Гормональная терапия

Более 100 лет назад George Beatson обнаружил, что метастатический рак молочной железы регрессирует после ова-риэктомии. В настоящее время общепризнано, что во многих случаях рост рака молочной железы сильно зависит от гормональных факторов. В 1950-х гг. подавление функции яичников применялось как в качестве терапии метастатического заболевания, так и с адъювантной целью. Опухоли, экспрессирую

Таблица 4.3 Рекомендации группы St. Galltn

Категория риска	Гормональночувствительный	Чувствительность неяна	Не чувствительный К гармонам
Низкий риск	Гормональная терапия ИЛИ ничего	Гормональная терапия ИЛИ ничего	Не применяется
Средний риск	Только гормональная терапия ИЛИ химиотерапия +гормональная терапия (последовательно или одновременно)	Химиотерапия+ гормональная терапия	Химиотерапия
Высокий риск	Химиотерапия+ гормональная терапия (последовательно или одновременно)	Химиотерапия + гормональная терапия	Химиотерапия

Щие ЭР и/или ПР, считаются гормоночувствительными и могут отвечать на адъювантную гормональную терапию.

Тамоксифен

Селективный модулятор рецепторов эстрогенов тамоксифен обладает действием как антагониста, так и агониста эстрогенов.Антагонистическое действие на ЭР объясняет его терапевтическое действие. Агористическое действие обуславливает как благоприятный (увеличение плотности костной ткани), так и неблагоприятный (повышение риска развития рака эндометрия) эффекты. Тамоксифен продемонстрировал свою эффективностьи адъювантной терапии рака молочной железы у женщин, находящихся в периоде как пре-, так и постменопаузы. В этом разделе рассматриваются данные по адъювантной терапии тамоксифеном.

Наиболее полное изучение адъювантной терапии тамоксифеном проведено EBCTCG. В самой последней публикации 2005 г.проанализировано собранные данные рандомизированных контролируемых исследований, начатых в любой стране мира до 1995 г., чтобы определить 5- и 10-летнюю выживаемость. Как и ожидалось, тамоксифен оказывал положительное влияние только при наличии в опухоли ЭР (не менее 10 фмоль/мг белка цитозоля по данным биохимического или любого иммуногистохимического исследования) (табл. 4.4.). Все цифры, упомянутые выше, относятся к раку молочной железы с наличием ЭР. Адъювантное применение тамоксифена привело к снижению частоты рецидивов рака молочной железы и летальности, особенно в первые 5 лет использования. У женщин, не получавших адъювантной химиотерапии, но принимавших тамоксифен в течение 5 лет, ежегодная частота рецидивов и летальность снизились на 41% (SE 0,03) и 34% (SE 0,03) соответственно. Абсолютные различия по прошествии 15 лет для частоты рецидивов составили 11,8% (45% в контрольной группе vs 33,2% в группе тамоксифена) и для летальности — 9,2% (34,8% в контрольной группе vs 25,6% в группе тамоксифена). Необходимо также отметить, что благоприятный эффект тамоксифена сохраняется, несмотря на прекращение приема после 5 лет, и со временем даже усиливается. По прошествии 15 лет положительный результат от применения тамоксифена был больше, чем по прошествии

5 лет. При расчете риска рецидива учтено также снижение риска рака контралатеральной молочной железы (относительный риск 0,61, 95% ДИ 0,50-0,73).

Доза и продолжительность лечения

Стандартная доза тамоксифена — 20 мг/сут (или 10 мг 2 раза в сутки). Повышение дозы не приводит к увеличению эффективности. Эффективность приема тамоксифена в течение 5 лет выше, чем приема, ограниченного 1—2 годами. В нескольких исследованиях сравнивали 10- и 5-летний прием тамоксифена, однако в обоих случаях частота рецидивов была относительно небольшой. При отсутствии метастазов в лимфоузлах прием тамоксифена длительностью более 5 лет не имеет дополнительных преимуществ. По данным исследований NSABP В-148и Scottish Adjuvant Tamoxifen9, прием тамоксифена длительностью более 5 лет приводит к нарастанию частоты нежелательных явлений, хотя различия и не достигают статистически значимой величины. В то же время исследование Eastern Cooperative Oncology Group показало статистически значимое увеличение времени до рецидива, но не общей продолжительности жизни у женщин с метастазами в лимфоузлы при приеме тамоксифена в течение более 5 лет.10 Принимая во внимание данные больныхбез метастазов влимфоузлах, в настоящее время рекомендуется отменять тамоксифен после 5 лет приема в случаях, когда не показаны ингибиторы ароматазы.

Последовательность применения тамоксифена и химиотерапии

Обзор EBCTCG не прокомментировал последовательность (одновременно или последовательно) приема тамоксифена по отношению к химиотерапии, поскольку до сих пор не проведено ни одного крупного рандомизированного исследования, прямо направленного на изучение этого вопроса. Вопрос о последовательности приема возник в связи с существующим мнением о том, что цитостатический эффект тамоксифена может влиять на эффективность цитотоксичной химиотерапии. Однако в нескольких рандомизированных исследованиях показано преимущество химиотерапии с последующим приемом тамоксифена, хотя различия не были статистически значимыми (применяли двустороннее значение р = 0,005)."12

Последовательность применения тамоксифена и лучевой терапии

Последовательность применения тамоксифена и лучевой терапии изучена в нескольких исследованиях. Согласно доклиническим исследованиям, радиочувствительность клеток рака молочной железы может падать после обработки тамоксифеном.13" Хотя ни в одном рандомизированном исследовании этот вопрос непосредственно не изучался, недавно эта проблема была рассмотрена в нескольких крупных ретроспективных работах. Во всех трех исследованиях не обнаружено статистически значимых различий в частоте ипсилатеральных рецидивов, а также безрецидивной и общей продолжительности жизни.15"17 Таким образом, складывается впечатление об отсутствии влияния последовательности приема тамоксифена и лучевой терапии, но для окончательного ответа на этот вопрос необходимо крупное рандомизированное исследование.

Другие факторы и эффект тамоксифена

При наличии в опухоли ЭР химиотерапия, по-видимому, не меняет эффект тамоксифена и наоборот. Химиотерапия в сочетании с тамоксифеном обладает большей эффективностью, чем химиотерапия в самостоятельном варианте. Соответствующие эффекты тамоксифена не различаются в зависимости от возраста, поражения лимфоузлов и наступления менопаузы.

Побочные эффекты

Вследствие антагонистических и агонистических свойств прием тамоксифена может сопровождаться побочными эффектами, лежащими вне плоскости его влияния на рак молочной железы. Большинство этих эффектов были выявлены в исследованиях по профилактике, в которых женщинам без рака молочной железы в анамнезе рандомизированно назначали тамоксифен или плацебо; это более подходящая категория людей для исследования в сравнении с больными раком

молочной железы, поскольку у последних нередко повышен риск возникновения вторых опухолей или увеличена свертываемость крови. Одним из наиболее крупных исследований по профилактике стало NSABP Р-1. В исследование включили 13 388 женщин без рака молочной железы в анамнезе, но с высоким риском рака, которые были рандомизированы в группы тамоксифена и плацебо.18 Сообщалось о статистически значимом снижении частоты переломов, обусловленных остеопорозом, в группе тамоксифена (ОР 0,68, 95% ДИ 0,51-0,92). Однако прием тамоксифена ассоциировался со статистически значимым повышением риска развития инвазивного рака эндометрия (ОР 3,28, 95% ДИ 1,87—6,03) и легочных эмболии (ОР 2,15, 95% ДИ 1,08—4,51) в основном у женщин в возрасте 50 лет и старше, а также с повышенным риском развития катаракт и операций по поводу них. В группе тамоксифена также наблюдалось статистически незначимое повышение риска инсульта (ОР 1,42, 95% ДИ 0,97-2,08) и тромбоза глубоких вен (ОР 1,44, 95% ДИ 0,91-2,30). Прием тамоксифена не повлиял па развитие ишемической болезни сердца. Обзор 5 круппых исследований по профилактике (NSABP Р-1, Royal Mars-den, Italian prevention study, IBIS-1, MORE) показал примерно такой же относительный риск.19 Кратковременные побочные эффекты наблюдаются часто и включают выделения из влагалища и симптомы менопаузы, таких как приливы и сухость влагалища.

