215

быстрая диссеминация лейкозных клеток;

клональное происхождение гемобластозов, т.е. лейкозные клетки являются потомками одной мутировавшей клетки (одного вида клеток);

опухолевая прогрессия, заключающаяся в качественных изменениях поведения и морфологии опухолевых клеток, ведущая к развитию поликлональности и появлению наиболее автономных опухолевых клонов.

ЭТИОЛОГИЯ

Факторы, способствующие возникновению и развитию лейкозов и лимфом (факторы риска) сходны с факторами, влияющими на развитие других опухолей человека:

факторы образа жизни – злоупотребление алкоголем, курение, длительная инсоляция, нездоровое питание и т.д.;

наследственные факторы;

факторы окружающей среды:

ионизирующая радиация – один из основных факторов риска развития лейкоза у детей;

химиотерапия;

угнетение иммунной системы;

биологические факторы – вирус Т-клеточного лейкоза человека (HTLV–I, HTLV-II), вирус Эпштейна-Барр;

химические факторы – бензол, фенилбутазон, хлорамфеникол и т.д.

ЛЕЙКОЗЫ

Лейкоз (лейкемия) является опухолевым заболеванием, при которых опухолевый клон клеток происходит из стволовых гемопоэтических клеток с первоначальной локализацией в костном мозге.

Несмотря на разноплановость клинической картины можно выделить несколько синдромов, встречающихся у больных:

опухолевая интоксикация – снижение массы тела, появление ночных потов, снижение работоспособности, общая слабость, появление температуры более 38°С при отсутствии инфекции;

синдром лейкемической пролиферации – системное увеличение всех групп лимфатических узлов, сплено- и гепатомегалия, лейкемиды кожи или гипертрофический гингивит. В костном

216

мозге – диффузная или очаговая (реже) опухолевая бластная инфильтрация;

анемический синдром – бледность слизистых оболочек и кожных покровов, морфологически – жировая дистрофия и атрофия паренхиматозных органов, развитие склеротических изменений и др.;

геморрагический синдром – незначительные или профузные кровотечения и массивные кровоизлияния, в том числе в головной мозг; возможно развитие ДВС синдрома;

инфекционные поражения – связаны с развитием агранулоцитоза

всвязи с особенностями течения лейкоза или на фоне цитостатической терапии.

При диагностике лейкозов важно помнить о возможности развития так называемых лейкемоидных реакций при ряде заболеваний или патологических состояний.

Лейкемоидные реакции – реактивные изменения картины крови, возникающие как ответ на инфекцию, различные интоксикации, поражением костного мозга при метастазах различных опухолей.

При этом картина крови имеет сходные изменения с теми, которые наблюдаются при лейкозах или других опухолях кроветворной ткани, но отсутствуют лейкозные инфильтраты в органах. Могут иметь место при хронических, тяжело протекающих инфекциях (например, при туберкулезе), ревматических болезнях, сепсисе и других состояниях.

миелоидные реакции (со сдвигом лейкоцитарной формулы до промиелоцитов и миелоцитов) – сопровождают тяжелые инфекции и интоксикации;

лимфоцитарные реакции – при вирусных инфекциях, особенно у детей;

псевдобластные реакции – при приеме ряда лекарственных средств (амидопирина, бутадиона, сульфаниламидов и др.).

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕЙКОЗОВ

Основная классификация лейкозов представлена на рис. 45.

217

Рис. 45. Классификация лейкозов.

218

Взависимости от степени дифференцировки опухолевых клеток

ихарактера течения различают:

острые лейкозы – отличаются быстрым и острым началом; в связи с прогрессивным, злокачественным течением, при отсутствии лечения, могут привести к смертельному исходу в течение нескольких месяцев; морфологическим субстратом являются молодые, незрелые (бластные) клетки; в периферической крови обычно наблюдается большое количество бластов;

Особенностями острых лейкозов является:

большое количество бластных клеток и их преимущество (более 30%, чаще 60–90%);

"лейкемический провал";

быстропрогрессирующая анемия.

