20

1.2.Антибактериальная терапия при муковисцидозе

1.2.1.Особенности антибактериальной терапии при муковисцидозе у детей и подростков

Поражение бронхолегочной системы при МВ связано с формированием

«порочного круга», включающего в себя: бронхиальную обструкцию, инфекцию и воспаление. Впервые данный термин предложен Cole в 1986 году при описании хронических обструктивных заболеваний легких с формирование бронхоэктатических изменений и применяется до сих пор [48].

Патогенез поражения бронхолегочной системы при МВ очень сложен. В

результате цилиарной дисфункции, образования вязкой мокроты, богатой аминокислотами и железом, повреждения легочных структур с участием металлопротеаз, нейтрофильной эластазы, трансформирующего фактора роста β,

дефектом в антиоксидантных системах в нижних дыхательных путях формируется особая среда [49].

При МВ имеет место иммунная дисфункция, с нарушениями в антимикробной защите первой линии (с участием лизоцима, лактоферрина, β-

дефензина, пентраксин-3, тиоцианата, оксид азота, сурфактанта, белка D), с

активацией клеточного иммунного ответа Th2 и Th17, дисфункцией и скоплением нейтрофилов [50].

Совокупность всех вышеописанных факторов приводит к колонизации и персистенции микроорганизмов в респираторном тракте больных МВ.

Воспалительный ответ при своей выраженности является неэффективным для предотвращения развития инфекционного процесса [52–54]. Это определяет важную роль АМП в комплексе терапии МВ.

В терапию МВ включены все известные группы АМП, что обусловлено микробиологическим профилем больных [55]. По данным РП РФ МВ 2019 года в респираторном тракте больных МВ превалировали следующие микроорганизмы:

S. aureus – 61,5%, P. aeruginosa – 34,3%, B. cepacia complex – 5,5%, Achromobacter spp. – 6,6%, Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) – 4,1%, Stenotropho-

21

monas maltophilia (S. maltophilia) – 5,9% [5]. У большинства пациентов в дыхательных путях присутствует микст-инфекция [56–59].

Состав микрофлоры дыхательных путей имеет тенденцию к изменениям с взрослением пациентов МВ. В младенческом и детском возрасте наиболее часто регистрируется инфицирование Haemophilus influenzae (H. influenzae) и S. aureus,

а инфицирование P. aeruginosa и другой неферментирующей непсевдомонадной грамотрицательной флорой (НПГОФ) достигает пика в подростковом и зрелом возрасте [5]. Это определяет объем АБТ в разных возрастных группах. Назначение внутривенных форм АМП является «золотым стандартом» в терапии тяжелых бронхолегочных обострений [60].

Согласно Национальному консенсусу, выбор АМП для терапии бронхолегочного обострения определяется микробиологическим диагнозом,

результатами бактериологического исследования и тяжестью состояния. Если обострение расценено как «нетяжелое», то возможно назначение пероральных форм АМП и/или в комбинации с ингаляционными (ИГ) формами АМП [60].

Под руководством Briggs (Oregon Health and Sciences University) проведен ретроспективный анализ данных 153 пациентов (108 пациентов младше 21 лет), с

общим числом обострений в течение года – 365. Авторы исследования пришли к выводу, что при назначении одного курса ПО АБТ три из четырех «легких» обострений МВ разрешатся без перехода к ВВ АБТ [6].

В исследовании Hoppe приняли участие 32 пациента с МВ, в возрасте от 8 до

18 лет, 29% из них были инфицированы P. aeruginosa, MSSA – 46%, MRSA – 18%,

значение ОФВ1 составляло не менее 64% от должного [61]. После двухнедельного курса терапии пероральными АМП отмечалось значительное улучшение состояния пациентов на основании данных опросников по МВ (Cystic Fibrosis Questionnaire Revised, CFQ-R), также купирование остро возникших симптомов оценено по шкале легочного обострения МВ (Pulmonary Exacerbation Score, PES). После проведенного курса АМП получено снижение степени бактериальной колонизации мокроты, в

бронхиальном секрете зарегистрировано снижение маркеров воспаления:

нейтрофильной эластазы и ИЛ-1β. По данным спирометрии показатели легочной

22

функции вернулись к исходному уровню до обострения. Однако, примерно 20%

детей не смогли вернуться к 90%-му значению ОФВ1 до обострения [61].

Причиной обострений в 50% случаев является острая респираторно-

вирусная инфекция (ОРВИ), раннее назначение ПО АМП в каждом случае ОРВИ позволяет уменьшить тяжесть и длительность обострения [62].

Профилактическое лечение ПО АМП без симптомов обострения и ОРВИ в РФ не рекомендовано [60]. В Таблицу 3 внесены все рекомендованные ПО АМП согласно Национальному консенсусу [60].

Таблица 3 – Пероральные антимикробные препараты, рекомендованные больным МВ в РФ [60]

Примечание – * – нетуберкулезные микобактерии

В многоцентровом исследовании в Испании, в котором приняли участие 341

пациент с МВ всех возрастных групп и c разным клиническим статусом, частота

23

применения ПО АМП составила 89%, ингаляционных АМП – 80% и ВВ АМП – 31% [64]. Наиболее часто назначаемыми ПО АМП были ципрофлоксацин (ЦПФ) (59%),

ко-тримоксазол (36%) и амоксициллин/клавулановая кислота (33%) [64]. По данным Европейского Регистра, в 2018 году хроническая инфекция P. aeruginosa

документирована у 31,92% больных РФ и у 24,93% больных Испании, хроническая инфекция S. aureus – у больных РФ 36,64% и у больных Испании 59,66%. Такие данные могут косвенно указывать на высокую эффективность адекватной ПО АБТ

[65].

1.2.2. Препараты амоксициллина в терапии муковисцидоза

Амоксициллин (АМЦ) – полусинтетический аминопенициллин широкого спектра действия, обладающий высокой активностью против многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Согласно Европейским клиническим рекомендациями АМЦ является антибиотиком первого выбора для лечения различных инфекций на амбулаторном этапе, так как он обладает хорошей скоростью всасывания и высокой биодоступностью [66].

В современных условиях все большее число микроорганизмов становится устойчивыми к АМП. Одним из наиболее распространенных механизмов резистентности является продукция β-лактамаз. Применение такого ингибитора бета-лактамаз, как клавулановая кислота, эффективно защищает АМЦ от разрушения бета-лактамазами, что позволяет расширить его антибактериальный спектр [67].

АМЦ хорошо проникает в бронхиальный секрет у больных МВ [69]. АМЦ и АМЦ/клавулановая кислота рекомендованы в терапии бронхолегочных обострений при инфицировании S. aureus и H. influenzae, и включены в клинические рекомендации по лечению МВ во многих странах, включая РФ [60, 69–72].

ФКП с высокой прогностической ценностью для β-лактамов, а в частности АМЦ, является время (Т), в течение которого концентрация АМП в крови

24

превышает его минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для

конкретного возбудителя (T> МПК) [73].

Основная цель при разработке режима дозирования время зависимых АМП заключается в достижении оптимальной длительности воздействия препарата на возбудителя. Для АМЦ известно, что концентрация антибиотика в очаге инфекции должна превышать его МПК в отношении возбудителя в течение более 40%

времени от интервала между введениями препарата (T > МПК) [74–76].

Доступные лекарственные формы препаратов АМЦ, рекомендуемые дозы и

кратность введения в общей педиатрической практике приведены в Таблице 4.

Таблица 4 – Лекарственные формы препаратов амоксициллина, применяемые в общей педиатрической практике*