Ингибиторы ароматазы

У женщин в постменопаузе в дополнение к тамоксифспу или вместо него часто применяют ингибиторы ароматазы (ИА). Препараты данной группы — анастрозол, летрозол и экземестан — блокируют действие ароматазы — фермента, ответственного за синтез эстрогенов из предшественников, обладающих андрогенным действием. Анастрозол и летрозол являются обратимыми нестероидными ИА, тогда как экземестан — это необратимый стероидный ИА. У женщин в постменопаузе ИА резко снижают уровень циркулирующих эстрогенов. Женщинам в пременопаузе ИА не назначают, так как снижение уровня эстрогенов усиливает по механизму об-ратной связи секрецию гонадотропина гипофизом, что приведет к стимуляции яичников. Исследования ИА не включены в самый последний обзор EBCTCG, но, по крайней мере, 5 из них сообщили о сходных результатах адъювантного применении ИА в качестве начальной терапии или после тамоксифена. АТАС (Anastrozole, Tamoxifen, Alone or in Combination) — первое исследование, в котором женщины в постменопаузе с ЭР-положительным/неизвестным статусом были рандомизированы в группы лечения только анастрозолом в дозе 1 мг ежедневно (п = 3125), только тамоксифеном в дозе 20 мг ежедневно п = 3116) или их комбинацией (п = 3125).20,2'- По результатам запланированного промежуточного анализа при медиане времени наблюдения 33 мес. набор в группу комбинированной гормональной терапии был закрыт, так как результаты лечения в данной группе не отличались от таковых в группе монотерапии тамоксифеном. Все результаты, представленные далее, касаются сравнения монотерапии анастрозолом и тамоксифеном (рис. 4.13). По самым последним данным при медиане времени наблюдения 68 мес. анастрозол статистически значимо повышает безрецидивную выживаемость (ОР 0,87, 95% ДИ 0,78-0,97, р = 0,01), уменьшает частоту отдаленного метастазирования (ОР 0,86, 95% ДИ 0,74— 0,99, р = 0,04)и рака в контралатеральной молочной железе (ОР0,58,95%ДИ 0,38-0,88,р = 0,01) по сравнению с тамоксифеном. Различий в общей выживаемости не выявлено (ОР 0,97, 95% ДИ 0,85-1,12, р = 0,7). Такие же предварительные данные были получены и в исследовании BIG 1—98, в котором до настоящего момента сообщалось лишь о сравнении летрозола с тамоксифеном.22Несколько рандомизированных исследований также посвящено последовательному применению тамоксифена и ИА. Первое опубликованное и самое крупное из них — исследование МА-17 — включало 5124 женщин, находящихся в постменопаузе, с ЭР-и/или ПР-положительными опухолями. После завершения 5-летнего лечения тамоксифеном участницы принимали летрозол по 2,5 мг/сут или плацебо. Когда коды лечения были раскрыты, медиана времени наблюдения составила 2,4 года. По данным запланированного промежуточного анна лиза наблюдалось статистически значимое улучшение безрецидивной выживаемости в группе летрозола.2:! Обновленный анализ с медианой времени наблюдения 2,5 года не выявил разницы между группами по общей выживаемости (при сравнении летрозола с тамоксифеном ОР 0,82, 95% ДИ 0,57—1,19, р = 0,3). Однако отмечено статистически значимое улучшение общей выживаемости в подгруппе пациенток с метастазами в лимфоузлах (ОР 0,82, 95% ДИ 0,57-1,19, р = 0,3).24 Использование ИА после 2—3 лет лечения тамоксифеном изучалось еще в 4 рандомизированных исследованиях. Во всех этих исследованиях отмечено повышение безрецидивной выживаемости у пациенток, получающих ИА, но разницы в общей выживаемости не наблюдалось.25-27

АИ реже, чем тамоксифен становятся причиной приливов, вагинальных симптомов и тромбоэмболических осложнений. Однако ИА более часто вызывают осложнениями со стороны костной системы, в частности артралгии и уменьшением плотности костей, что приводит к увеличению риска переломов и остеопороза.20-22 Оптимальный срок приема ИАдо сих пор не определен.

Кастрания/подавление функции яичников

В качестве дополнительного варианта адъювантной терапии у женщин в пременопаузе может рассматриваться кастрация/подавление функции яичников. Кастрация осуществляется хирургическим путем или посредством облучения; подавления функции яичников можно достичь с помощью агонистов гонадотропин-рилизинг гормона гипофиза (LHRH). Выбор метода кастрации/подавления функции яичников не влияет на результат лечения. Хотя стоит подчеркнуть, что влияние агонистов LHRH на функцию яичников носит обратимый характер, в то время как хирургическая и лучевая кастрация необратимы.

Самые исчерпывающие данные поданному вопросу о 8000 женщинах моложе 50 лет были представлены EBCTCG.7 Данные касались женщин только с ЭР-положительными опухоля­ми или неизвестным рецепторным статусом. По сравнению с отсутствием терапии кастрация и подавление функции яичников улучшали 15-летнюю безрецидивную выживаемость (раз­ница 4,3%, SE 1,9) и летальность (разница 3,2%, SE 2,0). Косвенное сравнение с исследованиями тамоксифена указывает, что эффект подавления функции яичников/кастрации менее значим, чем эффект тамоксифена. Оптимальная продолжительность подавления функции яичников не определена. В ис- следованиях оценивалось подавления функции длительно­стью от 2 до 5 лет (табл. 4.5).

Таблица 4.5 Эффекты кастрации/подавления функции яичников, обзор ЕВСТСС7

Соотношение частоты в год
	Рецедив рака Молочной железы	Летальность от рака Молочной железы
Кастрация или подавление функции яичников vc отсутствия лечения Возраст <40 лет 0,75 (0,152) 0,71 (0,13) Возраст 40-49 лет 0,71 (0,06) 0,71 (0,07)
Кастрация или подавление функции яичников+химиотерапия vc химиотерапии Возраст <40 лет 0,86(0,09) 0,96(0,10) Возраст 40-49 лет 0,95(0,07) 1,03(0,08)

Кастрация/подавление функции яичников по сравнению с использованием только химиотерапии

Хотя обзор EBCTCG непосредственно не касался данного вопроса, в нескольких рандомизированных исследованиях сравнили эффект кастрации/подавления функции яичников и химиотерапии у женщин в пременопаузе. В большинстве случаев химиотерапия включала циклофосфамид, метотрексата или 5-ФУ. 28-32 Ни одно из этих исследований не показало статистически значимой разницы в результатах лечения, так как ни одно из них не обладало достаточной статистической мощностью. Кроме того, в большинство из этих исследований были включены больные как с ЭР-положительными, так и ЭР-отрицательными опухолями, что в свою очередь могло снизить возможность оценки эффективности кастрации/ подавления функции яичников. Наконец, все эти исследования проведены в начале 1990-х гг., когда тамоксифен не являлся обязательной опцией лечения пациенток с раком молочной железы, находящихся пременопаузе.