хронические лейкозы – начинаются медленно с длительным нарастанием симптоматики, поэтому длительность жизни может составить несколько лет; субстратом опухоли являются морфологически зрелые клетки; в крови имеются, как правило, незрелые клетки, но с тенденцией к созреванию.

Особенностями хронических лейкозов является:

небольшое количество бластных клеток в периферической крови или их отсутствие (менее 30%, чаще 1–2%);

отсутствие "лейкемического провала";

медленно-прогрессирующая анемия.

Взависимости от происхождения (клетки-предшественницы) выделяют эритробластные, лимфобластные, миелобластные лейкозы и т.д. (см. рис. 45).

Наконец, в зависимости от количества лейкоцитов в периферической крови выделяют:

лейкемические лейкозы – в периферической крови десятки и сотни тысяч лейкозных клеток в 1 мкл крови, в том числе бласты;

сублейкемические лейкозы – в периферической крови 15-25 тысяч лейкозных клеток в 1 мкл крови, в том числе бласты;

лейкопенические лейкозы – количество лейкоцитов ниже нормы, но есть бласты;

алейкемические лейкозы – количество лейкоцитов в пределах нормы или ниже, в крови не определяются бласты (для диагностики используют трепанобиоптат костного мозга, где можно обнаружить бласты).

219

В картине периферической крови при лейкозах также могут обнаруживаться:

"лейкемический провал" – наблюдается в развернутой стадии острых лейкозов и характеризуется наличием в периферической крови самых юных форм клеток и очень небольшого количества зрелых сегментоядерных лейкоцитом, моноцитов, лимфоцитов. Переходные формы (от бластных клеток к зрелым) присутствуют в очень незначительном количестве или полностью отсутствуют.

"бластный криз" – проявление опухолевой прогрессии на финальной стадии хронического лейкоза (чаще при хроническом миелолейкозе). При этом картина крови, по содержанию бластных клеток, напоминает таковую при остром лейкозе. В периферической крови суммарное количество бластов и промиелоцитов может превышать 30%, а количество тех же клеток в костном мозге – более 50%.

МОРФОЛОГИЯ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ

Костный мозг – значительное количество бластных клеток, с вытеснением других клеток содержащихся в норме. В ремиссию содержание бластных клеток в костном мозге не превышает 5%.

Нервная система – поражение нервной системы (нейролейкемия) обусловлено инфильтрацией нервных стволов, оболочек и вещества мозга бластными клетками (чаще при лимфобластном лейкозе у детей) с соответствующей клинической симптоматикой поражения нервной системы.

Печень – поражение печени наблюдается при всех формах острого лейкоза.

Печень увеличена в размерах, уплотнена, передний край закруглен.

Инфильтрация ткани печени лейкозными клетками: при лимфобластном лейкозе в виде четко ограниченных скоплений в области портальных трактов, а при миелобластном она имеет диффузный характер.

Кожа – поражение кожи (лейкемиды) при острых лейкозах встречаются чаще на поздних этапах болезни и носят множественный характер.

Плотные или мягкие, чаще приподнимающиеся над поверхностью кожи образования, светло-коричневого или розового цвета.

220

Бластная инфильтрация дермы, которая может распространяться и на подкожную клетчатку

Яички – могут поражаться при всех формах лейкозов, но чаще при лимфобластных лейкозах: одно яичко увеличивается в размерах, становится плотным за счет лейкозной инфильтрации.

Слизистая рта и десен – поражение чаще имеет место при остром монобластном лейкозе. Макроскопически это проявляется в увеличении десен в размерах, их гиперемии, наличии участков некроза и изъязвления.

Почки – поражение почек, как правило, двухстороннее в виде диффузной инфильтрации или очагов разрастания лейкозных клеток.

Почки увеличены в размерах, под капсулой на их поверхности или на разрезе видны участки опухолевого роста в виде белесоватых округлых участков различного размера.

В строме почки (вокруг клубочков и канальцев) тесно расположены многочисленные опухолевые клетки. Вид ткани при малом увеличении напоминает продуктивное воспаление.

Сердце.

Участки белесоватого цвета.

Гистологически в участках миокарда видны скопления бластных клеток.

Легкие – лейкозный пневмонит.

