Метаболический синдром кои маркер внегонадного...
Еще в 60-е годы прошлого столетия делались попытки объединения некоторых взаимосвязанных метаболиче ских нарушений, ускоряющих развитие атеросклероза и сахарного диабета. В 1988 году G. Reaven, объединив на рушения углеводного обмена, артериальную гипертензию и дислипидемию, обозначил понятием «синдром X», предположив, что общей основой этих нарушений может быть инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия. Автор описал синдром X у лиц с нормальной массой тела, однако в дальнейшем было показано, что в большинстве случаев при таких нарушениях имеется ожи рение, как правило, по абдоминальному типу. Уже через год, в 1989 году, N. Kaplan описал «смертельный квар тет», включив абдоминальное ожирение в число важных составляющих синдрома наряду с артериальной гиперто нией, нарушением толерантности к глюкозе и гипертриглицеридемией. В 1990-е годы метаболические наруше ния и заболевания, развивающиеся у лиц с ожирением, объединили рамками метаболического синдрома. До на стоящего времени концепция метаболического синдрома продолжает интенсивно разрабатываться, пополняя объем понятия новыми составляющими.
В истории формирования концепции метаболического синдрома особую значимость имеют исследования В.М. Дильмана (8, 9, 10, 11, 12, 13, 14) и Я.В.Бохмана (4, 5, 7, 17). Именно они впервые отметили взаимосвязь метабо лического синдрома и рака репродуктивных органов. Фундаментальным исследованием стала работа Я.В. Бохмана (17), касающаяся двух патогенетических вариантов рака тела матки. I (гормонозависимый) патогенетиче ский вариант наблюдается у 60-70% больных и характе ризуется многообразием и глубиной различных метабо-
ГЛАВА 4
—26% страдают ожирением (ИМТ>30) (20). Многие ис следователи отмечают, что сформировалась четкая тен денция омоложения ожирения. В США среди детей 6-17 лет распространенность ожирения возросла с 4% в 1963 г. до 10% и более в 1994 г.
Аналогичные изменения выявлены и в других промышленно развитых и развивающихся странах. В России ожирением страдают 54% населения, в Великобритании
—5 1 % , в Германии — 50%. В Китае ожирение отмечено
у15% взрослого населения, что вызывает крайнюю обес покоенность медиков, учитывая численность населения этой страны (29).
Само по себе ожирение является важной проблемой для любого национального здравоохранения. Но в значи тельной степени эта проблема возрастает и усугубляется в сочетании с тяжелыми соматическими заболеваниями такими, как диабет 2 типа, артериальная гипертензия, ИБС, атеросклероз, онкологические заболевания. Целый ряд клинических и эпидемиологических исследований вы явил и подтвердил, что наиболее значимыми медицински ми последствиями ожирения являются сахарный диабет 2 типа и сердечно-сосудистые заболевания. Было показа но, что больные с абдоминальным типом ожирения часто имеют сочетание нескольких факторов риска ИБС. Абдо минальный тип ожирения был признан независимым от степени ожирения фактором риска развития сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний. В по следнее десятилетие многие ученые стали рассматривать различные метаболические нарушения и заболевания, ас социированные с ожирением, в комплексе и высказывать предположения об общности этих нарушений.
Метаболический синдром как маркер внегонадного
-метаболический сосудистый синдром (Hanefeld М., 1997)
Виндустриальных странах среди населения старше 30 лет распространенность метаболического синдрома со ставляет 10-30%, а у женщин это заболевание резко воз растает в менопаузальном периоде (30).
Как было уже указано, для метаболического синдрома характерно отложение жира в абдоминальной области. Исследования свидетельствуют, что наиболее значимо увеличение не столько подкожной, сколько висцеральной жировой ткани (16). Именно при этом типе ожирения име ют место:
-повышение кортизола
-повышение тестостерона и андростендиона у женщин
-усиленная трансформация андрогенов в эстрогены (эстрон)
-снижение соматотропного гормона
-повышение инсулина
-повышение норадреналина
-повышение липопротеидов низкой плотности.
Таким образом, ожирение, являясь патогенетическим субстратом продукции эстрона в постменопаузе, стано вится как бы маркером гиперэстрогении.
