Нефротоксичность
Токсическое поражение почек — одно из самых опасных осложнений химиотерапии. Поражению подвержены все структурные элементы почки (т. е. клубочки, канальцы, интерстиций и микроциркуляторное русло). Клинические проявления нефротоксичности варьируют от бессимптомного повышения уровня креатинина в сыворотке до острой почечной недостаточности, требующей диализа. Нарушению функции почек у онкологических больных способствуют уменьшение объема циркулирующей крови вследствие асцита, отеков или потерь жидкости во внешюю среду, одновременное использование нефротоксичных препаратов, обструкция мочевыводящих путей прилежащей опухолью, инфильтрация ткани почки опухолью и сопутствующие заболевания почек.
Особой нефротоксичностью отличаются препараты платины. Цисплатин представляет собой один из наиболее широко применяемых и эффективных противоопухолевых препаратов, а также один из наиболее изученных нефротоксичных препаратов. Цисплатин оказался мощным токсином для эпителия канальцев, в особенности в условиях низкого содержания хлоридов внутри клеток. Смерть клетки с поврежденной ДНК наступает в результате апоптоза или некроза после того, как она вступит в митотический цикл. После первого курса лечения приблизительно у 25—35% больных развивается легкое и частично обратимое снижение функции почек. Частота и тяжесть почечной недостаточности нарастает от курса к курсу, и, в конце концов, нарушения могут стать необратимыми. В связи с этим больным с нарастающей концентрацией креатинина в плазме показана отмена цисплатина. Помимо повышения уровня креатинина приблизительно у половины больных возможна гипермагниемия вследствие потери магния с мочой.
Существуют данные о том, что нефротоксичность цисплатина можно уменьшить с помощью введения большого количества жидкости и, возможно, использования для разведения препарата гипертонического раствора. Высокая концентрация ионов хлора может свести к минимуму как образование соединений платины с высокой реакционной способностью, так и захват цисплатина эпителием почечных канальцев. Уменьшить токсические эффекты цисплатина также помогает ами-фостин — органический тиофосфат, который выступает донором защитной тиоловой группы. Этот эффект амифостина с высокой избирательность проявляется в нормальных, но не в опухолевых клетках. Отмена препаратов платины при нарастании уровня креатинина в крови должно предотвратить усугубление почечной недостаточности.
Карбоплатин создавался как препарат платины, лишенный нефротоксичности, однако способность вызывать повреждение почек у него имеется, хотя и невыраженная. Наиболее частым проявлением нефротоксичности служит гипомагниемия. Другие, более редкие побочные эффекты включают усиленное выведение хлорида натрия. В настоящее время пока не получено данных о каких-либо значительных клинических проявлениях нефротоксичности оксалиплатина. Имеющиеся в настоящее время ограниченные сведения говорят об отсутствии прогрессирования существующей легкой почечной недостаточности. Исследования с применением оксалиплатина у больных с прогрессирующей почечной недостаточностью в настоящее время продолжаются.
Циклофосфамид может вызывать тяжелое поражение мочевого пузыря — геморрагический цистит. Действие препарата на почки преимущественно проявляется гипонатриемией, причиной которой служит нарушение экскреции почками воды. Механизм этого явления, судя по всему, связан с непосредственным влиянием циклофосфамида на дистальные канальцы, а не с повышением уровня антидиуретического гормона. Гипонатриемия обычно развивается остро и разрешается после прекращения введения препарата (приблизительно через 24 ч). Для профилактики этого осложнения перед введением циклофосфамида рекомендуется провести инфузию 0,9% раствора NaCl.
Нефротоксичность ифосфамида проявляется, главным образом, поражением почечных канальцев. Ифосфамид в основном повреждает проксимальные почечные канальцы и может вызывать синдром Фанкони. Также могут развиваться другие клинические синдромы, в т. ч. почечный несахарный диабет, почечный канальцевый ацидоз и рахит. Риск нефротоксичности ифосфамида значительно возрастает при наличии сопутствующего заболевания почек.
Кармустин, ломустин и семустин представляют собой жирорастворимые производные нитрозомочевины, применяемые при опухолях головного мозга. Точный механизм нефроток-сичности этих препаратов до конца не известен. Применение семустина в высокихдозахудетей и взрослых приводит к прогрессирующему снижению функции почек, которое приводит к выраженной почечной недостаточности через 3—5 лет. Характерным гистологическим признаком служит гломерулярный склероз без иммунных депозитов в сочетании с интерсти-циальным фиброзом. Частота нарушений почечной функции у больных меланомой, получающих семустин в адъювантном режиме, достигает 26%. У 65—75% больных, длительно получающих стрептозотоцин, тоже наблюдаются явления нефро-токсичности. Первым признаком повреждения почек часто оказывается протеинурия; затем появляются признаки поражения проксимальных канальцев: фосфатурия, глюкозурия, аминоацидурия, урикозурия и бикарбонатурия. После отмены препарата признаки поражения почек могут сохраняться примерно 2—3 нед.
Нефротоксичность митомицина С чаще всего проявляется в форме гемолитико-уремического синдрома. Он наблюдается у больных, получивших суммарную дозу митомицина С более 60 мг/м2. Причиной поражения почек при использовании митомицина С, повидимому, служит прямое поражение эндотелия. Частота гемолитико-уремического синдрома
среди больных, получающих препарат в режиме монотерапии или в сочетании с другими химиопрепаратами, составляет от 4 до 6%.