Утолщение межальвеолярных перегородок за счет инфильтрации лейкозными клетками, формирование вокруг бронхов инфильтратов состоящих из бластных клеток. Также возможно поражение плевры с выпотом в плевральную полость и развитием плеврита.

Лимфатические узлы и селезенка – увеличиваются в размерах,

становятся плотными (преимущественно при остром лимфобластном лейкозе).

При лейкозах смертельный исход может наступить из-за ряда синдромов, связанных с поражением органов и систем организма:

геморрагический синдром – обусловлен тромбоцитопенией и дефицитом факторов свертывания; проявляется различными кровотечениями, в том числе – кровоизлияниями в жизненно важные органы;

221

тромбоэмболический синдром – обусловлен повышением вязкости и свертываемости крови; приводит к развитию ишемических инфарктов;

анемический синдром – связан с угнетением эритроцитарного ростка костного мозга;

интоксикационный синдром – обусловлен распадом лейкозных клеток; проявляется дистрофическими и некротическими изменениями паренхиматозных органов с развитием функциональной недостаточности;

инфекционный синдром – связан с развитием функциональной неполноценности как клеточного, так и гуморального звена иммунной системы;

метастатический синдром – характеризуется лейкемическими разрастаниями в органах и системах организма и приводит к нарушению их функций;

остеоартропатический синдром – характеризуется разрастанием опухолевой ткани в костном мозге, под надкостницей, в суставах и ведет к появлению выраженного болевого синдрома, патологических переломов.

Наиболее часто в клинической практике встречаются острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) и острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ),

сравнительная характеристика которых представлена в таблице 14.

Таблица 14. Сравнительная характеристика ОМЛ и ОЛЛ.

222

ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – опухолевое заболевание, возникающее из зрелых гранулоцитов и их предшественников. Отличительной особенностью данной патологии является дифференцировка опухолевых клеток до зрелых форм, и поэтому клеточным субстратом опухоли являются зрелые гранулоциты (преимущественно нейтрофилы).

Течение заболевания проходит две стадии: доброкачественную (моноклональную) и злокачественную или поликлональную (терминальную).

ранняя стадия: стертое начало, нарастающий интоксикационный синдром, увеличение количества лейкоцитов, спленомегалия;

развернутая стадия: в костном мозге – разрастание миелоидных клеток с заменой желтого костного мозга (с преобладанием гранулоцитарного ростка и мегакариоцитов; уменьшение эритроцитарного ростка). В периферической крови – нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов и промиелоцитов, анемия.

терминальная стадия: быстрое увеличение селезенки с наличием

вней инфарктов, поражение кожи (лейкемиды), лимфатических узлах и т.д. В периферической крови – тромбоцитопения, лейкопения, выраженная анемия, "бластный" криз. Инфекционные осложнения.

ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) – опухолевое заболевание, возникающее из клеток-предшественников лимфопоэза. Опухолевым субстратом при хроническом лимфолейкозе являются преимущественно зрелые лимфоциты.

Течение заболевания:

ранняя стадия – содержание лейкоцитов в крови не превышает 30-50·103 в 1 мкл без заметной тенденции к увеличению на протяжении месяцев; незначительное увеличение 1-2 групп лимфоузлов;

развернутая стадия – нарастающий лейкоцитоз с прогрессирующим увеличением размеров лимфоузлов 3-х и более групп; цитопения и рецидивирующие инфекции, увеличение селезенки. В лимфатических узлах, селезенке, костном мозге – диффузная пролиферация лимфоцитов;

223

терминальная стадия – злокачественная трансформация хронического лимфолейкоза с появлением т.н. "саркомного роста". Лимфатические узлы быстро увеличиваются, становятся каменистой плотности, сдавливают окружающие ткани и органы. Согласно международной классификации в развитии

хронического лимфолейкоза выделяют 3 стадии:

стадия А – наличие лимфоцитоза при поражении не более 2-х групп лимфоузлов (или в отсутствие их поражения) и отсутствие признаков тромбоцитопении и анемии;

стадия В – наличие лимфоцитоза и наблюдается поражение 3-х и более групп лимфоузлов при отсутствии признаков тромбоцитопении и анемии.

