Инфекционные агенты и канцерогенез
Герпесвирусная инфекция при злокачественных эпителиальных опухолях яичников
В настоящее время результаты немногочисленных эпи демиологических и экспериментальных научных работ свидетельствуют о том, что среди прочих вирусных аген тов определенным онкогенным потенциалом могут обла дать вирусы герпеса (вирус Эпштейн-Барр (ВЭБ), вирус простого герпеса 1 и 2 типов (ВПГ) и цитомегаловирус (ЦМВ)). По нашему мнению целенаправленный поиск ко факторов в первую очередь необходимо рассматривать с точки зрения дальнейшего изучения особенностей ПВИ при эпителиальном РЯ.
Определение обозначенных герпесвирусов мы провели в 67 образцах опухолевой и 25 образцах нормальной тка ни яичников (рис.17).
Как нам удалось установить, частота определения ВЭБ-инфекции в основной группе составила 38,8% на блюдений и была статистически достоверно выше по сравнению с контрольной группой, где составила 12% на блюдений (р<0,01). Кроме того, в контрольной группе от мечалось повышение частоты детекции ВПГ 2 типа (32,0%), которая была в четыре раза выше, чем у больных ЗЭОЯ (7,5%) (р<0,001). Значения частоты ЦМВ-инфек- ции в основной и контрольной группе были практически равные — 3,0% и 4,0% наблюдений соответственно (р>0,05).
Таким образом, полученные нами результаты свиде тельствуют о том, что с наибольшей частотой в опухоле вой ткани определяется ВЭБ-инфекция, которая, как пра вило, носит сочетанный характер. Так, ассоциация ВЭБ с
ГЛАВА 6
качестве диагностического биомаркера ВПЧ-ассоцииро- ванных неопластических процессов яичников.
В группе ВПЧ-18 негативных образцов, онкобелок Е 7 был выявлен в 3 (7,3%) из 41 наблюдений (р<0,0001). При этом уровень белка имел критическое значение — более 20 нг/мл. Безусловно, этот эпизод нуждается в дополнительном изучении, однако в литературных ис точниках имеется описание феномена «элиминации» или «hit and run transformation» вируса в возникшей опу холи. Впервые на это явление обратил свое пристальное внимание Л.А. Зильбер, который в эксперименте на кры сах продемонстрировал отсутствие вирусного агента в опухоли, индуцируемой только одним штаммом вируса куриной саркомы Рауса (Л.А. Зильбер и И.Н. Крюкова, 1958). Говоря о вирусе папилломы, следует отметить, что аналогичная модель была описана К.Т. Smith (1988), где в культивируемые клетки фибробластов мышей вво дили линейную ДНК (т.е. интегрированную форму) бы чьего вируса папилломы 4 серотипа и только в 5 (15%) из 21 трансформированных клеточных линий была иден тифицирована вирусная ДНК, что возможно имеет место и в нашем случае.
Изучение уровня онкобелка Е 7 ВПЧ 18 серотипа в 24 образцах нормальных тканей яичников показало отсут ствие синтеза последнего во всех пробах, в том числе и ВПЧ-позитивных (р<0,0001).
Разумеется, продукция вирусного белка Е 7 в тканях ЗЭОЯ, происхождение которого полностью связано с жизненным циклом интегративной формы ПВИ, наряду с его отсутствием в нормальной ткани яичников в опреде ленном смысле может быть еще одним аргументом в пользу ВПЧ-ассоциированного опухолевого процесса.
ГЛАВА 6
ВПЧ отмечена в 28,4% наблюдений, а изолированное те чение инфекционного процесса — в 10,4%. При этом ча ще других установлено сочетание ВЭБ-инфекции с 52 (17,9%), 55 (13,4%) и 18 (6,0%) серотипами ВПЧ, т.е. ти пами высокого онкологического риска.
