- •Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
- •1.1. Регистр больных как инструмент контроля и оптимизации фармакотерапии у больных муковисцидозом
- •1.1.2. Общая характеристика Сибирского Федерального округа. Численность пациентов с МВ по данным регистров 2011–2019 гг.
- •1.2. Антибактериальная терапия при муковисцидозе
- •1.2.1. Особенности антибактериальной терапии при муковисцидозе у детей и подростков
- •1.2.2. Препараты амоксициллина в терапии муковисцидоза
- •1.2.3. Ципрофлоксацин в терапии муковисцидоза
- •1.2.2. Фармакокинетика антибактериальных препаратов при муковисцидозе
- •1.2.5. Фармакогенетика антибактериальных препаратов
- •1.3. Муколитическая терапия при муковисцидозе
- •1.3.1. Особенности муколитической терапия. Обзор препаратов
- •1.3.2. Фармакокинетика дорназы альфа
- •Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
- •2.2. Объекты исследования фармакокинетики антибактериальных препаратов
- •2.4. Объекты исследования фармакокинетики муколитического препарата дорназы альфа
- •2.2. Методы исследования
- •2.3.1. Молекулярно-генетические исследования
- •2.2.2. Потовый тест
- •2.3.3. Оценка антропометрических данных
- •2.3.4. Исследование функции внешнего дыхания
- •2.3.5. Микробиологический метод
- •2.3.6. Фармакокинетические исследования
- •А. Определение концентрации антибактериальных препаратов
- •В. Выделение внеклеточной ДНК
- •2.4. Статистический анализ
- •2.4.1. Статическая обработка данных Регистра пациентов с МВ СФО
- •2.4.2. Статистический анализ результатов исследования фармакокинетики антибактериальных препаратов
- •2.4.3. Определение взаимосвязи между наличием определенных генотипов полиморфизмов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков 1-й и 2-й фаз и фармакокинетическими параметрами АБП
- •2.4.4. Статистическая обработка данных исследования фармакокинетики дорназы альфа
- •2.5. Объём исследования
- •Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ
- •3.1. Клинико-эпидемиологические характеристики больных муковисцидозом, проживающих на территории Сибирского федерального округа, по данным национального регистра 2017 года
- •3.2. Изучение фармакокинетики амоксициллина у детей и подростков, больных муковисцидозом
- •3.3. Изучение фармакокинетики ципрофлоксацина у детей и подростков, больных муковисцидозом
- •3.4. Изучение влияния генотипа ферментов биотрансформации ксенобиотиков 1-й и 2-й фаз на фармакокинетические параметры ципрофлоксацина у детей и подростков
- •3.3. Фармакокинетика муколитического препарата дорназа альфа
- •Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ
- •4.1. Фармакокинетика ципрофлоксацина и амоксициллина у больных муковисцидозом детского и подросткового возраста
- •4.2. Фармакогенетика ципрофлоксацина у больных муковисцидозом детского и подросткового возраста
- •4.4. Фармакокинетика муколитического препарата дорназа альфа у пациентов с муковисцидозом детского и подросткового возраста
- •Выводы
- •Практические рекомендации
- •СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
- •СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
69
2.4.Статистический анализ
2.4.1.Статическая обработка данных Регистра пациентов с МВ СФО
Использовано программное обеспечение Европейского регистра
муковисцидоза (ECFSPR, http://www.ecfs.eu/ecfspr). Данные внесены в сводную базу данных РФ, затем адаптированы к программному обеспечению регистра
ECFSPR. Обработка данных проведена с помощью программного обеспечения Европейского регистра.
Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета прикладных программ Statistica. В зависимости от вида распределения мерами центральной тенденции и рассеяния служили среднее значение (М) ± стандартное отклонение (SD) или медиана (Ме) (интерквартильный размах).
2.4.2. Статистический анализ результатов исследования фармакокинетики антибактериальных препаратов
Анализ данных, полученных в ходе изучения «фармакокинетики антибактериальных препаратов, проводился с помощью программного обеспечения IBM® SPSS® Statistics Version 21.0. Дескриптивная статистика для демографических характеристик и фармакокинетических параметров представлена, включая среднее значение, стандартное отклонение, медиану,
минимальное и максимальное значения, число валидных случаев (N).
На основании измерений концентрации препарата следующие ФКП оценены с помощью некомпартментного метода по зарегистрированным значениям за период наблюдения 7,5 часов после приема препарата:
–максимальная концентрация (Cmax) за период 7,5 часов после дозирования;
–время достижения максимальной концентрации (Tmax) за период 7,5 часов после дозирования;
70
–площадь под кривой «концентрация–время» после приема препарата до последнего измерения выше предела количественного определения за период наблюдения 7,5 часов (AUC0-7,5);
–для сравнения Cmax и AUC0-7,5 были нормированы на полученную дозу
(мг/кг): AUC0-7,5 norm и Cmax norm.
Влияние возраста на значения ФКП AUC0-7,5 norm и Cmax norm анализировалось с помощью дисперсионного анализа ANOVA после логарифмического преобразования. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05.
