5 курс / Онкология / Опухоли репродуктивных органов

Эндокринологические особенности постменопаузы...

сулин опосредованно, через рецепторы различных фак­ торов роста стимулирует яичники на продукцию андрогенов, подобно ЛГ. Принципиальные механизмы, лежащие в основе гонадотропной активности инсулина, включают прямые эффекты на ферменты стероидогенеза, модуля­ цию рецепторной активности посредством ЛГ и ФСГ и сти­ муляцию избыточного синтеза эстрогенов.

Ожирение, как известно, часто сочетается с сахарным диабетом второго типа, артериальной гипертензией, дислипидемией, ишемической болезнью сердца. Частота и тяжесть сопряженных с ожирением нарушений зависят не только от степени ожирения (по индексу массы тела — ИМТ), но и особенностей отложения жировой ткани в ор­ ганизме (44, 50, 70, 75, 85). Проведенные исследования показывают, что андроидное ожирение, чаще чем гиноидное, сопровождается в значительной степени метабо­ лическими нарушениями, увеличивает риск развития ар­ териальной гипертонии, сахарного диабета 2 типа, атеросклеротических заболеваний (26,75,69). Необходимо от­ метить, что ожирение и инсулинорезистентность с нару­ шениями в продукции стероидов расцениваются в послед­ нее время как один из факторов, предрасполагающий к развитию рака молочной железы, эндометрия.

Научные исследования последних лет предполагают, что первичным дефектом, лежащим в основе развития инсулинорезистентности, является дисфункция эндотелиальных клеток сосудов (45, 76, 78, 85). Именно эти клет­ ки первыми встречаются с реактивными свободными ра­ дикалами, с окисленными липопротеинами низкой плот­ ности, с гиперхолестеринемией, с высоким гидростатиче­ ским давлением внутри выстилаемых ими сосудов (при артериальной гипертонии), с гипергликемией (при сахар­ ном диабете).

ГЛАВА 2

По современным представлениям, остеобласты и осте­ окласты содержат высокоспецифические рецепторы к эс­ трогенам, и в частности к эстрадиолу, и являются клетками

— мишенями для этих гормонов (57, 59). Установлено на­ личие прогестероновых рецепторов на остеобластах и име­ ются сообщения об эффективности монотерапии гестегенами при снижении минеральной плотности костной ткани.

Исследования по этой проблеме показали, что костная ткань в постменопаузе может служить маркером по отно­ шению к эстрогенам (1, 2, 3, 4, 5).

Работы (73) показывают, что ЗГТ показана женщинам с низкой минеральной плотностью костной ткани, а высо­ кий уровень минеральной плотности костной ткани явля­ ется фактором риска развития рака молочной железы.

Необходимо отметить, что в отечественной литературе имеются единичные публикации о выявлении у пациенток постменопаузального периода высокой минеральной плотности костной ткани (28), что предполагает проведе­ ние дальнейших исследований по этому вопросу.

Среди возрастных эндокринно-обменных изменений, протекающих в постменопаузе проявлениями инсулинорезистентности, особое место занимает внегонадное эстрогенообразование, которое служит источником допол­ нительной эстрогенной стимуляции (7, 9).

В последние годы появились доказательства, что нару­ шенная резистентность к инсулину, и гиперинсулинемия как фактор, усиливают ферментативную активность био­ синтеза андрогенов (предшественников эстрогенов) в яичниках (45, 48, 50, 52, 62, 70, 74, 75,85, 86). Ожирение, как известно, встречающиеся при гиперандрогении, спо­ собствует снижению тканевой чувствительности к инсули­ ну. Возникает инсулинорезистентность, которая ведет к возникновению компенсаторной гиперинсулинемии. Ин-

Эндокринологические особенности постменопоузы.

Многочисленными исследованиями установлено, что основными гормонами в постменопаузе являются неклас­ сические эстрогены и эстрон.

Согласно гипотезе, выдвинутой В.М. Дильманом (18, 19), в климактерическом периоде наблюдается повыше­ ние порога чувствительности по отношению к действию эстрогенов. Компенсаторное усиление функции яичников в течение определенного периода обеспечивает сохране­ ние механизма обратной связи в этих условиях. В постме­ нопаузе возникает сдвиг в спектре секретируемых гормо­ нов, яичники начинают секретировать так называемые не­ классические фенолстероиды. Последние обладают ме­ нее выраженным, чем классические эстрогены, ингибиторным влиянием на гипоталамо-гипофизарную систему. Повышение продукции гонадотропных гормонов обусло­ вливает гиперплазию тека-ткани яичников, что вероятно создает условия для повышенной продукции неклассиче­ ских фенолстероидов (7, 8, 10).

Известно, что основным эстрогеном в постменопаузе яв­ ляется эстрон, концентрация которого в плазме крови жен­ щин в этой возрастной группе в 3-4 раза выше, чем эстрадиола. Кроме того, эстрон образуется из андростендиона, который большей частью секретируется надпочечниками и

вменьшей степени яичниками (20, 21, 22, 32, 34, 37).

