Гепатотоксичность

Печень часто становится мишенью для токсического действия противоопухолевых препаратов. Распространенной находкой при гистологическом исследовании является центролобулярный некроз гепатоцитов, который клинически проявляется повышением активности трансаминаз. Повреждение

Таблица 5.1 Синдромы поражения легких, связанные с отдельными противоопухолевыми средствами

Синдром	Препарат
Отек легких	Интерлейкин-2,рекомендованный фактор некроза опухолей альфа, цитарабаин, митомицин
Бронхиальная астма	Интерлейкин-2,алкалоиды барвинка плюс митомицин
Облитерирующий бронхиолит с карнификацией	Блеомицин, циклофосфамид, метотрексат, митомицин
Экзогенный аллергический пневмонит	Блеомицин, бусульфан,хломбуцил, циклофосфамид,мелфалан, метотрексат, нитрозомочевины,прокарбазин, алкалоиды барвинка (с митомицином), гефитиниб, эрлотиниб
Плевральны выпот	Блеомицин, бусульфан, интерлейкин-2,метотрексат, митомицин,прокарбин
Поражение легочных сосудов	Бусульфан, нитрозомочевины

печени могут вызывать такие антиметаболиты, как цитарабин, метотрексат, гидроксимочевина и 6-меркаптопурин. Применение 6-меркаптопурина вызывает картину холестатического поражения печени, с повышением уровня щелочной фосфатазы и билирубина. L-аспарагиназа и кармустин тоже обладают гепатотоксичностью. После их отмены расстройства проходят. Длительный прием метотрексата, например, при лечении аутоиммунных заболеваний, сопровождается развитием необратимого фиброза и цирроза.

Еще один вариант гепатотоксичности противоопухолевых средств — поражение сосудов печени. У больных, получающих высокодозную химиотерапию в сочетании с трансплантацией костного мозга, частота вено-окклюзивной болезни печени составляе 20%; летальность при развитии этого синдрома достигает 50%. Развернутая клиническая картина вено-окллюзивной болезни печени включает желтуху, асцит и гепатомегалию, но в большинстве случаев проявления ограничиваются болью в верхнем правом квадранте живота и увеличением массы тела. При аутопсии выявляется тромбоз центральных печеночных венул и некроз, вызванный сдавлением. Вено-окклюзионная болезнь печени может вызываться многими химиопрепаратами и режимами химиотерапии. В случае применения бусульфана риск печеночных осложнений можно снизить за счет коррекции сывороточной концентрации препарата. Алкилируюидий препаратдакарбазин может вызывать эозинофильное центролобулярное поражение печени с тромбозом печеночных вен.

Желудочно-кишечные побочные эффекты

Диарею могут вызывать различные препараты, в т.ч. фторпиримидины (в частности 5-фторурацил), ириноте-кан, метотрексат и цисплатин. Диарея — основной, нередко дозилимитирующий побочный эффект схем, содержащих фторпиримидины и/или иринотекан. Как 5-фторурацил, так и ирипотекан вызывают острое повреждение слизистой кишечника, ведущее к слущиванию эпителия. 5-фторурацил оста­навливает митозы в клетках крипт кишечника, что приводит к увеличению отношения незрелых секреторных клеток и зрелых ворсинчатых энтероцитов. Повышенный объем жидкости, секретирующийся в тонкой кишке, превосходит абсорбирующую способность толстого кишечника, что клинически проявляется диареей.

У 45—50% случаев больных, получающих иринотекан, возникает ранняя диарея (во время или через несколько часов после инфузии препарата), имеет холинергическое происхождение и обусловлена структурным сходством этого препарата с ацетилхолином. Напротив, поздняя диарея, вызванная ири-нотеканом, имеет другой механизм. Патофизиология поздней диареи, судя по всему, включает много факторов: и нарушения моторики, и секреторный механизм, и прямое повреждающие действие иринотекана на эпителий слизистой оболочки кишечника.

Изменения слизистой оболочки ЖКТ под действием иринотекана связаны с апоптозом(проявляется, например, вакуолизацией эпителия) и гиперплазией бокаловидных клеток,

указывающей на гиперсекрецию муцина. Подобные изменения, вероятно, обусловлены накоплением в клетках слизистой оболочки кишечника активного метаболита иринотекана — SN-38. SN-38 подвергает глюкуронированию в печени, а затем выводится с желчью. Конъюгированный метаболит SN-38G не обладает способностью вызывать диарею. Однако SN-38G может вновь превратиться в SN-38 путем деконъюгации в кишечнике под действием фермента [З-глюкуронидазы, вырабатываемого кишечной микрофлорой. Выявлена прямая связь между повреждением слизистой оболочки кишечника и низкой скоростью глюкуронирования, а также высокой активностью фермента (З-глюкуронидазы. Тяжелые побочные эффекты наблюдались после применения иринотекана у больных с синдромом Жильбера, у которых нарушена система глюкуронирования в печени. В экспериментальных исследованиях было показано, что снижение активности кишечной З-глюкуронидазы при помощи антибиотиков предотвращает повреждение слизистой оболочки и ослабляет диарею.

Диарея наблюдается и при использовании ряда недавно одобренных ингибиторов тирозинкиназы, включающих сорафениб, сунитиниб, эрлотиниб и гефитиниб. Частота диареи колеблется в пределах 30—40%, тяжелой диареи (III степени) составляет менее 5%.14 При использовании новых препаратов с разными механизмами действия, включая ингибиторы неоангиогенеза, также отмечены редкие случаи перфорации ки­шечника.15 Кроме того, описаны артериальная гипертензия и редкие инсульты.