2.4.3. Определение взаимосвязи между наличием определенных генотипов полиморфизмов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков 1-й и 2-й фаз и фармакокинетическими параметрами АБП
Статистический анализ базы данных, полученной в ходе изучения взаимосвязей между ФКП АМЦ и ЦПФ и генотипами ферментов биотрансформации ксенобиотиков 1-й и 2-й фаз, «выполнен в НЦ БИОСТАТИСТИКА под руководством доцента, к. т. н., Леонова В. П.
Процедуры статистического анализа выполнялись с помощью статистических пакетов SAS 9.4, STATISTICA 12 и IBM-SPSS-24. Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принималось равным 0,05 или 0,01. В случае превышения достигнутого уровня значимости статистического критерия этой величины, принималась нулевая гипотеза. Для всех количественных признаков в сравниваемых группах производилась оценка средних арифметических и среднеквадратических (стандартных) ошибок среднего, коэффициента вариации, медианы, моду, и квартили. Эти дескриптивные статистики в тексте представлены как M ± SD, где М – среднее,
а SD – отклонение».
«Проверка нормальности распределения значений количественных признаков
с помощью критериев Колмогорова – Смирнова, |
Шапиро – Уилка, |
Крамера –фон |
|
Мизеса и Андерсона – Дарлинга |
показала, что |
определенный |
процент всех |
количественных признаков в |
группах сравнения не имел |
нормального |
|
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
71
распределения. Поэтому для сравнения распределений параметров количественных признаков в группах помимо классического дисперсионного анализа (ANOVA)
использовались непараметрические методы: дисперсионный анализ Краскела – Уоллиса с ранговыми метками Вилкоксона, критерий Ван дер Вардена и медианный критерий. При этом сравнивались не только групповые средние, но также медианы,
моды и дисперсии. Исследование корреляционных связей между парами количественных признаков производились с использованием корреляции Пирсона и Спирмена. Сопоставление коэффициентов корреляции этих двух методов для каждой пары признаков позволяло установить наличие или отсутствие линейных связей для этой пары признаков. Оценка линейного регрессионного анализа производилась методом пошагового отбора предикторов, с использованием разных наборов потенциальных предикторов. Помимо оценок критерия Пирсона, Хи-
квадрат и достигнутого уровня статистической значимости этого критерия,
вычислялись и оценки интенсивности связи анализируемых признаков, такие как коэффициент фи, коэффициент контингенции и V-коэффициент Крамера».
«В исследовании многомерной зависимости группирующих признаков от набора количественных признаков использовался метод дискриминантного анализа. При этом использовали методы пошагового включения и исключения предикторов в уравнения дискриминантных функций. Для сравниваемых групп,
количество которых более 2, производилось построение графиков распределения анализируемых наблюдений этих групп в парных осях дискриминантных осей.
Для анализа взаимосвязи между одним качественным признаком, выступающим в роли зависимого результирующего показателя, и подмножеством количественных и качественных признаков использовалась метод логистической регрессии с пошаговыми алгоритмами включения и исключения предикторов».
«Результаты оценки уравнений логистической регрессии представлены набором коэффициентов регрессии, достигнутыми уровнями значимости для каждого коэффициента, а также оценкой показателя согласия (Concordant)
фактической принадлежности пациента к той или иной из групп, и теоретической принадлежности, полученной по уравнению логит-регрессии. Был проведен
72
анализ не менее 3 и не более 5 уравнений для каждого из качественных признаков, «из которых производился отбор уравнений, имеющих самые высокие значения согласия фактической и расчётной классификации».
2.4.4. Статистическая обработка данных исследования фармакокинетики дорназы альфа
Статистический анализ базы данных полученной в ходе исследования ФК дорназы альфа проводился в «НЦ БИОСТАТИСТИКА под руководством доцента,
к. т. н. Леонова В. П.
Процедуры статистического анализа выполнялись с помощью статистических пакетов SAS 9.4, STATISTICA 12 и IBM-SPSS-24. Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принималось 0,05 или 0,01. В случае превышения достигнутого уровня значимости статистического критерия этой величины, принималась нулевая гипотеза.
Для всех количественных признаков в сравниваемых группах производилась оценка средних арифметических и среднеквадратических
(стандартных) ошибок среднего, коэффициента вариации, медианы, моды, и
квартилей. Проверка нормальности распределения значений количественных признаков проведена с помощью критериев Колмогорова – Смирнова, Шапиро – Уилка, Крамера – фон Мизеса и Андерсона – Дарлинга.
Определенный процент всех количественных признаков в группах сравнения не имели нормального распределения. Поэтому для сравнения распределений параметров количественных признаков в группах помимо классического дисперсионного анализа (ANOVA) использовались непараметрические методы: дисперсионный анализ Краскела – Уоллиса с ранговыми метками Вилкоксона, критерий Ван дер Вардена и медианный критерий. При этом сравнивались не только групповые средние, но также медианы, моды и дисперсии.
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/