В последних рандомизированных исследованиях с участием женщин, получавших только химиотерапию (CMF или антрациклинсодержащие режимы) или кастрацию/подавление функции яичников и тамоксифен, были получены сходные результаты.33-35 Однако мощность большинства этих исследований тоже была недостаточна для получения надежных данных. В то же время в самом крупном исследовании, проведенном группой Austrian Breast Cancer Study, показано преимущество применения гозерелина в течение 3 лет и тамоксифена в течение 5 лет по сравнению с использованием только CMF. Следует отметить, что женщины, получавшие CMF, не принимали тамоксифен, что не позволяет провести корректную оценку результатов подавления функции яичников самого по себе.34

Кастрация/подавление функции яичников в сочетании с химиотерапией по сравнению с использованием только химиотерапии

В обзоре EBCTCG и в недавно проведенных 3 рандомизированых исследованиях показано, что у женщин, которые получали химиотерапию, кастрация/подавление функции яичников не дает каких-либо преимуществ.7-31'36'37 Химиотерапия сама по себе может индуцировать преждевременную менопаузу, что мешает выявить дополнительную пользу кастрации/ подавления функции яичников. При ретроспективном анализе показано, что более выраженную пользу кастрация/подавление функции яичников приносят женщинам в возрасте до 40 лет. Однако проспективного запланированного анализа не проводилось, поэтому эти результаты должны рассматриваться как основа для создания гипотез, а не как подтверждающий факт.

Кастрация/подавление функции яичников в сочетании с тамоксифеном по сравнению с использованием только тамоксифена

При метастатическом раке молочной железы комбинация агониста LHRH с тамоксифеном превосходит монотерапию тамоксифеном по частоте регрессий, а также безрецидивной и общей выживаемости.38 В обзоре EBCTCG данный вопрос непосредственно не рассматривался, но комбинированное гормональное лечение в адъювантном режиме изучено в двух крупных рандомизированных исследованиях: в исследовании Intergroup сравнили кастрацию/подавление функции яичников в сочетании с тамоксифеном с применением одного тамоксифена (в настоящее время данные представлены только в виде абстракта) и исследование ZIPP, в котором изучено применение гозерелина (агонист LHRH) в сочетании с тамоксифеном в сравнении с монотерапией гозерелином или тамоксифеном.39 Ни в одном из этих исследований не получено данных о преимуществе комбинированной гормональной терапии над терапией только тамоксифеном или только кастрацией/подавлением функции яичников.

АДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ

Наиболее полные данные об эффективности адъювантной химиотерапии собраны в обзоре EBCTCG. Как говорилось ранее, обзор включает централизированно собранные данные рандомизированных исследованный, начатых по всему миру до 1995 г. Хотя адъювантная монохимотерапия упомянута в обзоре, здесь она обсуждаться не будет, так как в настоящее время она практически не используется. Полихимиотерапия (включающая режимы как содержащие, так и не содержащие антрациклины) оказывает благоприятное влияние на всех женщин, независимо от возраста, хотя абсолютный выигрыш больше у женщин младше 50 лет по сравнению с женщинами в возрасте 50—69 лет (рис. 4.14). В группе женщин моложе 50 лет полихимиотерапия снизила риск реци­дива болезни (ОР 0,63, SE 0,034, р < 0,00001) и смерти (ОР 0,71, SE 0,040, р < 0,00001); абсолютная разница d 15-летней выживаемости составила 10%. В возрастной группе 50— 69 лет также отмечено снижение риска рецидива болезни (ОР 0,81, SE 0,22, р < 0,0001) и смерти (ОР 0,88, SE 0,036, р < 0,0001), при этом абсолютной разница 15-летней выживаемости составила 3%. Как при наличии метастазов в лимфоузлы, так и в их отсутствие адъювантная химиотерапия снижала риск примерно в равной степени. В подгруппе женщин старше 70 лет данных для оценки эффекта адъювантной химиотерапии недостаточно. Стоит отметить, что наибольшее преимущество полихимиотерапии выражается в снижение риска рецидивов в первые 5 лет после постановки диагноза, хотя отмечено влияние и на общую выживаемость, которое усиливается со временем. У большинства женщин, включенных в исследования, проанализированные EBCTCG, диагноз был поставлен до широкого внедрения скрининга с помощью маммографии. Абсолютное преимущество адъювантной химиотерапии более выражено у больных с небольшими, выявленными с помощью скрининга опухолями, без метастазов в лимфоузлы, в то время как относительное преимущество одинаково для всех больных

РИС. 4.14 Эффекты химиотерапии (оксфордский обзор). Полихимиотерапия против отсутствия полихимиотерапии в возрастных группах младше 50 и 50— 69 лет: 15-летняя вероятность рецидива и смерти от рака молочной железы. Младшая возрастная группа: 35% с метастазами в лимфоузлах; старшая возрастная группа: 70% с метастазами в лимфоузлах. Величина ошибки представляет собой + SE. Воспроизведено с разрешения из Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG): Effects of chemotherapy and hormon­al therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: An overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365(9472): 1687-1717. © Elsevier Ltd.

Химиогормональная терапия в сравнении с химиотерапией

По данным обзора EBCTCG, химиогормональная терапия (химиотерапия + тамоксифен) превосходила монотерапию тамоксифеном у женщин с ЭР-позитивными опухолями, невзирая на возраст (для женщин моложе 50 лет ОР рецидива 0,64, SE 0,08; для женщин в возрасте 50—69 лет ОР 0,85, SE 0,04, р < 0,0001 для обеих групп). Следовательно, тамокси­фен, повидимому, не влияет на пропорциональное снижение риска, обусловленное химиотерапией. Хотя статус ЭР не влиял на пропорциональное снижение, разница в абсолютном риске для больных с ЭР-отрицательными опухолями оказалась почти в 2 раза выше по сравнению с ЭР-позитивными опухолями (рис. 4.15).

Как обсуждалось ранее в рекомендациях, химиотерапиядля больных с ЭР-положительными опухолями в основном применяется в случаях высокого риска (например, рак с метастазами в лимфоузлах). До сих пор существенные разногласия вызывает вопрос о целесообразности химиотерапии у женщин в постменопаузе с ЭР-положительной опухолью без метастазов в лимфоузлы. Кроме того, недавно опубликованный ретроспективный анализ 3 крупных рандомизированных исследований CALBG показал, что антрациклинсодержащая химиотерапия приносит меньше пользы при ЭР-положительными опухолями по сравнению с ЭР-отрицательными опухолями.40

Рис. 4.15 Результаты химиотерапии в зависимости от наличия ЭР и приема тамоксифена. Полихимиотсрапия против отсутствия полихимиотерапии в зависимости от поражения лимфоузлов и возраста: 5-летпяя вероятность рецидива. Величина ошибки представляет собой ±SE. Воспроизведено с разрешением из Early Breast CancerTrialists' Collaborative Group (EBCTCC): Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recur­rence and 15-year survival: An overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365(9472): 1687-1717. © Elsevier Ltd.

Выбор химиотерапии

CMF vs антрациклинсодержащих режимов

В обзоре приблизительно в половине исследований применялись либо CMF-подобные режимы (циклофосфамид перорально или внутривенно [в/в]), мстотрсксат в/в, 5-ФУ в/в) и в одной трети случаев — антрациклинсодержащие режимы (-/) — доксорубицин и '/3 — эпирубицин). В целом, снижение риска, связанное с применением CMF и антрациклинсодержащих режимов, оказался одинаковым. Однако исследования, которые непосредственно сравнивали CMF с антрациклинсо-держащими режимами, выявили тенденцию к преимуществу применения антрациклинов (ОР 0.89, SE 0,029, р = 0,0001 для рецидивов; и ОР 0.84, SE 0,033, р < 0,00001 для смертности от рака молочной железы в пользу антрациклинов). В основном в этих исследованиях сравнивали антрациклины (в 60% доксорубицин и в 40% эпирубицин) и CMF, применяемые в течение 6 мес. Преимущество антрациклинов отмечено во всех возрастных группах, независимо от состояния лимфоузлов и статуса ЭР. В таблицах 4.6 и 4.7 показаны примеры обычно применяемых режимов адъювантной химиотерапии в этих исследованиях. Стоит отметить, что в исследованиях EBCTCG применялись как пероральные, так и в/в варианты CMF. В/в применение CMF имело менее благоприятный эффект по сравнению с антрациклинсодержащим режимом при метастазах в лимфоузлах." Таким образом, вопрос об истинном преимуществе антрациклинсодержащих режимов по сравнению с пероральным CMF в адъювантной терапии остается открытым.

