Поздние лучевые реакции

Поздний лучевой дерматит — это поражение кожи, возникающее у больных, которым лечение противоопухолевыми химиопрепаратами проводится после облучения в терапевтических дозах (см. рис. 5.7). Распространенность дерматита строго ограничена полем облучения. Поздний лучевой дерматит может возникать и у больных, у которых ранних кожных реакций не наблюдалось. Поздний лучевой дерматит возникает через несколько дней или недель после начала химиотерапии; давность проведения лучевой терапии не играет роли: описаны случаи, возникшие через несколько лет после облучения. Появляется гиперемия с макулопапулярной сыпью, везикулы и десквамация. Выраженность дерматита варьирует от легкой сыпи до некроза кожи.

Поздние лучевые реакции могут затрагивать и другие органы. Сюда относятся воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (стоматит, эзофагит, энтерит, проктит), пневмонит и миокардит. Поздние лучевые реакции провоцируются очень многими противоопухолевыми препаратами. Поздний лучевой дерматит чаще всего вызывают антрациклиыы (например, доксорубицин), блеомицин, дак-тиномицин, этопозид, таксаны, алкалоиды барвинка и антиметаболиты (гидроксимочевина, 5-фторурацил, метотрексат, ягемцитабин). Кроме того, лучевой дерматит наблюдался и при  спользовании таргетных препаратов, таких как гефитиниб.

Метотрексат идактиномицин повышают чувствительность ЦНС к облучению. Антиметаболиты, доксорубицин, дактино-мицин и блеомицин усиливают лучевое поражение ЖКТ. Ци-клофосфамид, таксаны, гидроксимочевина, доксорубицин, дактиномицин, гемцитабин, цитарабин, и, в первую очередь, блеомицин обостряют лучевые реакции со стороны легких. Повреждающее действие излучения на глаз усиливают 5-фторурацил и цитарабин. Кроме того, у больных, подвергшихся лучевой терапии, доксорубицин вызывает кардиомиопатию в более низкихдозах.

Поражение внутренних органов поражение сердечно-сосудистой системы

Кардиотоксичность — хорошо известный и смертельно опасный побочный эффект антрациклинов, в особенности доксорубицина, т. к. этот препарат используется при самых различных злокачественных новообразованиях. Различают острую и хроническую кардиотоксичность. Острая кардиотоксичность обычно проявляется бессимптомными аритмиями, в том числе атрио-вентрикулярной блокадой. Острый мио-перикардит развивается при использовании низких доз в виде идиосинкразии или при однократном введении высокой дозы доксорубицина, превышающей 110 — 120 мг/м2. Клинически поражение сердца проявляется лихорадкой, перикардитом и сердечной недостаточностью. Хроническая кардиомиопатия характеризуется поражением миофибрилл, усиливающимся с введением каждой новой дозы препарата, расширением цито-плазматического ретикулума, утратой миофибрилл и некрозом/фиброзом миокарда. Опубликован обзор различных синдромов поражения сердца, связанных с противоопухолевыми препаратами.8 С низкой частотой кардиомиопатия встречается и при использовании иматиниб мезилата — препарата, широко применяющегося для лечения хронического миелоидного лейкоза и стромальных опухолей ЖКТ (GIST).9

Если суммарная доза доксорубицина не достигает 550 мг/м2 (даунорубицина — 900 — 1000 мг/м2), то ХСН раз­вивается в 1 — 10% случаев; при дозе 800 мг/м2 частота ХСН возрастает до 40%, при дозе 1 г/м2 частота ХСН приближается к 100%. Функцию сердца оценивают с помощью неинва-зивных и инвазивных методов. К неинвазивным методам относится измерении фракции выброса в покое и после нагрузки (при помощи радионуклидной вентрикулографии или эхокар-диографии), к инвазивным — биопсия миокарда. К факторам, способствующим развитию ХСН, относят заболевания серд­ца, артериальную гипертонию и лучевую терапию с захватом области сердца. Трастузумаб при одновременном применении с доксорубицином усиливает его кардиотоксичность. Карди-отоксичность зависит от пиковой дозы препарата, в связи с чем непрерывные инфузии или еженедельные введения снижают риск поражения сердца. Декстразоксан, хелатор железа, уменьшает кардиотоксичность доксорубицина и одобрен для применения в качестве его антидота.

Биохимические механизмы кардиотоксичности включают в себя опосредованное ионами кальция повреждение сарко-плазматического ретикулума, в результате чего увеличивается высвобождения ионов кальция (Са2+) и усиливается АТФ-зависимый захват Са2+ в митохондриях. Поражению сердца также способствует перекисное окисление липидов цитоплаз-матического ретикулума, снижающее число мест связывания Са2+, и перекисное окисление липидов под влиянием комплексов препарата с 'Fe3+, ведущее к образованию гидроксильных радикалов. Миокард не содержит каталазы; кроме того, антрациклины снижают активность глутатионпероксидазы, что увеличивает чувствительность миокарда к свободнорадикальному окислению.

Идарубицин и эпирубицин обладают меньшей кардиоток-сичностью, однако все же могут приводить к развитию ХСН. Циклофосфамид в высоких дозах (более 60 мг/кг), которые применяют при трансплантации костного мозга, может вызывать кровоизлияния в миокарде и рестриктивную кардио-миопатию. Паклитаксел приводит к развитию клинически не значимых предсердных нарушений ритма. Препараты, которые способствуют спазму гладкой мускулатуры артерий, могут провоцировать ишемический инфаркт миокарда даже при отсутствии ишемической болезни сердца. Ктаким препаратам относят 5-фторурацил, винкристин и винбластин.

Полихимиотерапия рака толстой кишки с применением бевацизумаба чаще (на 1—3%) вызывает ишемические нарушения в миокарде, чем стандартная химиотерапия. Хотя общее число таких нарушений оказалось невысоким, их частота увеличилась втрое.1"

При лечении сунитинибом частота кардиомиопатии, обычно обратимой, составляет 10%. После исчезновения всех клинических проявлений кардиомиопатии лечение можно продолжить, снизив дозу сунитиниба."

Артериальная гипертония представляет собой побочный эффект, присущий всему классу препаратов, направленных против EGFR2. Артериальная гипертония встречается настолько часто, что она служила фармакодинамическим показателем на ранних стадиях разработки препаратов этого класса. У 10-25% больных, получающих бевацизумаб, сорафениб или сунитиниб, наблюдается гипертония умеренной (II сте­пень повышения АД, рецидивирующая или постоянная, повышение систолического АД >200 мм рт.ст. или > 150/100 мм рт.ст. с клиническими проявлениями или требующее назначения 1 гипотензивного препарата) или тяжелой степени выраженности (III степень повышения АД, требующая назначения

более одного гипотензивного препарата или более активного лечения). Более подвержены развитию данного побочного эффекта больные с имеющейся артериальной гипертонией или с пограничным уровнем АД. Специального алгоритма для лечения таких больных пока не разработано.