Дерматит, кожные высыпания и гиперпигментация

Проявления химиотерапии злокачественных новообразований, имеющие косметический эффект, часто беспокоят больных, хотя с клинической точки зрения они часто не очень важны и не препятствуют лечению.

Среди всех алкилирующих препаратов наиболее часто разнообразные специфические и неспецифические кожные изменения вызывает бусульфан. В некоторых случаях развивается гиперпигментация (см. рис. 5.4), исчезающая после окончания терапии. Мехлорэтамин (азотистый иприт) при системном назначении не вызывает никаких кожных реакций. Но при местном применении по поводу кожной Т-клеточной лимфомы могут наблюдаться телеангиоэктазии, гиперпигментация и аллергический контактный дерматит. Разработка новых, более эффективных и безопасных препаратов привела к тому, что буcульфан и хлорметин в настоящее время представляют лишь исторический интерес или показания к их применению значительно сузились (буеульфан используется при аллогенной трансплантации костного мозга у больных гемобластозами). Циклофосфамид, ифосфамид и мелфалан вызывают гиперпигментацию ногтей, зубов, десен и кожи.

Антиметаболиты метотрексат и 5-фторурацил часто приводят к возникновению кожных реакций. Напротив, антиметаболиты пурина 6-меркаптомурин, 6-тиогуанин, кладрибин, флударабин и пентостатин лишены побочных эффектов в отношении кожи. Метотрексат, антагонист фолиевой кислоты, может вызывать реактивациюультрафиолетовых ожогов, если назначается вскоре после солнечного облучения. Этот эффект не предотвращается лейковорином, который представляет собой восстановленную форму фолиевой кислоты (лейковорин используется для профилактики миелосупрессии и стоматита, вызываемых высокими дозами метотрексата). Соответственно, метотрексат следует назначать не раньше чем через неделю после заживления выраженных солнечных ожогов. В высоких дозах этот препарат может вызвать стоматит и изъязвления кожи, даже несмотря на применение лейковорина. Может развиться обширный эпидермальный некролиз, иногда заканчивающийся летально. При этом отмечаются множественная везикулярная сыпь и эрозии в местах давления на кожу.

5-фторурацил представляет собой антиметаболит, пространственно сходный с урацилом. Как и метотрексат, 5-фторурацил повышает чувствительность к ультрафиолету у большого числа больных (до 35% в одном крупном исследовании). Кожные реакции на 5-фторурацил имеют особенности — выраженная эритема при солнечном ожоге и повышенная гиперпигментация после эритемы. Возможна гиперпигментация кожи над венами, в которые водился препарат, вероятно, вследствие флебита. При использовании 5-фторурацила сообщалось о развитии генерализованной гиперпигментации кожи и ногтей. Изредка у больных, получающих 5-фторурацил, возможно острое воспаление предсуществующего солнечного кератоза. Реакция отличается тем, что развивается только в отдельных областях, подвергшихся солнечному облучению, а не генерализованно. В конечном итоге воспаление обычно ведет к исчезновению солнечного кератоза, т. к. воспалительная инфильтрация эпидермиса способствует удалению атипичных клеток.

При продолжительном внутривенном введении 5-фторурацила наиболее частым дозолимитирующим токсическим явле­нием, ограничивающим дозу препарата, оказывается ладонно подошвенная эритродизестезия или ладонно-подошвенный синдром (рис. 5.4). При этом ладони и подошвы краснеют, от­екают и часто становятся болезненными. Впоследствии кожа часто отслаивается. Ногти становятся сухими и ломкими, легко трескаются. Изменения ногтей возможны и при использовании препарата в дозах, меньших тех, которые вызывают ладонно-подошвенный синдром. К другим препаратам, способным вызывать этот синдром, относятся новые таргетные препараты, например, сорафениб и сунитиниб, направленные против множества мишеней, включая рецептор фактора роста эндотелия (VEGF). Сходная реакция развивается при ежедневном пероральном приеме 5-фторурацила и его проле-карств. Так, наиболее частым побочным эффектом капецитабина, пролекарства для приема внутрь, которое внутри клетки в конечном счете превращается в 5-фторурацил, оказался ладонно-подошвенный синдром. Интересно, что при приеме внутрь препаратов 5-фторурацил ладонно-подошвенный син­дром не развивается, если одновременно применять энилура-цил — необратимый ингибитор дигидропиримидиндегидро-геназы, ключевого фермента, участвующего в катаболизме 5-фторурацил.

Высокие дозы цитарабина могут вызывать поражение глаз, связанное с язвенным кератоконъюнктивитом. Профилактика токсических явлений возможна с помощью глазных капель с кортикостероидами. При использовании 5-фторурацила возможен стеноз слезного протока, проявляющийся избыточным слезотечением. Лечение хирургическое — дилатация протока.