В ретроспективном анализе нескольких рандомизированных исследований предполагалось, что применение CMF в адъювантном режиме для женщин с Нег2пеи-положительными опухолями не дает преимуществ.'2"15 Однако, в нескольких других исследованиях не выявлено различий, зависящих от статуса Her2neu.11 Данные, касающиеся антрациклинов более согласованы: гиперэкспрессия Нег2пеи повышает чувствительность опухолей к антрациклинам.46"50 Хотя эти взаимодействия не были исследованы проспективно, стоитучитывать

Таблицы 4.6 Широко используемые схемы химиотерапии на основе антрациклинов (кроме схем, содержащих токсины)

AC	Циклофосфан 600 мг/м²в/в в 1-й день Докорубицин 60 мг/м²в/в в 1-й день Повтор на 21-й день; 4 цикла
FAC	5-ФУ 500 мг/м²в/в в 1-й и 8-й дни Докорубицин 50 мг/м²в/в в 1-й день Циклофосфан 500 мг/м²в/в в 1-й день Повтор на 21-й день; 6 циклов
CAF	Циклофосфан 100 мг/м² внутрь с 1-го по 14-й дни Докорубицин 30 мг/м²в/в в 1-й и 8-й дни 5-ФУ 500 мг/м²в/в в 1-й и 8-й дни
СEF	Повтор на 21-й день;6 циклов Циклофосфан 75 мг/м² внутрь с 1-го по 14-й дни Эпирубицин 60 мг/м²в/в 1-й и 8-й дни 5-ФУ 500 мг/м²в/в в 1-й и 8-й дни Повтор на 28-й день; 6 циклов
EC	Эпирубицин 100 мг/м²в/в в 1-й день Циклофосфан 600 мг/м²в/в в 1-й день Повтор на 21-й день; 8 циклов

Таблица 4.7 Варианты CMF

CMF пероральный	Циклофосфан 100 мг/м² внутрь с 1-го по 14-й дни Метотрексат 40 мг/м²в/в 1-й и 8-й дни 5-ФУ 600 мг/м²в/в в 1-й и 8-й дни Повтор на 28-й день; 6 циклов
CMF внутривенный	Циклофосфан 750 мг/м² в/в в 1-й день Метотрексат 50 мг/м²в/в в 1-й  день 5-ФУ 600 мг/м²в/в в 1-й день Повтор на 21-й день; 6 циклов

 

преимущество антрациклинсодсржащих режимов у больных с Нег2пеи-положительными опухолями. Необходимо отметить, что женщинам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе антрациклины противопоказаны (см. раздел о побочных эффектах химиотерапии).

Таксаны (табл. 4.8)

В США и в меньшей степени в Европе таксаны считаются стандартом адъювантной химиотерапии при раке молочной железы с метастатическим поражением лимфоузлов. В связи с новизной таксансодержащих режимов, они не включены в обзор EBCTCG. В двух крупных рандомизированных исследованиях (CALGB 9344 и NSABP В-28) применение только доксорубицина/циклофосфана (АС) сравнивалось с АС и па-клитакселом.51-52 В обоих исследованияхдостигнуто статистически значимое улучшение безрецидивной выживаемости, хотя только исследование CALGB 9344 показало статистически значимую разницу в общей выживаемости (отношение рисков 0,88 в пользу добавления таксанов, р = 0,01). При ретроспективном анализе подгрупп показано, что добавление таксана

Таблица 4.8 Широка используемые схемы химиотерапии на основе таксанов

АС с последующим введением Т	Домгкорубицин 60 мг/м²в/в в 1-й день Циклофосфан 600 мг/м² в/в в 1-й день Повтор на 21-й день; 4 цикла Затем: Паклитаксел 175 мг/м²в/в ,3-часовая инфузия в 1-й день Повтор на 21-й день;4 цикла
АС-Т с сокращенными интервалами	Докорубицин 60 мг/м²в/в в 1-й день Циклофосфан 600 мг/м² в/в в 1-й день Повтор на 14-й день; 4 цикла Затем: Повтор на 14-й день;4 цикла Во время всех циклов вводятся колониестимулирующие факторы
ТАС	Доцетаксел 175 мг/м² в/в в 1-й день Докорубицин 50 мг/м²в/в в 1-й день Циклофосфан 500 мг/м² в/в в 1-й день Повтор на 21-й день; 6 цикла Во время всех циклов вводятся колониестимулирующие факторы

больше пользы приносит больным с ЭР-отрицательными, чем ЭР-положительными опухолями.'10 Результаты исследований доцетаксела оказались не столь же показательными. В исследование BCIRG 001 участвовала 1491 женщина с метастазами в лимфоузлах, которая получила 6 циклов химиотерапии по схеме FAC (табл. 4.6) или 6 циклов по схеме ТАС (табл. 4.8). Исследование показало снижение риска рецидивов на 28% (р = 0,001) и смерти на 30% (р = 0,008) при применении режима ТАС.53 Отмечено увеличение риска фебрильной нейтропении при применении режима ТАС (25 vs 3%,р < 0,001), хотя случаев смерти от сепсиса не наблюдалось ни в одной из групп. В другом крупном рандомизированном исследовании (NSABP В-27) сравнили результаты применения 4 циклов химиотерапии по схеме АС и 4 циклов химиотерапии по схеме АС + 4 цикла монотерапии доцетакселом. Не получено статистически значимого улучшения безрецидивной и общей выживаемости в группе с добавлением доцетаксела.54-55 Вновь была отмечена большая частота фебрильной нейтропении в группе с добавлением доцетаксела.

В большинство исследований включались только больные с метастазами в лимфоузлах, поэтому роль таксанов в лечении больных с непораженными лимфоузлами четко не определена. В США широко применяется режим АС-паклитаксел с повышенной частотой введения (dose-dense), так как в соответствующих исследованиях показано преимущество введения препаратов каждые 2 нед. по сравнению с 3 мед. с точки зрения улучшения безрецидивной и общей выживаемости (соответственно ОР 0,74, р =0,01 иОР0,69,р =0,013).56 Стоитучесть повышение стоимости проведения данного режима.

Трастузумаб

Приблизительно в 20% раковых опухолей молочной железы отмечается гиперэкспрессия белка Her2neu — молекулы, подобной рецептору тирозинкиназы и принадлежащему к семейству рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR).57 Трастузумаб представляет собой моноклональное антитело к белку Her2neu. Первоначально трастузумаб изучали при метастатическом раке молочной железы, но в на-

стоящее время также показано его полезное действие и в адъювантной терапии. По крайней мере, в 4 рандомизированных исследованиях показано преимущество добавления трастузумаба к традиционной адъювантной химиотерапии при Нег2пеиположительных опухолях. Опухоли считаются Нсг2пси положительными, если иммуногистохимическое исследование дало результат 34-, либо выявлена амплификация гена с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). Трастузумаб нельзя применять одновременно с доксорубицином из-за повышенного риска кардиомиопатии. Во время лечения трастузумабом необходимо следить за функцией сердца.58,59 В нескольких крупных рандомизированных исследованиях получены очень близкие результаты о преимуществе применения трастузумаба в адъювантном режиме.60,61 Во всех исследованиях показано снижение риска рецидива приблизительно на 50% в течение 1 года применения трастузумаба в адъювантном режиме. В совместном исследовании NSABP-Intergroup сообщается о снижение риска смерти на 33% (р = 0,015).61 В большинстве этих исследований трастузумаб применялся вместе с антрациклинами. В исследовании FinHer трастузумаб применялся только в течение 9 нед., при этом были получены результаты, сходные с таковыми при применении его в течение года (для частоты рецидивов и леталь­ности в группе трастузумаба ОР 0,58, 95% ДИ 0,40—0,85, р = 0,005).