С точки зрения нозологического обозначения метаболи ческий синдром имеет весьма условные границы. В рамках сегодняшнего понимания основными симптомами и про явлениями метаболического синдрома являются: абдоми нально-висцеральное ожирение, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, дислипидемия, артериальная гипертензия, нарушение толерантности к глюкозе (сахарный диабет типа 2), ранний атеросклероз (ИБС), нарушения гомеостаза, гиперурикемия и подагра, микроальбуминурия,
ГЛАВА 4
лических нарушений (ожирение, диабет 2 типа, гиперто ническая болезнь). При II патогенетическом варианте
указанные эндокринно-обменные нарушения выражены нечетко или совершенно отсутствуют.
В.М. Дильман обосновал гипоталамическую концеп цию, обуславливающую многообразный спектр эндо- кринно-обменных нарушений и сформировал понятие канкрофилии, являющейся патогенетической базой при развитии злокачественных опухолей.
Многочисленные клинические и эпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют, что увели чение и омоложение ряда опухолей репродуктивных ор ганов у женщин идет параллельно с нарастанием индекса массы тела в популяции (2, 3, б, 15, 18, 22, 23, 24, 25, 27).
Таким образом, с каждым годом значимость метаболи ческого синдрома все более расширяется и науке удается более детально и предметно обозначить патогенетиче ские звенья, ведущие к развитию многих заболеваний, в том числе и онкологических. В медицинской литературе встречаются следующие синонимы метаболического син дрома:
-полиметаболический синдром (Avogaro P., 1965)
-метаболический трисиндром (Camus J., 1966)
-синдром «изобилия» (Mehnert A., 1968)
-синдром X (Reaven G., 1988)
-«смертельный квартет» (Kaplan J., 1989)
-гормональный метаболический синдром (Bjorntorp Р., 1991)
-метаболический синдром (Hanefeld M., 1991)
-синдром инсулинорезистентности (Haffner S., 1992)
-смертельный секстет (Enzi G., 1994)
ГЛАВА 4
гиперандрогения. В последние годы ряд исследователей предлагают расширить рамки метаболического синдрома, включив стеатоз печени и синдром обструктивных апноэ во сне. Иными словами, конкретизация клинических и метабо лических нарушений при метаболическом синдроме не за вершена. С точки зрения клинического осмысления значи мость нарушений и заболеваний, объединенных рамками синдрома, заключается в том, что их сочетание в значи тельной степени ускоряет развитие и прогрессирование со циально значимых заболеваний, определяющих сегодня основной вектор причин смертности — сердечно-сосуди стые и онкологические заболевания.
Распространенность метаболического синдрома в об щей популяции довольно высока и колеблется от 14 до 24% (16, 19, 23). Лидируют в этом отношении высокораз витые страны Северной Америки и Европы. Исследование распространенности метаболического синдрома, прове денное среди китайского населения в Гонконге, показало, что сочетание сахарного диабета типа 2, артериальной гипертензии и дислипидемии имеют 10% населения. Подан ным американских исследователей метаболический син дром, согласно критериям Adult Treatment Panel III (ATP), в этой стране имеют в среднем 23,7% населения (т.е. 47 млн. человек) (19). При этом частота метаболического синдрома увеличивается с возрастом: так среди лиц от 20 до 29 лет он имеется у 6,7%, от 60 до 69 — у 43,5%. Сре ди молодых пациентов с ожирением в возрасте 16-22 лет частота метаболического синдрома составила 35%.
Основным и, пожалуй, наиболее манифестным звеном патогенеза метаболического синдрома, по мнению боль шинства исследователей, является первичная инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия. Ин-
Метоболический синдром кок маркер пнегонодного...
сулинорезистентность — это снижение биологического эффекта инсулина. Развивающаяся компенсаторная ги перинсулинемия, с одной стороны, вначале поддерживает углеводный обмен в норме, с другой — индуцирует разви тие метаболических, гемодинамических и органных нару шений, приводящих в итоге к возникновению сахарного диабета типа 2 и сердечно-сосудистых заболеваний. В пользу ведущей роли инсулинорезистентности в развитии метаболического синдрома и отдельных его компонентов свидетельствуют результаты популяционного исследова ния, проведенного в Италии (авторы). Было выявлено, что инсулинорезистентность имелась у 58% обследованных с артериальной гипертензией, у 84% — с гипертриглицеридемией, у 42% — с гиперхолестеринемией, у 66% — с на рушениями к толерантности к глюкозе, у 95% — с мета болическим синдромом.