стадия С – наличие признаков тромбоцитопении или анемии независимо от числа пораженных групп лимфатических узлов.

Смерть при хроническом лимфолейкозе связана с возникающими тяжелыми инфекционными осложнениями, геморрагическим и анемическим синдромом, развитием кахексии, появлением саркомного роста и полиорганной недостаточности.

Ниже представлена сравнительная характеристика хронического миелолейкоза (ХМЛ) и хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) (табл. 15). В таблице 16 представлена сравнительная характеристика острых и хронических лейкозов.

Таблица 15. Сравнительная характеристика ХМЛ и ХЛЛ.

224

Таблица 16. Сравнительная характеристика острых и хронических лейкозов

225

ПАРАПРОТЕИНЕМИЧЕСКИЕ ЛЕЙКОЗЫ

Парапротеинемические лейкозы – заболевания,

представляющие опухоли системы В-лимфоцитов, способных синтезировать однородные иммуноглобулины или их фрагменты, т.н. парапротеины (патологические моноклональные иммуноглобулины).

Так как опухолевый рост происходит одной клеткипредшественницы, то вся эта масса клеток производит только какойлибо один иммуноглобулин с измененной структурой и в количестве, прямо пропорциональному размеру опухоли. Около 50% моноклональных иммуноглобулинов относятся к IgG, 25% – IgA, 25% – IgМ; IgD и IgE встречаются достаточно редко. У 20% больных при этом могут синтезироваться только легкие цепи лямбда ( ) или каппа ( ).

Кэтой группе заболеваний относятся:

миеломная болезнь (болезнь Рустицкого–Калера);

первичная макроглобулинемия Вальденстрема;

болезнь тяжелых цепей Франклина.

Общие признаки парапротеинемических лейкозов:

амилоидоз (AL-амилоидоз);

парапротеиноз миокарда, легких, парапротеинемический нефроз;

синдром повышенной вязкости крови.

Наибольшее значение среди парапротеинемических лейкозов имеет миеломная болезнь.

МИЕЛОМНАЯ БОЛЕЗНЬ

Миеломная болезнь – наиболее часто встречающийся парапротеинемический гемобластоз, характеризующийся опухолевой пролиферацией плазмобластов с продукцией ими парапротеинов (иммуноглобулинов), которые в виде белка Бенс-Джонса (BJ) обнаруживаются в моче и крови.

Классификация миеломной болезни представлена на рис. 46.

227

Взависимости от характера миеломных клеток различают:

плазмоцитарную миелому – характеризуется преобладанием в костном мозге в очагах опухолевого роста зрелых плазмоцитов, активно вырабатывающих парапротеины;

плазмобластную миелому – характеризуется преобладанием в костном мозге в очагах опухолевого роста плазмобластов – клеток плазмоцитарного ростка, которые активно и быстро делятся, но секретируют относительно небольшое количество парапротеинов; характеризуется относительно быстрым ростом и прогрессией;

полиморфно-клеточную миелому – низкодифференцированная опухоль;

мелкоклеточную миелому – низкодифференцированная опухоль.

Классической триадой симптомов миеломной болезни является:

1.плазмоцитоз костного мозга (более 10%);

2.сывороточный или мочевой М-градиент;

3.остеолитические повреждения.

Диагноз можно считать достоверным при выявлении не менее двух признаков. Наличие первого признака обязательно.

МОРФОЛОГИЯ

При миеломной болезни наблюдается формирование диффузных, очаговых или диффузно-очаговых инфильтратов с наиболее частой локализацией их в плоских костях (ребра, кости черепа), позвоночнике, реже – трубчатых костях. Пролиферация миеломных клеток в костном мозге ведет к разрушению костной ткани за счет синтеза ими остеокласт-активирующего фактора.

Дефекты костной ткани – округлые гладкостенные полости с четкими контурами ("штампованные" дефекты).

Диффузно-очаговое разрастание миеломных клеток в костном мозге с вытеснением нормальных миелоидных элементов. В случае очагового роста, вокруг миеломных узлов

– склероз стромы.