Последовательность хиллио- и лучевой терапии

Адъювантную химио- и лучевую терапию одновременно не проводят, так как облучение усиливает токсичность антра-циклинов —препаратов, широко применяемых при раке молочной железы. Химиотерапию, как правило, выполняют до, а не после облучения, поскольку в противном случае повышается риск возникновения отдаленных метастазов. Отсрочка облучения на срок до 6 мес, позволяющая завершить адъювантную химиотерапию (например, в случае длительного применения таксансодержащего режима), не повышает частоту локорегионарных рецидивов при условии, что края резекции проходили на достаточном расстоянии от опухоли.63

Дополнительные вопросы, связанные с адъювантной химиотерапией

Неоадъювантная химиотерапия в сравнении с адъювантной

Неоадъювантная химиотерапия (то есть та, которая назначается до операции) часто используется при местнораспространенном раке молочной железы. Местнораспространен-ный рак молочной железы включает в себя опухоли крупнее 5 см, опухоли с распространением на стенку грудной клетки и/или кожу, наличием значительно увеличенных подмышечных/регионарных (например, надключичных) лимфоузлов, а также диффузный рак молочной железы (описано ниже). Неоадъювантная химиотерапия дает несколько преимуществ: она уменьшает размер опухоли, что повышает шансы получить края резекции без опухолевых клеток, а у некоторых женщин позволяет выполнить органосохраняющие операции вместо мастэктомии. Еще одним преимуществом является возможность оценки in vivo чувствительности опухоли к химио-препаратам и, в случае низкой чувствительности, — провести коррекцию химиотерапии. Несмотря на все эти плюсы, не одно рандомизированное исследование не показало различий в выживаемости при использовании адъювантной и неоадъювантной химиотерапии.64"66

ЛЕЧЕНИЕ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ЖЕНЩИН ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

Многие моменты врачебной тактики при раке молочной железы у пожилых женщин остаются дискуссионными из-за повышенной частоты побочных эффектов, уменьшения функционального статуса и смертности от заболеваний, не связанных с раком молочной железы. Пожилым женщинам показано хирургическое лечение — лампэктомия или мастэктомия, так как операция удовлетворительно переносится больными без тяжелых сопутствующих заболеваний.67 Роль подмышечной лимфодиссекции представляется менее значимой. В ретроспективных и рандомизированных исследованиях не отмечено статистически значимой разницы в частоте подмышечных рецидивов и общей выживаемости у женщин с ЭР-позитивными опухолями без клинических признаков метастазов в подмышечных лимфоузлах, которые принимали тамоксифен, по не подверглись подмышечной лимфодиссекции.68-70 Результаты нескольких исследованиях наводят на мысль, что можно не включать лучевую терапию в план лечения пожилых больных раком молочной железы, которые перенесли операцию и принимают тамоксифен. Хотя рандомизированные исследования выявили повышение частоты местных рецидивов при исключении лучевой терапии, разницы в общей выживаемости не отмечено.60'71-72 Женщинам с ЭР-позитивными опухолями показана гормональная терапия — тамоксифен или ИА. Убедительных доказательств того, что добавление к лечению химиотерапии улучшает его результаты в данной группе больных, не получено. В EBCTCG и большинстве рандомизированных исследований число больных старше 70 лет было недостаточным для принятия четких рекомендаций. Назначение химиотерапии считается целесообразным у больных с ЭР-отрицательными опухолями при отсутствии поражения лимфоузлов, а также при ЭР-положительных опухолях с метастазами в лимфоузлах в случае отсутствия значимых сопутствующих заболеваний и большой предполагаемой продолжительности жизни. В этом случае суммируется наличие всех возможных преимуществ лечения, и снижаются неблагоприятные побочные эффекты химиотерапии. Для оценки всех рисков и преимуществ удобно использовать Adjuvant! Online, так как при вычислении предполагаемой безрецидивной и общей выживаемости данная программа принимает в расчет возраст больных и наличие сопутствующих заболеваний.

ОТДАЛЕННЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ХИМИОТЕРАПИИ

При оценке рисков и преимуществ адъювантной химиотерапии нельзя забывать о возможности отдаленных побочных

эффектов. В отличие от ближайших побочных эффектов, таких как алопеция, желудочно-кишечные расстройства и иммупосупрессия, отдаленные побочные эффекты встречаются реже, но могут существенное ухудшить качество жизни пациентки, излеченной от рака молочной железы.

ПРЕЖДЕВРЕМЕННАЯ МЕНОПАУЗА

На фоне химиотерапии часто возникает временная аменорея, но у некоторых женщин с исходно сохранной менструальной функцией во время лечения наступает преждевременная менопауза в результате повреждения яичников. Частота преждевременной менопаузы зависит как от вида химиотерапии, так и от возраста женщины во время лечения. Так, схемы CMF и СЕРчаще вызывают преждевременную менопаузу, чем схема АС. Преждевременная менопауза также чаще встречается у женщин более зрелого возраста по сравнению с молодыми."-75

КАРАИОТОКСИЧНОСТЬ

Наибольшей кардиотоксичностью отличаются два препарата, применяемые для адъювантного лечения рака молочной железы, — доксорубицин и трастузумаб. Риск доксорубициновой кардиомиопатии пропорционален как возрасту больной, так и суммарной дозе. Например, при анализе объединенных данных трех рандомизированных исследований показано, что частота застойной сердечной недостаточности при суммарных дозах доксорубицина 300,400, 500 и 600 мг/м2 составила 1,7%, 4,7%, 15,7% и 32,4% соответственно у всех пациенток. У пациенток старше 65 лет застойная сердечная недостаточность наблюдается более чем вдвое чаще, чем у молодых больных. Доза доксорубицина в большинстве стандартных схем (240—300 мг/м2) приводит к развитию застойной сердечной недостаточности с клиническими проявлениями в 1—2% случаев.76 В исследованиях адъювантного применения трастузумабом сообщалось, что его добавление увеличило риск застойной сердечной недостаточности с клиническими проявлениями: в группе трастузу­маб + химиотерапия ее частота достигла 2—4% по сравнению с 0—1% в группе химиотерапии. 60~62

ЛЕЙКОЗЫ И МИЕЛОЛИСПЛАСТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ

При использовании схем адъювантной химиотерапии со стандартными дозами циклофосфамида и доксорубицина риск вторичных миелоидных лейкозов и миелодиспластических синдромов невелик (< 1%). Однако вторичные лейкозы хуже поддаются лечению и отличаются более плохим прогнозом.77

МЕТАСТАТИЧЕСКАЯ БОАЕЗНЬ

Хотя в большинстве случаев заболевание ограничивается молочной железой и подмышечными лимфоузлами, у некоторых женщин возникают системные метастазы. Риск системных метастазов наиболее высок в первые 10 лет после постановки диагноза, хотя не редко они появляются и позже 10 лет.78 Течение метастатического рака молочной железы вариабельно: хотя медиана продолжительности жизни равна 2 годам, продолжительность жизни сильно колеблется и в нескольких процентах случаев превышает 10 лет. Большинство больных метастатическим раком молочной железы умирают от метастазов. Таким образом, цель лечения при метастатическом раке молочной железы отличается от цели адъювантной терапии, направленной на излечение от рака.