Противоопухолевые препараты, не действующие непосредственно на ДНК, тоже могут вызывать поверхностные кожные реакции. Антрациклины доксорубицин, даупоруби-цин, эпирубицин и идарубицин вызывают полное выпадение волос. Препараты способствуют развитию лучевого дерматита, даже если применение двух видов лечения по времени разделено годами. Гиперпигментация кожи, ногтей, и слизистых оболочек может быть очень выраженной; кроме того, она может быть ограниченной или генерализованной. У выходцев из Африки встречается гиперпигментация ладоней, стоп и лица. Липосомальные антрациклины, например, Доксил (доксо-рубицин) и Даунозом (даунорубицин) могут вызывать тяжелый ладонноподошвенный синдром с покраснением ладоней и стоп и десквамацией наподобие того, что наблюдается при применении 5-фторурацила. Актиномицин D у многих больных вызывает характерное поражение кожи: приблизительно через 3—5 дней после введения появляется эритема лица, затем папулы, пустулы и, наконец, фолликулы, покрытые корочкой, напоминающие открытые комедоны (черные угри). Это поражение протекает доброкачественно, проходит самостоятельно и не служит причиной для прекращения химиотерапии. Сходная угревидная сыпь встречается у людей, которые принимают новые пероральные ингибиторы рецепторов факторов роста, такие как гефитиниб и эрлотиниб (см. рис. 5.4). У большинства больных сыпь выражена весьма умеренно и может подвергаться регрессу даже на фоне продолжающегося приема препарата. Тяжело протекающая сыпь быстро проходит после отмены препарата. При необходимости можно назначить местно кортикостероиды и антибиотики.

Блеомицин представляет собой смесь пептидов, выделяемых из культуры Sireplomyces ventriculitis. Наиболее часто при его использовании наблюдаются поражение легких и кожи, т. к. в них понижено содержание блеомицингидролазы, участвующей в катаболизме препарата. Как правило, дерматологические расстройства развиваются у больных, получивших блеомицин в дозе свыше 200 мг. Примерно у 10% больных блеомицин вызывает пятнисто-папулезную сыпь, напоминающую коревую, которая появляется в срок от 30 мин до 3 ч после введения у (см. рис. 5.4). Скорее всего, эта сыпь служит проявлением преходящей реакции гиперчувствительности и иногда может сопровождаться повышением температуры. На туловище может появиться линейная гиперпигментация, напоминающая следы от ударов хлыстом. Вероятно это поствоспалительные изменения. Кроме того, блеомицин вызывает поражение кожи по типу склеродермии. Описано появление ипфильтративных бляшек, узелков и полос на руках. При гистологическом исследовании выявляются склероз кожи и закупорка желез волосяных фолликулов; картина напоминает склеродермию. Изменения исчезают по окончании терапии.

Этопозидв стандартных дозах (до 600 мг/м2) сравнительно редко вызывает изменения кожи. При его введении в более высоких дозах (1800—2400 мг/м2) приблизительно у 25% больных наблюдается генерализованная зудящая макулопа-пулярная сыпь. Максимальные дозы этопозида приводят к возникновению наиболее тяжелых побочных эффектов: появляется ярко выраженная, четко очерченная гиперемия ладоней. Пораженные участки отекают, появляется боль. Затем образуются буллы, и наступает шелушение. Тяжесть реакции зависит от дозы препарата. Для облегчения симптомов можно провести назначить кортикостероиды на короткий срок (3—5 дней).

Сорафениб и сходный с ним препарат сунитиниба малат представляют собой мультитаргетные ингибиторы тирозин-киназных рецепторов. Эти препараты блокируют передачу сигнала через га/-киназы, рецептор фактора роста эндотелия типа 2 (VEGFR2), а также через рецепторы тромбоцитарно-го фактора роста. При использовании сорафениба и сунити­ниба в рекомендуемых дозах сыпь или десквамация возникают у 33% больных, ладонно-подошвенный синдром — у 27%, а алопеция (всех степеней выраженности) — у 22%.6

Сыпь — наиболее частый побочный эффект гефитиниба и эрлотиниба. Химерные моноклональныс антитела це-туксимаб и панитумумаб тоже вызывают дерматологические побочные эффекты. Тяжесть и распространенность кожных реакций, включая сухость кожи, шелушение, эритему, изменения ногтей и угревидные высыпания, варьирует от сообщения к сообщению; кроме того, отсутствует общепринятая система определения степени их распространенности и тяжести. При морфологическом исследовании выявляются инфильтрация нейтрофилами и макрофагами дермы и волосяных фолликулов, истончение эпидермиса и рогового слоя. Частота и тяжесть побочных эффектов зависит от дозы препаратов. Некоторые мутации рецептора эпидермального фактора роста способствуют возникновению сыпи. Что касается эрлотиниба, цетуксимаба и панитумумаба, то в некоторых исследованиях сообщается о наличии положительной связи между возникновением сыпи и эффектом лечения, а также между возникновением сыпи и выживаемостью.7 Лечение в большинстве случаев симптоматическое: назначают кремы, содержащие, например, 1% клиндамицина или 5% бензоилпе-роксида. При наличии признаков инфекции показано системное введение антибиотиков, таких как тетрациклин или амок-сициллин/клавуланат.