Метотрексат в низких или стандартных дозах обычно не вызывает расстройств почечной функции, если только нет сопутствующего заболевания почек. В высокихдозах(1 —15 г/м2) метотрексат вызывает нарушение почечной функции у 47% больных, что также сопровождается образованием кристаллов метотрексата в моче. Механизм нефротоксичности метотрексата отчасти объясняется его низкой растворимостью при низких значениях рН, вследствие чего он кристаллизуется внутри канальцев. Поэтому риск нарушений функции почек возрастает при гиповолемии и кислой реакции мочи. Введение большого количества жидкости и ощелачивание мочи позволяют снизить частоту почечной недостаточности у больных, получающих высокие дозы метотрексата. Метотрексат вызывает неолигурическую почечную недостаточность. Профилактические мероприятия при использовании высоких доз метотрекстата включают инфузии больших объемов 0,9% раствора NaCI и введение натрия бикарбоната, чтобы поддержать рН мочи на уровне 7,0. При развитии почечной недостаточности концентрация метотрексата увеличивается, и риск системных токсических эффектов возрастает. Помимо указанных мероприятий больным назначают фолинат кальция и вводят его до тех пор, пока концентрация метотрексата в сыворотке не упадет ниже 0,5 мкмоль/л.
Препараты, мишенью которых служат VEGF или VEGFR2, вызывают альбуминурию у 10—25% больных, выраженность которой иногда достигает наблюдаемой при нефротическом синдроме. Точный механизм этого явления пока не изучен, но эксперименты на мышах с зависящей от определенных условий экспрессией VEGF в подоцитах показали важную роль VEGF в развитии эндотелия и поддержании его фенестриро-ванной структуры.16 Как и артериальная гипертензия, нефротоксичность представляется побочным эффектом, присущим всему классу этих таргетных препаратов. Факторы, предрасполагающие к развитию нефротоксичности и определяющие ее тяжесть, неизвестны. В случаях клинически значимого по-
По мере того как противоопухолевое лечение становится более эффективным, и больные живут дольше, нарастает значимость поздних осложнений терапии. Эти осложнения представляют самостоятельную проблему. Одним из таких осложнений следует считать нарушение функции половых желез. У мужчин основным расстройством является гибель зародышевого эпителия извитых семенных канальцев, сопровождающееся выраженным уменьшением объема яичек, олиго- и азооспермией и бесплодием. Наблюдается повышение уровня фолликулостимулирующего гормона и, иногда, лютеинизи-рующего гормона. Изменения в уровне сывороточного тестостерона не выявлены. Наибольшее повреждающее действие оказывают алкилирующие препараты и облучение; выраженность повреждения прямо пропорциональна дозе. Олигои азооспермия развиваются у 80% больных неходжкинской лимфомой, получавших химиотерапию по схеме МОРР. Восстановление сперматогенеза происходит примерно у половины больных в течение 4 лет. Нарушения возможны и при использовании прокарбазина. Антрациклины также вызывают азооспермию, выраженность которой зависит от дозы препаратов. У женщин развиваются фиброз яичников и разрушение фолликулов. В итоге развивается аменорея, повышение уровня ФСГ и ЛГ, снижение уровня эстрадиола, атрофия влагалища и гипоплазия эндометрия. Начало и продолжительность изменений зависят от дозы препаратов и возраста женщины. Опять-таки наиболее тяжелые нарушения вызывают алкилирующие препараты и лучевая терапия.
У мальчиков до начала полового созревания побочные эффекты химиотерапии не столь выражены и обратимы; в пубертатном периоде наблюдается обратная картина: химиотерапия часто приводит к необратимой азооспермии, снижению уровня тестостерона, а также повышением уровня ФСГ и ЛГ. Об эффектах химиотерапии у девочек известно меньше, но, по-видимому, устойчивость девочек к алкилирующим средствам несколько выше.
Пожалуй, нет более трагичного осложнения химиотерапии, чем развитие у человека, излеченного от онкологического заболевания, второй опухоли.1718 Самые разнообразные факторы окружающей среды и химические вещества с канцерогенным действием объединяет одно — взаимодействие с ДНК. Клинические исследования, призванные прояснить последствия противоопухолевой терапии, сталкиваются с многочисленными препятствиями, включая ошибку анализа баз данных, ретроспективный характер большинства исследований, недостаток точных сведений о дозировке препаратов, общей дозе использованных препаратов и продолжительности лечения, и заболеваемости второй злокачественной опухолью в общей популяции. Чаще всего вторые опухоли развиваются у больных, получающих алкилирующие препараты; наиболее важным фактором риска служит длительное применение в низкихдозах. Лучше всего описано развитие в качестве второй опухоли острого нелимфоцитарного лейкоза или миелодисплазии. Препараты, воздействующие на топоизомеразу II, вызывают специфическую транслокацию 1 lq23.
В последние годы отмечена растущая частота остеонекро-за нижней челюсти, что отчасти связано с длительным внутривенным введением бисфосфонатов при распространенных опухолях. Частота остсонскроза нижней челюсти у больных, получающих эти препараты, составляет 1 — 10%.19 Патогенез остеонекроза нижней челюсти изучен плохо, оптимальное лечение еще не разработано. Рассматриваются многочисленные факторы риска и варианты терапии.