OЦEHKA ЭФФЕКТИВНОСТИ И ПЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ

Ни одно проспективное рандомизированное исследование не смогло доказать преимуществ химиотерапии над наблюдением. Следовательно, цельлечения — облегчить страдания больной. Тем не менее, существуют несколько критериев оценки клинической пользы и объективного эффекта лечения. Объективный эффект (обычно определяется по изменениям размеров метастазов на томограммах) часто используется в клинических исследованиях, однако он может преуменьшить пользу от лечения. Даже без значительных изменений по данным лучевых исследований качество жизни (по оценке пациентки) может улучшиться. Кроме того, общая выживаемость у больных со стабилизацией заболевания близка к той, которая зафиксирована при полной или частичной регрессии опухоли.79 Физикальное исследование применимо для количественной оценки ответа на лечение у больных с легко измеряемыми проявлениями заболевания, например кожными узлами.

Так как основная цель заключается в облегчении страданий, целесообразно оценить симптомы, связанные с раком, такие как боль и утомляемость. В клинических исследованиях используются разные шкалы для оценки качества жизни больных.

В некоторых случаях оценить ответ на лечение помогают опухолевые маркеры, такие как СА 27—29 (или СА 15—3) и раково-эмбриональный антиген. СА 27—29 лучше коррелирует с ответом на лечение.80-81 Однако опухолевые маркеры не могут быть единственными детерминантами ответа на лечение. Вскоре после начала лечения опухолевые маркеры могут кратковременно повыситься.82 Причиной повышения уровня маркеров могут быть не только опухоль, но и заболевания печени или мегалобластная анемия.83'84 К тому же у некоторых женщин с метастатическим раком молочной железы уровень маркеров остается в пределах нормы.

Хотя лучевая терапия и хирургическое лечение играют важную роль в паллиативном лечении, в центре настоящей дискуссии — системная терапия, т. к. данная книга фокусируется на медикаментозном лечении рака молочной же-лезы.

ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

В целом у больных гормонально-чувствительным раком молочной железы с низкой массой опухоли и отсутствием выраженных симптомов, обусловленных раком, лечение следует начинать с гормональной терапии. К факторам, указывающим на чувствительность к гормональной терапии, относят длительный безрецидивный интервал, преимущественное метастазирование в кости, отсутствие объемных висцеральных метастазов и предшествующий ответ на гормональное лечение. Хотя поданным нескольких исследований гиперэкспрес-

сия Нег2пеи может ослабить ответ на гормональную терапию, все же целесообразно начинать лечение гормоночувстви-тельных Нег2пеиположительных опухолей с гормональных средств. Гормональную терапию и химиотерапию назначают последовательно, а не одновременно, т. к. сочетание не приносит значительного увеличения выживаемости.85

Женшины в постменопаузе

До внедрения тамоксифена в 1970 г. для лечения метастатического рака молочной железы применяли высокие дозы эстрогенов и прогестерона. В настоящее время тамокси-фен частично вытеснен ИА. И тамоксифен, и ИА — это обоснованный выбор для первой линии гормональной терапии у больных метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших этих препаратов. По сравнению с тамоксифеном ИА незначительно увеличивают частоту ответа на лечение и время до прогрессирования.86-87 В случае прогрессирования на фоне лечения ИА можно применить тамоксифен, и наоборот. Как правило, лечение тем же препаратом, который применялся в адъювантной режиме, не практикуется. В случаях прогрессирования на фоне лечения как тамоксифеном, так и ИА, возможно использование антиэстрогенов, например, фулвестранта (если пациентка по-прежнему остается кандидатом для продолжения гормональной терапии). Изредка применяются высокие дозы эстрогенов и прогестерона, но в этом случае женщину нужно предупредить о риске тромбоэмболии и прибавлении массы тела. Подробное обсуждение конкретных средств следует далее.

Женщины в пременопаузе

Для женщин в пременопаузе первая линия гормонального лечения состоит из тамоксифена и кастрации/подавления функции яичников в зависимости от того, какой вид лечения использовался ранее. Подавление функции яичников может быть достигнута фармакологическим путем, с помощью агонистов LHRH, или хирургически, а также с помощью лучевой терапии. Для тех женщин, которые ранее не получали тамоксифен, сочетание тамоксифена с подавлени ем функции яичников может повысить частоту регрессий, а также безрецидивную и общую выживаемости по сравнению с применением только тамоксифена.38 Монотерапия И А женщинам в пременопаузе противопоказана, т. к. снижение уровня эстрогенов повышает секрецию гонадотропина гипофизом/гипоталамусом, что ведет к стимуляции яичников. Однако комбинация ИА и агонистов LHRH дает хороший клинический эффект.88

Тамоксифен и другие модуляторы эстрогеновых рецепторов

Тамоксифен в дозе 20 мг/сут может использоваться для лечения женщин как в пре-, так и постменопаузе. Побочные эффекты тамоксифена описаны в разделе адъювантной терапии. У небольшой части больных в первый месяц лечения тамоксифепом симптомы могут обостряться в виде усиления болей в костях и/или кожных узлах, что обусловлено частичным агонистическим эффектом тамоксифена. Также могут наблюдаться соответствующие изменения результатов лучевых исследований, указывающие на прогрессирование заболевания. Симптомы должны пройти в течение 1 мес.89 Прекращение приема тамоксифена изредка сопровождается синдромом отмены.90

Кроме тамоксифена, в США для лечения метастатического рака молочной железы применяется также торемифен, обладающий сходной с тамоксифеном эффективностью.91 У женщин с резистентным к тамоксифену раку применение торсмифена дает небольшой эффект.92

Ингибиторы ароматазы

В настоящее время три ИА (анастрозол, летрозол и экземестан) применяются как в адъювантном режиме, так и для лечения метастатического рака молочной железы. Анастрозол и летрозол являются обратимыми нестероидными ИА, тогда как экземестан — это необратимый стероидный ингибитор. Все три ингибитора уменьшают уровень циркулирующего эстрадиола и эстрона и могут быть использованы в первой линии терапии или в случае резистентного к тамоксифсну заболевания.93-95 Клинически все три препарата существенно не различаются. При сравнении летрозола с анастрозолом во второй линии гормональной терапии отмечено незначительное увеличение частоты ответа, но разницы в общей выживаемости, времени до прогрессирования и частоте клинического преимущества не наблюдалось.96 Экземестан также показывает некоторую активность при раке, рефрактерном к нестероидным ИА,97,98 обратное утверждение тоже справедливо..98

Другие гормональные препараты

Фулвестрапт — чистый антагонист эстрогенов. Его вводят ежемесячно внутримышечно. Фульвестрант эффективен при резистентном к тамоксифену99100 и к ИА распространенном раке молочной железы.101 Прогестины, такие как мегестрол ацетат в дозе 40 мг 4 раза в день тоже активен, но имеет больше побочных эффектов по сравнению с тамоксифеном или ИА.

ХИМИОТЕРАПИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА МОАОЧНОЙ ЖЕАЕЗЫ

Эффективность химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы составляет приблизительно 50— 75%. При Нег2пеиположительном раке может применяться трастузумаб (самостоятельно или в дополнение к химиотерапии). Дополнительная информация о трастузумабе приведена ниже.

