Глава 5. Системные и местные побочные эффекты химиотерапии

Противоопухолевая химиотерапия, наряду с хирургическим лечением и лучевой терапией, представляет собой одну из важнейших составляющих лечения онкологических заболеваний. Противоопухолевые препараты отличаются от большинства других лекарств тем, что их основное действие предусматривает токсичность для клеток человека. Из-за этой особенности терапевтический индекс (диапазон доз, в котором возникает желаемый эффект, но не развиваются побочные) у подавляющего большинства, но не всех, химиопрепаратов очень узок. Мишенью для противоопухолевых химиопрепаратов служат пролиферирующие клетки опухоли. В большинстве нормальных тканей делящихся клеток мало, однако некоторые органы и ткани (гемопоэтические клетки, слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, кожа) активно пролиферируют и поэтому в первую очередь страдают от токсического действия химиопрепаратов. Кроме того, токсичность каждого химиопрепарата более выражена в отношении определенных органов, что связано с его химической структурой и механизмом действия.

Основные группы противоопухолевых средств следующие: алкилирующие средства (непосредственно действуют на ДНК); аытрациклины и ингибиторы топоизомеразы (действуют на ДНК опосредованно); антиметаболиты; препараты, связывающиеся с тубулином; гормоны; препараты, воздействующие на клеточные рецепторы. Несмотря на то, что все эти классы лекарственных веществ сильно отличаются друг от друга, все же некоторое обобщение об их эффектах можно сделать. За более подробной информацией читателю следует обратиться к более полным руководствам.1-2

Аллергические реакции

Аллергические реакции могут вызываться любым лекарственным препаратом. Однако следует отметить, что некоторые противоопухолевые средства, получаемые из гидрофобных веществ растительного происхождения, необходимо растворять другими веществами, обладающими мощной способностью вызывать реакции гиперчувствительности немедленного типа, в частности анафилактические реакции, опосредованные гистамипом. Примером таких веществ может служить Кремофор (полиоксиэтилированное касторовое масло) — растворитель паклитаксела. При использовании доцетаксела частота аллергических реакций несколько ниже.

Без премедикации частота тяжелых аллергических реакций на паклитаксел достигает 25%. При своевременном использовании кортикостероидов и блокаторов Н,- и Н„-гистаминовых рецепторов частота тяжелых реакций снижается до 2—3%. Аллергические реакции развиваются у 40% больных, получающих L-аспарагиназу в виде монотерапии, однако при сочетанном применении этого препарата с глюкокортикоидами и 6-меркаптопурином частота аллергических реакций не превышает 20%, что, возможно, объясняется иммуносупрессией.

Аллергия развивается обычно после введения нескольких доз препарата или при последующих циклах. Реакция может проявляться крапивницей (см. рис. 5.1), а в тяжелых случаях — ларингоспазмом или, редко, сывороточной болезнью. Летальный исход наступает менее чем в 1% случаев. При развитии аллергии вначале следует попытаться заменить один препарат L-аспарагиназы на другой, полученный от иной бактерии-продуцента. При использовании еще двух белков, использующихся при лечении злокачественных новообразований, ритуксимаба и трастузумаба, аллергические реакции наблюдаются примерно с такой же частотой.

При введении некоторых препаратов, например этопозида, частота нежелательных реакций может быть даже выше, однако эти реакции по большей части нельзя назвать истинной аллергией. Растворитель Твин (Tween), который входит в состав лекарственной формы этопозида, может вызывать гипотензию, сыпь и боль в спине. Соединения платины — карбоплатин и цисплатин — тоже могут вызывать аллергические реакции, в особенности при повторных циклах. Большинство (75%) таких реакций протекает тяжело.3 Аллергия к препаратам платины и вспомогательным веществам, входящим в лекарственную форму, встречается очень часто: приблизительно у 14% рабочих,занятых их производством. В связи с этим развитие подобных реакций у больных, получающих препараты платины парентрально, не должна никого удивлять, хотя при проведении полихимиотерапии, например, в комбинации с таксанами, их частоту обычно недооценивают. Благодаря соответствующим мерам этих реакций можно избежать:1 Липосомальные формы антра-циклипов чаще вызывают реакции гииерчувствителыности, чем обычные формы тех же препаратов. Как и реакции на модифицированное камфорное масло и рентгенконтрастные вещества, реакция на липосомальные антрациклины представляет собой «псевдоаллергию», связанную с активацией комплемента.5 У 45% онкологических больных имеются признаки активации классического, альтернативного или обоих путей системы комплемента, но в то же время частота развития клинически значимых реакций составляет около 20%.

Моноклональные антитела, такие, кактрастузумаб, ритук-симаб, бевацизумаб и цетуксимаб оказали огромное влияние на лечение злокачественных новообразований. Существуют химерные (человеческая аминокислотная последовательность иммуноглобулина, объединенная со связывающим сайтом мышиного Fab-фрагмента) и полностью человеческие монокло­нальные антитела. Аллергические реакции чаще возникают в ответ на химерные антитела, например, цетуксимаб (клинчески значимые реакции в 1—5% случаев), и купируются назначением антигистаминных препаратов, кортикостероидов и уменьшением скорости инфузии. L-аспарагиназа представляет собой бактериальный фермент, который часто вызывает аллергические реакции. Реакции чаще развиваются на фоне схем с прерывистым введением L-аспарагиназы или при последующем возобновлении инфузий. В том случае, если мер по имму-носупрессии не достаточно, то следует заменить препарат, по­лучаемый из Esherichia coll на получаемый из Erwinla.