- •Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
- •1.1. Регистр больных как инструмент контроля и оптимизации фармакотерапии у больных муковисцидозом
- •1.1.2. Общая характеристика Сибирского Федерального округа. Численность пациентов с МВ по данным регистров 2011–2019 гг.
- •1.2. Антибактериальная терапия при муковисцидозе
- •1.2.1. Особенности антибактериальной терапии при муковисцидозе у детей и подростков
- •1.2.2. Препараты амоксициллина в терапии муковисцидоза
- •1.2.3. Ципрофлоксацин в терапии муковисцидоза
- •1.2.2. Фармакокинетика антибактериальных препаратов при муковисцидозе
- •1.2.5. Фармакогенетика антибактериальных препаратов
- •1.3. Муколитическая терапия при муковисцидозе
- •1.3.1. Особенности муколитической терапия. Обзор препаратов
- •1.3.2. Фармакокинетика дорназы альфа
- •Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
- •2.2. Объекты исследования фармакокинетики антибактериальных препаратов
- •2.4. Объекты исследования фармакокинетики муколитического препарата дорназы альфа
- •2.2. Методы исследования
- •2.3.1. Молекулярно-генетические исследования
- •2.2.2. Потовый тест
- •2.3.3. Оценка антропометрических данных
- •2.3.4. Исследование функции внешнего дыхания
- •2.3.5. Микробиологический метод
- •2.3.6. Фармакокинетические исследования
- •А. Определение концентрации антибактериальных препаратов
- •В. Выделение внеклеточной ДНК
- •2.4. Статистический анализ
- •2.4.1. Статическая обработка данных Регистра пациентов с МВ СФО
- •2.4.2. Статистический анализ результатов исследования фармакокинетики антибактериальных препаратов
- •2.4.3. Определение взаимосвязи между наличием определенных генотипов полиморфизмов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков 1-й и 2-й фаз и фармакокинетическими параметрами АБП
- •2.4.4. Статистическая обработка данных исследования фармакокинетики дорназы альфа
- •2.5. Объём исследования
- •Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ
- •3.1. Клинико-эпидемиологические характеристики больных муковисцидозом, проживающих на территории Сибирского федерального округа, по данным национального регистра 2017 года
- •3.2. Изучение фармакокинетики амоксициллина у детей и подростков, больных муковисцидозом
- •3.3. Изучение фармакокинетики ципрофлоксацина у детей и подростков, больных муковисцидозом
- •3.4. Изучение влияния генотипа ферментов биотрансформации ксенобиотиков 1-й и 2-й фаз на фармакокинетические параметры ципрофлоксацина у детей и подростков
- •3.3. Фармакокинетика муколитического препарата дорназа альфа
- •Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ
- •4.1. Фармакокинетика ципрофлоксацина и амоксициллина у больных муковисцидозом детского и подросткового возраста
- •4.2. Фармакогенетика ципрофлоксацина у больных муковисцидозом детского и подросткового возраста
- •4.4. Фармакокинетика муколитического препарата дорназа альфа у пациентов с муковисцидозом детского и подросткового возраста
- •Выводы
- •Практические рекомендации
- •СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
- •СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
73
Исследование корреляционных связей между парами количественных признаков производились с использованием корреляции Пирсона и Спирмена.
Сопоставление коэффициентов корреляции этих двух методов для каждой пары признаков позволяло установить наличие или отсутствие линейных связей для этой пары признаков. Оценка линейного регрессионного анализа производилась методом пошагового отбора предикторов, с использованием разных наборов потенциальных предикторов».
В исследовании мы не отделяли рекомбинантную ДНКазу 1, полученную при ингаляции от эндогенной. За начальный уровень эндогенной ДНКазы принимали значения нуклеазной активности плазмы в 0 точке – перед ингаляцией. На основании измерений нуклеазной активности оценены следующие ФКП «с помощью некомпартментного метода по зарегистрированным значениям за период наблюдения 7,5 часов после ингаляции препарата:
–пиковый уровень нуклеазной активности (Cmax, нг/мл) за период 7,5 часов после ингаляции;
–время достижения пикового уровня нуклеазной активности (Tmax) за период 7,5 часов после дозирования;
–площадь под кривой «нуклеазная активность – время» после приема препарата до последнего измерения за период наблюдения 7,5 часов (AUC0-7,5,
нг×час/мл)».
2.5. Объём исследования
34 пациентам «было проведено определение генотипов полиморфизмов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков I фазы: CYP2C9*3 (rs1057910; c.1075A>C; I359L), CYP2C9*2 (rs1799853; c.430C>T; R144C), CYP2C19*2 (rs4244285; c.681G>A), CYP2D6*4 (rs3892097; 1846G>A), CYP3A4*3 (rs4986910; M445T; c.1334T>C) и II фазы: делеционный полиморфизм генов GSTT1 и GSTM1;
GSTP1 (c.313A>G); GCLC (TNR(GAG), c.-129C>T); GCLM (c.-588C>T); NAT2
(c.282C>T, c.341T>C, c.481C>T, c.590G>A, c.803A>G)» [290]. Молекулярно-
генетические исследования проведены научными сотрудниками научно-
74
клинического отдела муковисцидоза «Медико-генетического научного центра имени академика Н. П. Бочкова» Зодьбиновой А. Э. и Мельяновской Ю. Л.
Общий объем исследований для создания Регистра пациентов представлен в Таблице 19.
Таблица 19 – Объем проведенных исследований для создания Регистра пациентов с МВ СФО
№ п/п |
|
Показатель |
Всего наблюдений |
|
|
|
|
1. |
Общее число больных МВ |
434 |
|
|
|
|
|
2. |
Общее число взрослых |
74 |
|
|
|
|
|
3. |
Потовый тест 1 – нет информации/не делали |
9 |
|
|
|
|
|
4. |
Потовый тест 1 – титрование |
163 |
|
|
|
|
|
5. |
Потовый тест 1 |
– проводимость |
254 |
|
|
|
|
6. |
Потовый тест 2 |
– нет информации/не делали |
124 |
|
|
|
|
7. |
Потовый тест 2 |
– титрование |
88 |
|
|
|
|
8. |
Потовый тест 2 |
– проводимость |
230 |
|
|
|
|
9. |
Диагноз впервые установлен |
20 |
|
|
|
|
|
10. |
Генетическое исследование проведено |
399 |
|
|
|
|
|
11. |
Микробиологическое исследование проведено |
433 |
|
|
|
|
|
12. |
Спирометрия (ОФВ1 и ФЖЕЛ) |
224 |
|
|
|
|
|
13. |
Нутритивный статус оценен |
369 |
|
|
|
|
|
14. |
Сведения по терапии внесены |
433 |
|
|
|
|
|
Объем исследований, выполненных в ходе изучения ФК АМП представлен в
Таблице 20.
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
75
Таблица 20 – Объем исследований у пациентов с муковисцидозом, выполненных в ходе изучения фармакокинетики антимикробных препаратов
№ |
Показатель |
Всего |
|
|
|||
п/п |
определений |
||
|
|||
|
|
||
|
|
|
|
|
Антропометрические измерения |
1. |
Рост, см |
|
35 |
|
|
|
|
2. |
Масса тела, кг |
|
35 |
|
|
|
|
3. |
ИМТ, кг/м2 |
|
35 |
|
|
|
|
4. |
ИМТ перцентиль |
|
35 |
|
|
|
|
|
Результаты инструментальных и лабораторных методов диагностики |
||
|
|
|
|
5. |
Спирометрия (ОФВ1 и ФЖЕЛ) |
|
28 |
|
|
|
|
6. |
Микробиологическая диагностика |
|
35 |
|
|
|
|
|
Фармакокинетические исследования* |
|
|
|
|
|
|
7. |
Исследование ФК ципрофлоксацина (6 точек забора |
|
198 |
|
образцов у каждого пациента) |
|
|
|
|
|
|
8. |
Исследование ФК амоксициллина (6 точек забора образцов у |
|
114 |
|
каждого пациента) |
|
|
|
|
|
|
|
Молекулярно-генетическое исследование |
|
|
|
|
|
|
9. |
CYP2C9 (c.1075A>C) |
|
34 |
|
|
|
|
10. |
CYP2C9 (c.430C>T) |
|
34 |
|
|
|
|
11. |
CYP2C19 (c.681G>A) |
|
34 |
|
|
|
|
12. |
CYP2D6 (1846G>A) |
|
34 |
|
|
|
|
13. |
CYP3A4 (c.-392C>T) |
|
34 |
|
|
|
|
14. |
GSTT1 (делеция) |
|
34 |
|
|
|
|
15. |
GSTM1 (делеция) |
|
34 |
|
|
|
|
16. |
GSTP1 (c.313A>G) |
|
34 |
|
|
|
|
17. |
GCLC (VNTR(GAG)) |
|
34 |
|
|
|
|
18. |
GCLC (c.-129C>T) |
|
34 |
|
|
|
|
19. |
GCLM (c.-588C>T) |
|
34 |
|
|
|
|
20. |
NAT2 (c.282C>T) |
|
34 |
|
|
|
|
21. |
NAT2 (c.341T>C) |
|
34 |
|
|
|
|
22. |
NAT2 (c.481C>T) |
|
34 |
|
|
|
|
23. |
NAT2 (c.590G>A) |
|
34 |
|
|
|
|
24. |
NAT2 (c.803A>G) |
|
34 |
|
|
|
|
Объем исследований при изучении ФК дорназы альфа представлен в Таблице 21.
76
Таблица 21 – Объем исследований у пациентов с муковисцидозом, выполненных в ходе изучения фармакокинетики дорназа альфа
№ |
Показатель |
Всего |
|
|
|||
п/п |
определений |
||
|
|||
|
|
||
|
|
|
|
|
Антропометрические измерения |
11. |
Рост, см |
35 |
|
|
|
22. |
Масса тела, кг |
35 |
|
|
|
33. |
ИМТ, кг/м2 |
35 |
|
|
|
44. |
ИМТ перцентиль |
35 |
|
|
|
|
Результаты инструментальных и лабораторных методов диагностики |
|
|
|
|
55. |
Спирометрия (ОФВ1 и ФЖЕЛ) |
19 |
|
|
|
66. |
Микробиологическая диагностика |
35 |
|
|
|
|
Фармакокинетические исследования |
|
|
|
|
77. |
Исследование нуклеазной активности плазмы |
210 |
|
|
|
88. |
Вк ДНК |
|
|
|
|
Объем исследований при изучении внДНК и нуклеазной активности плазмы
у больных МВ представлен в Таблице 22.
Таблица 22 – Объем исследований у пациентов с муковисцидозом, выполненных в ходе изучения внДНК и нуклеазной активности плазмы больных муковисцидозом
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
77
Таким образом, при проведения исследования мы применяли полный спектр методов, которые являются необходимыми для выполнения поставленных задач, а
объем проведенных обследований дает достаточное основание оценки работы как исследования, в результате которого была достигнута основная цель – разработать клинико-фармакологический подход к оптимизации антибактериальной и муколитической терапии муковисцидоза в педиатрической практике путем изучения фармакокинетики препаратов из этих групп и анализа данных регистра больных МВ.