Большой толчок в развитии абдоминально-висцераль ного ожирения и инсулинорезистентности привносят гор мональные нарушения, возникающие особенно на этапе формирования менопаузального гомеостаза. Развиваю щийся гормональный дисбаланс способствует накопле нию жира в висцеральных депо и развитию и прогрессированию инсулинорезистентности. С увеличением общей жировой массы тела резко возрастает тканевой синтез эстрона и его метаболитов. Причем, нарушение секреции половых гормонов сопряжено со значительным увеличе нием продукции гонадотропинов и выраженным дефици том гормона роста. При абдоминальном ожирении нару шается и периферический метаболизм кортикостероидов: увеличивается метаболический клиренс кортизола. В адипоцитах сальника вследствие повышения активности 11в-гидроксистероиддегидрогеназы ускоряется превра-
ГЛАВА 4
щение неактивного кортизола в кортизол, который ока зывает местное действие, стимулируя адипогенез в висце ральных депо (28).
Жировая ткань является источником синтеза ряда цитокинов, из которых определенный интерес в рамках он кологической проблематики имеет фактор некроза опу- холей-а и интерлейкин-6. Многие исследователи рассма тривают ФНО-а как медиатор инсулинорезистентности при ожирении — отмечены положительная корреляция между экспрессией ФНО-а и величинами ОТ/ОБ и ИМТ, а также снижение экспрессии ФНО-а и его концентрации в крови при уменьшении массы тела (21). Пропорциональ но нарастанию массы жировой ткани в крови увеличива ется концентрация интерлейкина-6. Продукция интерлей- кина-б жировой тканью сальника в 2-3 раза превышает та ковую подкожной абдоминальной жировой тканью (26). Следует заметить, что при метаболическом синдроме зна чимость сальника, как одного из наиболее активных ана томических зон биосинтеза целого спектра ферментов, гормонов, метаболитов, цитокинов, резко возрастает.
В настоящее время многими эпидемиологическими ис следованиями установлена корреляция между ожирени ем, перееданием, гипертонией и т.д., с одной стороны, и частотой рака ряда локализаций, в особенности репро дуктивных органов — с другой (15,18, 22, 23, 24, 25, 27). И эта связь в большей степени сопряжена с различными сторонами метаболического синдрома, из которых наи более важным и определяющим становится гормональ ная составляющая канцерогенеза.
С позиций наших рассуждений, представляло опреде ленный интерес проследить, имеется ли какая-либо связь или параллель между индексом массы тела (ИМТ) и уров-
Метаболический синдром кок маркер внегонадного...
нем минерализации кости, а также состоянием эстрогенрецепторов в тканях-мишенях у женщин постменопаузального периода. Ожирение в данном случае для нас расценивалось как маркер чрезмерной продукции эстрона. В рамках нашего анализа мы исходили из классифика ции ВОЗ, где индекс массы тела 25-30 к г / м 2 считается по граничным для нормальной массы и ожирения. Таким об разом, все наблюдения, превышающие индекс массы те ла 30 к г / м 2 для пациенток постменопаузального перио да, расценивались как ожирение. Анализ нашего матери ала свидетельствует о следующем (табл. 9).
Таблица 9
Сопоставление данных индекса массы тела и минеральной плотности кости в популяции пациенток
постменопаузального периода
Состояние |
Число |
Индекс массы тела |
||
костной ткани |
пациенток |
|
|
|
до 30 к г / м 2 |
после 30 к г / м 2 |
|||
|
|
|||
Высокий уровень |
89 |
37,9 |
62,1 |
|
|
|
|
|
|
Норма |
94 |
71,8 |
28,2 |
|
|
|
|
|
|
Остеопения |
262 |
75,5 |
24,5 |
|
|
|
|
|
|
Остеопороз |
239 |
81,7 |
18,3 |
|
|
|
|
|
|
Всего |
684 |
66,7 |
33,3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
р<0,001 |
|
Интерпретация этих данных формирует следующие по ложения. В целом, при высоком уровне минерализации кости в популяции доминируют женщины с превышением индекса массы тела — 62,1%. Иными словами, сочетание ожирения и повышенных показателей минерализации ко сти в постменопаузе является проявлением такого вари-
Метаболический синдром кок маркер внегонодного...
Однако в эту логическую цепочку не совсем вписывают ся наблюдения, где имеется сочетание ожирения с остеопений и остеопорозом и наоборот, высоких показателей минерализации кости и нормального индекса массы тела. Анализируя эти данные, мы в конечном итоге пришли к необходимости учета такого фактора, как уровень эстро ген-рецепторов в тканях-мишенях. Именно взаимосвязь эс троген — эстроген-рецептор в постменопаузе может обес печить протективный эффект на кость равно как и стимули ровать гиперпластические процессы в органах-мишенях. Эти рассуждения привели нас к идее изучения уровней эс троген-рецепторов раздельно при I и II варианте постмено паузы. Результаты отражены в таблицах 10, 11, 12.