Выбор химиотерапии

Многие химиопрепараты достаточно активны при использовании в виде монотерапии. Сюда относятся паклитаксел, доцетаксел, винорелбин, гемцитабин, капецитабин, доксорубицин, липосомальный доксорубицин, связаннный с альбумином паклитаксел и этопозид. В химиотерапии 1-й и 2-й линии, как правило, применяются таксаны и антрациклины; при этом четких преимуществ одной группы препаратов над другой нет 102,юз г]рИ метастатическом раке молочной железы не рекомендуется использовать в качестве химиотерапии первой линии те же препараты, которые применялись в адъювантной режиме, если длительность ремиссии была менее 12 мес. К тому же, при адъювантной использовании антрациклинов необходимо подсчитать их суммарную дозу. Что касается таксанов, то при метастатическом раке молочной железы доцетаксел обладает несколько большей активностью, чем паклитаксел, но зато хуже переносится.10*1 Таким образом, применение обоих препаратов может считаться целесообразным.

Монотерапия в сравнении с двойными комбинациями

Двойные комбинации (например, доксорубицин + паклитаксел, карбоплатин + доцетаксел) сравнивались с монотерапией. Как правило, комбинации чаще приводят к регрессии опухолевых очагов и увеличивают время до прогрессирования, но в то же время они повышают риск побочных эффектов и обеспечивает несущественную прибавку к общей выживаемости.85105 Однако в большинстве исследований одновременное применение 2 цитостатиков сравнивалось с лечением одним препаратом, а не последовательным использованием 2 химиопрепаратов. В двух исследованиях, в которых сравнивали одновременное и последовательное применение 2 препаратов, статистических значимой разницы в общей выживаемости не обнаружено.106'107 Таким образом, при метастатическом раке молочной железы оправдано последовательное применение цитостатиков, а одновременное использование 2 препаратов целесообразно зарезервировать для быстро прогрессирующих висцеральных метастазов с клиническими проявлениями.

Высокодозная химиотерапия

При метастатическом раке молочной железы изучалась высокодозная химиотерапия с аутотрансплантацией гемопоэ-тических стволовых клеток, но статистически значимой разницы в безрецидивной или общей выживаемости обнаружить не удалось.108 В настоящее время высокодозная химиотерапия может рассматриваться только в контексте клинических исследований.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Биологическая терапия — собирательный термин, включающий в себя те виды лекарственного воздействия, которые отличаются от стандартной гормональной и химиотерапии.

Трастузумаб

Из биопрепаратов, применяемыхдля лечения рака молочной железы, лучше всего изучен трастузумаб. Как описывалось в разделе адъювантной терапии, трастузумаб — это моноклональнос антитело к белку Her2neu, молекуле, подобной рецептору тирозинкиназы, которая принадлежит к семейству рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR). Гиперэкспрессия белка Нег2пеи отмечается приблизительно в 20% случаев рака молочной железы.57 Трастузумаб должен использоваться при опухолях с высоким уровнем экспрессии (+3) по данным иммуногистохимического исследования, либо в случае выявления амплификации гена при FISH. Трастузумаб в виде монотерапии и в комбинациях с цитостатиками показал высокую эффективность при раке молочной железы. В виде монотерапии трастузумаб вводят в/в еженедельно (2 мг/кг) либо каждые 3 нед. (6 мг/кг); первая доза составляет 4 мг/кг для еженедельного режима и 8 мг/кг для трехнедельного режима. Трастузумаб не проникает через гематоэнцефалический барьер, в связи с чем на фоне лечения этим препаратом относительно часто проявляются метастазы в ЦНС.109110

Согласно доклиническим данным трастузумаб обладает синергизмом с цитостатиками, в связи с чем он широко назначается одновременно с химиопрепаратами. Вне клинических исследований трастузумаб не применяют одновременно с антрациклинами из-за высокого риска сердечной недостаточности.58 Транстузумаб изучался в комбинации с некоторыми другими химиопрепаратами, включая паклитаксел,58 доцетак-сел,"'~"3 карбоплатиы"4'"5 и винорелбин"6"7 Продолжительность лечения трастузумабом, если на его фоне возникло прогрессирование,до сих пор не определена.

Лапатиниб

Другим методом блокировки Her2neu является ингибирование тирозинкиназы. Лапатиниб — это пероральный препарат, ингибирующий тирозинкиназы как EGFR, так и Нег2пеи. Рандомизированное контролируемое исследование продемонстрировало статистически значимое увеличение времени до прогрессирования при использовании лапатиниба и капеци-табина по сравнению с применением только капецитабина."7а Активность также наблюдалась в группе резистентного к тра-стузумабу рака молочной железы. 118

Бевацизумаб

Другим многообещающим биопрепаратом, активным при раке молочной железы, является бевацизумаб — моноклональное антитело к сосудистому эндотелиальному фактору роста. Хотя монотерапия бевацизумабом имеет ограниченную активность, по предварительным данным, представленным в виде абстракта, частота ответа на лечение и безрецидивная выживаемость улучшились при комбинировании бевацизумаба с паклитакселом. Однако среди больных, получающих бевацизумаб, отмечено нарастание частоты осложнений, таких как гипертензия, протеинурия и кровотечения. Бевацизумаб также противопоказан при метастазах в головной мозг из-за высокого риска геморрагических осложнений.

Бисфосфонаты

По данным рандомизированных контролируемых исследований ежемесячное внутривенное введение бисфосфонатов уменьшает риск осложнений, касающихся костей, по сравнению с плацебо в группе больных раком молочной железы с метастазами в костях. 119 При раке молочной железы чаще всего применяются два препарата — памидронат и зо-ледронат. Они обладают большей эффективностью, чем пероральные бисфосфонаты. При лечении бисфосфонатами необходимо следить за уровнем сывороточного креатинина и кальция

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Рак молочной железы по время беременности встречается относительно редко: в США — 1 случай на 3000—10 ООО беременных, что составляет лишь несколько процентов от всех случаев рака молочной желез, выявленного у женщин моложе 50 лет.1-"1-2 Из-за влияния беременности на молочную железу отличить доброкачественные и злокачественные образования при физикальном исследовании крайне сложно. Поэтому у беременных рак молочной железы очень часто диагностируется с опозданием на несколько месяцев.122 Инструментальное обследование обычно начинают с УЗИ, поскольку оно не представляет угрозы для плода. Маммографию можно применять лишь при экранировании живота, обеспечив тем самым минимальное облучение плода. Вследствие того, что гадолиний противопоказан во время беременности, магнитно-резонансную томографию (МРТ), как правило, не проводят.'2,1 Пункция, пуикциоиная и инцизионная биопсии с местной анестезией могут быть применены во время беременности без вреда. Во время беременности также возможно использовать ультрасонограммы и обычные рентгеновские снимки с адекватной экранизацией. Компьютерная томография (КТ) противопоказана из-за высоких доз облучения. Частично из-за поздней диагностики рак молочной железы у беременных обычно характеризуется большей опухолевой массой и более поздними стадиями.124-126

Хирургическое вмешательство на молочной железе и подмышечных лимфоузлах может быть осуществлено во время беременности без вреда, в то время как адъювантная лучевая терапия противопоказана. Как правило, все химиопрепараты, применяемые для лечения рака молочной железы, могут безопасно использованы во II и III триместрах беременности, за исключением метотрексата, который вызывает аборт.127 Чаще всего применяют циклофосфан и доксорубиции + 5-ФУ, действие которых проспективно оценено у беременных.128 Данных о безопасности трастузумаба во время беременности мало. Тамоксифен назначать нельзя, т.к. он называет врожденные дефекты и смерть плода. Беременность не является независимым неблагоприятнвм прогностическим фактором. Химиотерапия повышает риск преждевременных родов, но, повидимому, не оказывает неблагоприятного воздействия на ребенка.