Свозрастом секреция андростендиона в яичнике сни­ жается и из общего количества циркулирующего в крови, 30% секретируется яичниками, 70% корой надпочечни­ ков. В ответ на снижение функциональной активности яичников, по механизму отрицательной обратной связи, повышается секреция ЛГ и ФСГ, снижается концентрация прогестерона и тестостерона. Уровень гонадотропинов достигает максимума через 10-15 лет постменопаузы и на-

ГЛАВА 2

Известно, что при гипергликемии в эндотелиальных клетках активируется фермент протеинкиназа-С, кото­ рый увеличивает проницаемость сосудистых клеток для белков и нарушает эндотелий — зависимую релаксацию сосудов. При этом, гипергликемия активирует процессы перекисного окисления, продукты которого угнетают со­ судорасширяющую функцию эндотелия. При артериаль­ ной гипертонии повышенное механическое давление на стенки сосудов приводит к нарушению архитектоники эн­ дотелиальных клеток, повышению их проницаемости для альбумина, усилению секреции сосудосуживающего эн- дотелеина-1, ремоделированию стенки сосудов. Дислипидемия, в свою очередь, повышает экспрессию адгезив­ ных молекул на поверхности эндотелиальных клеток, что дает начало формированию атеромы. Все перечислен­ ные состояния, повышая проницаемость эндотелия, эк­ спрессию адгезивных молекул, снижая эндотелий — за­ висимую релаксацию сосудов, способствуют прогрессированию атерогенеза.

Сторонники другой гипотезы считают, что в случае пер­ вичного дефекта эндотелиальных клеток трансэндотелиальный транспорт инсулина нарушается. Следовательно, может развиться состояние инсулинорезистентности. В этом случае инсулинорезистентность будет вторичной по отношению к эндотелиопатии (14, 27, 29, 45).

Таким образом, основываясь на вышеизложенных дан­ ных, можно сделать вывод, что, несмотря на низкие уров­ ни циркулирующих в крови стероидных гормонов у постменопаузальных женщин, имеются все необходимые условия для избыточной продукции эстрогенов и стимуля­ ции органов — мишеней.

ГЛАВА 2

на наш взгляд, способен более четко обозначить показа­ ния и противопоказания к этому виду терапии.

Для решения поставленных перед исследованием за­ дач проведено изучение уровня эстроген-рецепторов в ткани молочной железы у 64 пациенток постменопаузального периода, имеющих картину инволютивных (т.е. соот­ ветствующих возрасту) изменений (табл. 3).

Таблица 3

Уровень эстроген-рецепторов (в %) в молочной железе у пациенток в различные сроки постменопаузы

Как это видно из таблицы, уровень рецепторов досто­ верно падает с увеличением продолжительности постме­ нопаузы: ЭР+++ — с 27,2% до 12,5%. Следует отметить, что основной пик падения уровня рецепторов в ткани мо­ лочной железы наблюдается в течение первых 5 лет пост­ менопаузы — более чем в 70% наблюдений: ЭР(-) 50,0%, ЭР(+) — 22,8%.

В последующем снижение количества рецепторов про­ должается, но уже не столь интенсивно. В целом можно констатировать, что основные изменения в рецепторном статусе в эпителии ткани молочной железы на этапе пост-

Эндокринологические особенности постменопаузы...

менопаузы формируются в течение 5 лет с момента вы­ ключения функции яичников. Об этом свидетельствует анализ нашего материала: достоверных различий в рецепторном статусе между показателями II и III групп практиче­ ски нет. Немаловажен для нас и тот факт, что у значитель­ ной части пациенток (12,5%) ткань молочной железы сох­ раняет высокий уровень эстроген-рецепторов даже по прошествии 15 лет и более постменопаузы.

Достаточно интересные данные были получены при изучении эстроген-рецепторов в ткани вульвы (табл. 4).

Таблица 4

Уровень эстроген-рецепторов (в %) вульвы у пациенток в различные сроки постменопаузы

Следует отметить, что к моменту формирования стой­ кой постменопаузы и далее на протяжении всей постме­ нопаузы число наблюдений, где отмечены высокие кон­ центрации эстроген-рецепторов, стабильны (соответ­ ственно: 36,2%, 31,0%, 33,3%). Можно достаточно убе­ дительно констатировать, что нет резких колебаний в ди­ намике концентрации в ткани вульвы эстроген-рецепто­ ров с момента полного выключения эстроген продуцирую-

Эндокринологические особенности постменопаузы...

Сравнительный анализ показывает, что имеется опре­ деленный синергизм в показателях ЭР+++ в молочной железе и эндометрии. В обеих группах с увеличением продолжительности постменопаузы отмечается синхрон­ ное снижение числа пациенток с высокими концентрация­ ми эстроген-рецепторов, в то время как в тканях вульвы количество наблюдений с ЭР+++ остается практически одинаковым. Исходя из этих данных, весьма допустима следующая точка зрения. Вероятно, в циклически функ­ ционирующих тканях-мишенях рецепторный аппарат клетки более зависим от яичниковых стероидов, и зависи­ мость эта в последующем в постменопаузе является од­ ной из главных причин, формирующих интенсивность и темпы падения концентрации эстроген-рецепторов в клет­ ке. Там же, где ткани-мишени не столь зависимы от цикли­ ческой работы яичников, механизм снижения уровня кон­ центрации стероидных рецепторов, скорее всего, обусло­ влен функциональной дедифференцировкой клетки, что в определенном смысле является отражением реализа­ ции программы старения на клеточном уровне. Естествен­ но, это рабочая гипотеза.

Завершая этот фрагмент работы, необходимо отме­ тить, что с началом постменопаузы в клетках тканей-ми­ шеней происходит достаточно интенсивное снижение концентрации эстроген-рецепторов. Наряду с этим, у ча­ сти пациенток сохраняется наличие высоких концентра­ ций эстроген-рецепторов вне зависимости от продолжи­ тельности постменопаузы. Иными словами, если учитыать рецепторный статус тканей-мишеней у пациенток в остменопаузе, то можно вполне четко дифференцироать два направления: