1.2.5. Фармакогенетика антибактериальных препаратов

42

модифицируют действие лекарств. Наиболее значимыми являются вариации генов ферментов метаболизма и белков-транспортеров. Влияние генетической вариабельности на ФК и ФД может проявляться в виде изменения эффективности действия лекарственных препаратов и/или повышении риска развития НПР.

Большая часть клинически значимых лекарственных взаимодействий связана с метаболизмом системы ферментов цитохрома Р-450 (CYP450). Более

90% процессов окисления ксенобиотиков и лекарственных средств осуществляется ферментами 1-й фазы метаболизма (биотрасформации) [182]. 1-я

фаза метаболизма – этап биотрансформации, в ходе которого к молекуле либо присоединяются полярные функциональные группы, либо осуществляется экспрессия таких групп, находящихся в субстрате в скрытой форме. На этом этапе происходят реакции гидролиза, восстановления, окисления [183]. Цитохром P450

имеет более 1000 изоферментов, 6 из которых (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9,

CYP2C19 CYP2E1и CYP1A2) метаболизируют до 90% всех ЛС [183]. Изоформы

CYP по степени вовлеченности в метаболизм ЛС и ксенобиотиков ранжируются следующим образом: CYP3A4 > CYP3A5 > CYP2D6 > CYP2C9 > CYP2C8 > C YP2C19 = CYP1A2. На долю CYP3A4 приходится 64% от общего количества метаболизируемых ЛС, на CYP3A5 около 10% [184]. Большинство изоферментов имеют широкую субстратную специфичность, каждый из них может метаболизировать широкий спектр ЛС [183]. «Активность изоферментов цитохрома P450 может изменяться в широких пределах при действии индукторов и ингибиторов, в результате чего изменяется метаболизм субстратов изоферментов CYP и именно это может явиться причиной межлекарственных взаимодействий» [183].

«Во 2-й фазе биотрансформации происходят реакции синтеза:

глюкуронирование, сульфатирование, ацетилирование, метилирование,

конъюгация (соединение) с глутатионом (синтез меркаптуровой кислоты) и

аминокислотами (глицином, таурином и глутаминовой кислотой). В результате образуются соединения, легко выводимые с мочой или с желчью» [122].

Генам, кодирующим ферменты метаболизма и белки-транспортёры, присущ

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

44

увеличение клиренса и снижению концентрации ЛВ [187].

Также одним из факторов, определяющим изменчивость функциональной активности кодируемых ферментов является возраст. Возрастная изменчивость уровней экспрессии и активности генов биотрасформации оказывает влияние на ФК и косвенно на ФД ЛС [188]. У больных МВ изменена экспрессия метаболизирующих ферментов и транспортеров [15] Внутри популяции больных МВ, при наличии общих особенностей и закономерностей развития ФК процессов, ответ на ЛВ индивидуален. В работе Gilljam с соавт.

продемонстрирован разный клинический эффект в лечении микобактериоза.

Авторы исследования описывают отсутствие терапевтической концентрации ЛВ в плазме после приема одинаковой дозы противотуберкулезных препаратов у части взрослых больных МВ, что приводило к рецидиву микробактериоза и прогрессирующему росту микобактерий в мокроте [189]. Это может быть связано с различной скоростью метаболизма у пациентов МВ, и среди них также есть

«быстрые» и «медленные» метаболизаторы, и вариабельность ответа у больных МВ может быть обусловлена полиморфизмом генов биотрансформации и генов,

кодирующих белки переносчики.

Адекватная и своевременная АБТ существенно повышает выживаемость пациентов, что значимо повышает степень значимости достижения адекватных концентраций АМП в плазме крови и органах мишенях [190]. При МВ применяются АМП различные по химическому строению. В Таблице 10

представлены ФГ характеристики АМП, наиболее часто применяемых при МВ.

ФГ исследования немногочисленны, больше половины из них проведены только in vitro или с участием животных. К настоящему времени опубликованы результаты единичных ФГ исследований с участием больных МВ. Информация о влиянии генотипов генов ферментов метаболизма 1-й фазы на ФК и ФД АМП при МВ ограничена. Существенной проблемой такого рода исследований является небольшая выборка пациентов, в возрасте старше 18 лет, что не позволяет достоверно оценить влияние полиморфизмов на ФК и ФД параметры.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

45

Таблица 10 – Фармакогенетические характеристики разных антимикробных препаратов

В работе C. S. Dalbøge, посвященной изучению ФК вариабельности кларитромицина в зависимости от генотипов CYP3A4 у больных МВ, приняли участие всего 22 взрослых пациента в возрасте от 21 до 53 лет. В исследовании