группами детей в возрасте 2–6
лет и 6-12 лет получена тенденция к более низким значения данного ФК показателя в группе 6-12 лет (р = 0,088) (таблица 38). Между группами 6–12 и 12–16 лет значимые различия не были выявлены ни для AUC0-t norm, ни для Cmax norm (р = 0,371 и 0,788 соответственно).
Таким образом, получена высокая межиндивидуальная вариабельность всех изучаемых показателей ФК АМЦ, особенно в младшей возрастной группе. С
возрастом выявлена тенденция к увеличению времени достижения максимальной