IX Классификация антидепрессантов и особенности их действия

Тема 18. Трициклические антидепрессанты сильного действия на норадренергическую систему и другие рецепторы за счет, которых вызывается масса побочных эффектов. Первичный метаболизм через ферменты цитохрома З450 CIP 1А2 Антидепрессанты- амитриптилин, кломипрамин, имипрамин;

Антипсихотические – Клозапин; В-блокаторы- пропранолол; различные: кофеин, парацетамол, теофилин, R-фарварин

Исторически принято классифицировать антидепрессанты по их влиянию на нейромедиаторы и ферменты, связыванию с определенными рецепторами и стимулирующему или успокаивающему действию [24-25].

18.1. Необратимые ингибиторы моноамиооксидазы (НИМАО). Ферменты моноаминооксидазы двух подтипов: МАО-А и МАО-В присутствуют во всех тканях организма. МАО-А избирательно действует на катаболизм серотонина, норадреналина, адреналина и дофамина и не оказывает влияния на метаболизм тирамина. Свойства этого подтипа энзима стали основой создания нового поколения селективных и обратимых ИМАО [18].

Необратимые и неспецифические по своему действию ИМАО в настоящее время представляют в большей степени исторический интерес ввиду их выраженных побочных эффектов и сложности в применении, поскольку это связано с необходимостью следовать определенной диете.

В 1950-х годах было замечено, что препарат марсилид^® (действующее начало - ипрониазид), который применялся при туберкулезе, улучшал настроение. В 1958 г. ипрониазид (ипразид^®) стал доступным психиатрам во всем мире. В дальнейшем были разработаны другие НИМАО, например фенелзин (нардил^®). В России использовался ниаламид (нуредал^®) - наименее токсичный из НИМАО. В США и европейских странах отмечались меньшие побочные эффекты, свойственные транилципромину (трансамин^®), однако ввиду его прямого тонизирующего и психостимулирующего действия у некоторых пациентов, он приводит к развитию зависимости [18]. Холинолитическое действие НИМАО проявляется в ортостатической и постуральной гипотензии, нечеткости зрения, сухости во рту, запорах, задержке мочеиспускания; влияние на центральную нервную систему может выражаться в раздражительности, возбуждении, бессоннице, усилении тревоги.

Клиницисты наиболее часто при назначении НИМАО опасаются тираминовых реакций, или так называемых, «сырных» реакций, вследствие несовместимости необратимых и неселективных ИМАО с аминами пищевого происхождения. Считается, что МАО-B избирательно катализирует фенилэтиламин, триптамин, в результате чего предотвращается инактивация тирамина моноаминооксидазой печени и желудочно-кишечного тракта. Циркулирующий тирамин влияет на высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервов и приводит к острой артериальной гипертензии. Поэтому употребление пищи, содержащий тирамин (сыры, творог, копчености, бобовые, маринованное мясо, домашняя птица, рыба, шоколад, кофеинсодержащие напитки, вина, ликеры и др.), или применение симпатомиметических средств типа адреналина, мезатона, эфедрина, бемегрида, цититона, лобелина может вызвать развитие гипертонического криза, острого повышения внутриглазного давления, стенокардии, аритмии, геморрагического инсульта .

Кроме аминовых оксидаз НИМАО инактивируют печеночные гидроксилазы, метаболизирующие барбитураты, антипаркинсонические препараты, трициклические антидепрессанты, антиковульсант фенитоин (дилантин^®). Инактивация пиридоксаля – коэнзима, производного витамина В₆ (пиридоксин), может привести к нейропатии [16]. Если в организм в течение 2-3 недель не поступает ингибитор функционально разрушенного энзима, то за это время белки вновь ресинтезируются. Поэтому, как правило, переход к лечению другими антидепрессантами требует 2-х недель, чтобы предотвратить нежелательные взаимодействия. Все эти ограничения и осложнения привели к редкому использованию НИМАО необратимого и неселективного действия.

18.2.Обратимые ингибиторы моноамиооксидазы (ОИМАО). Обратимые, или короткодействующие ингибиторы МАО делятся на селективные антидепрессанты, которые блокируют МАО-А (моклобемид^®, пиразидол, тетриндол, бефол), и неселективные (индопан, инкозан, сиднофен), которые блокируют МАО-А и МАО-В. Наибольшее распространение получили селективные ОИМАО. Здесь и далее указываются препараты, которые входят в фармацию России и стран постсоветского пространства, а также нашли наиболее широкое применение в лечении депрессивных расстройств.

Пиразидол (пирлиндол^®) – оригинальный отечественный антидепрессант сбалансированного действия с модулирующим стимулирующим и седативным эффектами в зависимости от структуры депрессии: тоскливые, заторможенные или ажитированные, тревожные. Начальная доза составляет 25-50 мг/сут, среднесуточная терапевтическая доза – 150-250 мг/сут, высшие дозы – 300-400 мг/сут. Другой российский антидепрессант этого класса – тетриндол обладает более выраженным стимулирующим действием и может применяться при умеренных депрессивных расстройствах, в том числе атипичного типа, характеризуемых анергией, астено-адинамическими проявлениями.

Моклобемид (аурорикс^®) - эффективный антидепрессант с широким спектром действия, более безопасный в отношении побочных эффектов, чем трициклические антидепрессанты. Моклобемид в значительной степени лишен антихолинергических эффектов: не вызывает симптоматической гипотензии, кардиотоксических влияний и увеличения массы тела, что характерно для трициклических антидепрессантов. При его приеме не требуется специальной диеты. Моклобемид оказался эффективен при большой депрессии, атипичной депрессии, дистимии, при депрессии у пожилых пациентов с когнитивными нарушениями. Оптимальные диапазоны дозы для 86% пациентов были найдены между 300 и 600 мг/сут в двух или трех раздельных приемах. Дозировка должна быть подобрана в связи с особенностями клиники депрессивного расстройства, но в принципе полную терапевтическую дозу (300-450 мг/сут) можно назначать с начала терапии. Доказана сопоставимая эффективность моклобемида в сравнении с имипрамином и кломипрамином при большой депрессии. Отсутствуют серьезные побочные эффекты и осложнения, существенный риск при передозировке, что указывают на значительные преимущества этого антидепрессанта. По сравнению с диазепамом в дозах 15-45 мг/сут, моклобемид от 150 до 450 мг/сут оказался значительно более эффективным препаратом у пациентов с атипичной депрессией. После 4-х недельного лечения редуцируются основные симптомы депрессии, после 8 недель наступает явный анксиолитический эффект. Побочные эффекты могут проявляться сухостью во рту, головными болями, усталостью, нарушениями сна, потливостью, запорами. Они нерезко выражены и при коррекции дозы быстро проходят. Изучение клинико-фармакологического влияния моклобемида продолжается, и исследователи заняты поиском других потенциальных его свойств и влияний.