Таблица 10
Сопоставление данных индекса массы тела и уровня рецепторов-эстрогенов в молочной железе
Уровень |
Число |
Индекс массы тела |
|
|
|
||
рецепторов |
пациенток |
до 30 кг/м2 |
после 30 кг/м2 |
ЭР+++ |
11 |
27,2 |
72,8 |
|
|
|
|
Э Р * |
53 |
67,9 |
32,1 |
|
|
|
|
|
|
|
р<0,05 |
Таблица 11
Сопоставление данных индекса массы тела и уровня рецепторов-эстрогенов вульвы
Уровень |
Число |
Индекс массы тела |
|
|
|
рецепторов |
пациенток |
|
|
|
|
до 30 к г / м 2 |
после 30 |
к г / м 2 |
|||
ЭР+++ |
21 |
47,6 |
52,4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
ЭР-* |
43 |
79,1 |
20,9 |
| |
|
|
|
|
|
|
|
р<0,05
ГЛАВА 4
анта метаболического синдрома, когда с наибольшей ве роятностью можно говорить о гиперэстрогении. Эта точка зрения подкреплена в исследовании Н.Б. Акоповой (2002) на материале больных краурозом вульвы, раком молоч ной железы, гиперпластическими процессами и раком эн дометрия, где установлена кореллятивная взаимосвязь между раком эндометрия и молочной железы, высоким уровнем минерализации кости и ожирением. Наоборот, при явно дистрофических процессах в кости (остеопения, остеопороз) данные индекса массы тела свидетельствуют об отсутствии ожирения у подавляющего числа пациен ток: при остеопении в 75,5% наблюдений, при остеопорозе в 81,7%. Подобная ситуация отмечена и у большинства пациенток с краурозом вульвы (1). Таким образом, при явно дистрофических процессах в кости (остеопения, ос теопороз) данные индекса массы тела свидетельствуют об отсутствии ожирения у преимущественного числа па циенток. Иными словами, при отсутствии проявлений ме таболического синдрома как бы отсутствует патогенети ческая база избыточной продукции эстрона и состояние может быть обозначено как гипоэстрогенная.
Таким образом, как уже было отмечено, популяция па циенток в постменопаузе может быть условно разделена на две группы:
-I гипоэстрогенный вариант постменопаузы, для ко торой характерен низкий ИМТ, высокая частота остеопе нии и остеопороза, относительное превалирование крауроза вульвы;
-II гиперэстрогенный вариант постменопаузы, где доминируют проявления метаболического синдрома (ожирение), высокая частота гормонозависимых опухо лей в органах-мишенях (рис. 8)
Метаболический синдром кок маркер внегонадного.
Вполне очевидно, что вероятная модель варианта постменопаузы должна формироваться не только с учетом возможного гормонального фона, но и с уче том уровня эстроген-рецепторов в органах-мишенях. Опираясь на эти рассуждения, можно предположить следующие варианты гормонального гомеостаза в постменопаузе (рис. 9).
Таким образом, можно говорить о 4 вариантах пост менопаузы, которые наиболее полно отражают сочета ние гормонального и рецепторного статуса, формирую щегося в постменопаузе. Нам представляется, что подоб ное разделение постменопаузы дает возможность уже се годня более целенаправленно решать вопросы замести тельной гормональной терапии, с одной стороны. С дру гой, возникает достаточно реальная перспектива патоге нетического подхода к профилактике и ранней диагно стике гормонозависимых опухолей женской репродуктив ной системы.
Возвращаясь к концепции Я.В. Бохмана (1968, 1972) о двух патогенетических вариантах рака эндометрия, надо заметить, что без учета рецепторного статуса действи тельно в группе больных раком эндометрия дифференци руются две категории пациенток: пациентки с явным пре вышением индекса массы тела и с сопутствующими приз наками метаболического синдрома (гиперэстрогенный тип) и пациентки с нормальным индексом массы тела без явных признаков метаболических нарушений (гипоэстрогенный тип). Однако в каждой из двух категорий пациен ток имеются варианты опухоли с высоким и низким рецепторным статусом. Иными словами, если, наряду с консти туциональным статусом больных учитывать и уровень эс троген-рецепторов, то четко дифференцируются уже че-