РАК

Прогноз при раке in siti благоприятный. Тем не мене, у определенной части больных рак может перейти в инвазивную стадию. Методом выбора при протоковом раке in siti служит операция (мастэктомия или органосохраняющая)+ адъювантная лучевая терапия. При добавлении к местной терапии тамоксифен снижает риск рецидивов ни 50%, хотя данный эффект тамоксифена не был подтвержден в крупном европейском исследовании. Приблизительно половина рецидивов протокового рака in siti-инвазитивные, а половина –нет.Протоковый рак in siti предствляет собой гетерогенную группу.Общий принцип лечения заключается в том, что край резекции должен проходить на достаточном расстоянии от опухоли (по крайней мере 1 см.). Обычно после органосохроняющего лечения проводится лучевая терапия, однако при небольшой опухоли и низкой степени злокачественности опухоли можно ограничиться широким иссечением. Можно назначить тамоксифен, хотя данные, полученные по этому вопросу, противоречивы и не свидетельствуют об увеличении выживаемости.

Лечение долькового рака in siti включает тщательное наблюдение, двустороннюю профилактическую мастэктомию или назначение тамоксифена.

ДИФФУЗНЫЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Диффузный рак- особыйподтип местнораспространенного рака молочной железы.Диффузный рак встречается относительно редко,составляет около 1-2% всехформрака молочной железы и чаще наблюдается у чернокожих по сравнению с белыми женщинами.137 Классический гистологический признак — инвазия опухолевых клеток в лимфатические сосуды дермы. Однако этот признак не является обязательным, и диагноз можно поставить клинически. В типичном случае имеется быстро растущее объемное образование, которое сопровождается гиперемией кожи и выраженной индурацией, описанной как «лимонная корка». Первоначально диффузный рак нередко ошибочно принимают за мастит или флегмону. На маммограммах не всегда определяется четко очерченное объемное образование. Крайне важно одновременно с постановкой диагноза определить стадию, т. к. приблизительно у '/ больных имеются отдаленные метастазы.138 Лечение местнораспространенного рака молочной железы включает неоадъювантную химиотерапию (которая описано ранее), операцию и лучевую терапию.

МЕТАСТАЗЫ РАКА МОАОЧНОЙ ЖЕАЕЗЫ В ПОДМЫШЕЧНЫХ АИМФОУЗААХ

Женщины, у которых обнаружены клетки аденокарциномы в подмышечных лимфоузлах без явного первичного очага, должны быть тщательно обследованы на предмет скрытого рака молочной железы. Обследование включает маммографию и, если патологии на маммограммах не обнаружено, — МРТ. По показаниям может быть выполнено органосохраня-ющее хирургическое лечение.

Если первичный рак молочной железы обнаружить не удалось, показана подмышечная лимфодиссекции, чтобы обеспечить местный контроль над опухолью. Роль операций на молочной железе остается спорной, несмотря на то что, риск рецидива в молочной железе выше при отсутствии мастэктомии. В качестве альтернативы мастэктомии можно рассматривать облучение молочной железы.139-'*11 Адъювантную химиотерапию проводят согласно рекомендациям для рака молочной железы с метастазами в лимфоузлах.

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У МУЖЧИН

У мужчин рак молочной железы встречается гораздо реже, чем у женщин. Медиана возраста на момент постановки диагноза — приблизительно 65 лет. 142143 Рак молочной железы у мужчин также может быть связан с мутациями BRCAI или BRCA2, хотя связь с мутациями BRCA2 сильнее.1441'15 Большинство случаев инвазивного рака молочной железы у мужчин — это протоковый гормоночувствительный рак.146Л47 Определение стадии и принципы лечения такие же, как при раке молочной железы у женщин, за исключением того, что предпочтительнее назначать тамоксифен, а не ИА, которые имеют ограниченные возможности при раке молочной железы у мужчин.147Л48

ПОРАЖЕНИЕ ЦHC ПРИ МЕТАСТАТИЧЕСКОМ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Метастазы в головной мозг

Метастазы в головном мозге возникают приблизительно у 10% женщин с метастатическим раком молочной железы; чаще они выявляются при Нег2пеи-положительных опухолях, хотя в целом головной мозг нечасто служит первым местом метаста-зирования.14Я~151 Симптомы непостоянны и могут включать головную боль, очаговую неврологическую симптоматику, эпилептические припадки, тошноту и рвоту. Кортикостероиды могут облегчить эти симптомы за счет ослабления отека тканей, окружающих опухоль. При эпилептических припадках назначают противосудорожные средства; назначать эти средства с профилактической целью всем больным с метастазами в головной мозг необязательно.152153 Стандартное лечение метастазов в головной мозг включает облучение головы, стереотакси-ческую радиохирургию и нейрохирургию. Лечение проводится индивидуально с учетом общего прогноза, общего состояния, возраста и степени висцерального поражения.

Эпидуральные метастазы

Нелечснные эпидуральные метастазы приводят к тяжелым расстройствам, поэтому при малейшем подозрении на этоосложнение метастатического рака молочной железы показано соответствующее обследование. Характерный начальный симптом — боль в пояснице. Вслед за этим развиваются прогрессирующий моторный и сенсорный дефицит, потом недержание. Для диагностики предпочтительно использовать МРТ, поскольку она позволяет лучше, чем КГ, отобразить эпидуральное пространство. Кортикостероиды могут облегчить боль и неврологические симптомы. Быстрое начало лучевой терапии — важнейшее условие сохранения функции. Исход лечения прямо связан с функциональным статусом больной на момент его начала. Так, если до лечения по поводу эпидурального метастаза больная могла передвигаться самостоятельно, то и после лечения, скорее всего, эта способность у нее сохранится. Напротив, только небольшое число больных с параплегией начинают ходить после облучения и/или операции, что подчеркивает особую значимость своевременной диагностики и лечения.154-157 В одном рандомизированном контролируемом исследовании, в котором участвовали больные с разнообразными опухолями, показано преимущество неотложного хирургического лечения над лучевой терапией для сохранения способности ходить.158 Однако неясно применение полученных результатов в учреждениях, где неотложная нейрохирургическая помощь недоступна, особенно принимая во внимание высокую радиочувствительность рака молочной железы.

Метастазы в мозговые оболочки

Метастазы в мозговые оболочки, также называемые карциноматозным менингитом, возникают в результате проникновения клеток рака молочной железы в субарахноидальное пространство и/или цереброспинальную жидкость (ЦСЖ). У пациенток, какправило, выявляются мультифокальные неврологические симптомы, в т. ч. спинальные (например, слабость мышц ног), патология черепных нервов или симптомы, указывающие на нарушение оттока ЦСЖ (головная боль, тошнота и рвота). Диагноз можно поставить с помощью МРТ с гадолинием, которая выявляет усиление сигнала от мозговых оболочек или черепных нервов. Однако в 10% случаев метастазов солидных опухолей в мозговые оболочки МРТ неинформативна. В такой ситуации показана люмбальная пункция с цитологическим исследованием ЦСЖ.159160 Содержание белка в ЦСЖ, как правило, повышено. Чувствительность однократного исследования ЦСЖ составляет приблизительно 50%, трехкратного — превышает 90%.т Прогноз в целом неблагоприятный: медиана продолжительности жизни 4—6 мес. Лечение носит симптоматический характер. Проводят МРТ всей ЦНС; очаги, имеющие крупный размер или вызывающие клинические проявления, облучают. Результативность системной химиотерапии минимальна из-за гематоэнцефалического барьера, поэтому показана интратекальная химиотерапия. При интратекальном введении активность проявляют метотрексат, тиотепа и цитарабин.Однако до сих пор неясно, повышает ли интратекальная химиотерапия продолжительность жизни в сравнении с симптоматическим лечением.