Если взглянуть на сведения, представленные в табли це 20, характеризующие частоту ВЭБ при различных ва риантах эпителиального РЯ, становится очевидным, что для серозного РЯ свойственно увеличение частоты опре деления ВЭБ — этот показатель был положительным у 24 (46,2%) пациенток. В группе больных муцинозным РЯ только у 2 (13,3%) женщин был отмечен позитивный ре зультат. Разница является достоверной (р<0,01).
В целом, представленные нами материалы о частоте определения ВЭБ в опухолевой ткани яичников наряду с доказанной моноклональностью генома вируса в опухо левой клетке дают основание предполагать, что ВЭБ-ин- фекция может выступать в качестве кофактора, приводя щего к возникновению и развитию, по крайней мере, не которой части ЗЭОЯ.
Таблица 20
Частота ВЭБ (абс. число/%) в образцах серозного и муцинозного вариантов эпителиального РЯ с использованием метода ПЦР
|
Группа |
Число |
ВЭБ-позитив- |
ВЭБ-негатив- |
|
|
|
исследования |
больных |
ные образцы |
ные образцы |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
[ |
Серозный рак |
52 |
24* |
28 |
|
|
! |
яичников |
100% |
46,2% |
53,8% |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Муцинозный рак |
15 |
2* |
13 |
|
|
|
яичников |
100% |
13,3% |
86,7% |
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
*р<0,01
Инфекционные агенты и канцерогенез
До настоящего времени роль ВЭБ-инфекции в контек сте вирусного канцерогенеза обсуждалась в основном с позиций нарушения локального противоопухолевого им мунного ответа при инфицировании вирусом В-лимфоци- тов. Однако в работах целого ряда исследователей про демонстрировано, что ВЭБ также способен инфициро вать и эпителиальные клетки, в частности носо-, рото глотки и желудка (17, 21, 27). Нам не встретились лите ратурные данные об инфицировании ВЭБ эпителиальных клеток яичника.
Произведенные нами исследования показали, что ВЭБинфекция в опухолевой ткани яичников определяется в 38,8% наблюдений. Однако необходимо учитывать особен ности применявшегося в работе метода ПЦР, а именно, то, что метод не отражает, в каком состоянии находились обна руженные фрагменты ДНК. Мы не исключаем возможности, что это могли быть обрывки молекул, заносимые, напри мер, лимфоцитами и макрофагами из других участков.
Вместе с этим следует добавить, что ВЭБ диагностиро ван приблизительно в половине случаев (46,2%) серозно го РЯ, в то время как при муцинозном РЯ этот показатель не превышал 13,3% наблюдений. Объяснением этой закономерности может быть предположение о том, что ВЭБ-инфекция обладает тропностью именно к ПЭЯ, яв ляющегося гистогенетическим источником серозной аденокарциномы.
Общеизвестно, что онкогенный потенциал ВЭБ обусло влен модифицирующим влиянием вирусного онкопротеина LMP1 на рецепторы эпидермального фактора роста в эпителиальных клетках, вероятно, путем взаимодействия его с клеточным протеином TRAFs (рецептор-ассоцииро- ванные факторы ФНО) (18, 25, 33). Некоторые исследо-
ГЛАВА 6
ватели также высказывают точку зрения о способности онкопротеина LMP1 ингибировать р53-зависимый меха низм репарации ДНК в эпителиальных клетках (26). В соз давшихся условиях синергическое действие ВЭБ и ВПЧ может приводить к более выраженным нарушениям гене тического гомеостаза клетки. Так, по нашим данным ассо циация ВЭБ и ПВИ высокого онкологического риска от мечалась в 28,4% от всех наблюдений ЗЭОЯ.
Тем не менее, нельзя не сказать и о том, что у 7 (10,4%) больных серозным РЯ наблюдался изолированный тип или ВЭБ-ассоциированный эпителиальный РЯ. Обнаруже ние таких вариантов ЗЭОЯ создает предпосылки для про ведения комплекса дальнейших исследований в рамках отдельной диссертационной работы, направленных на изучение как патогенеза, так и клинико-морфологических особенностей новообразований яичников, в возникнове нии которых принимает участие ВЭБ.
Таким образом, представленные данные, а также мно гочисленные факты, накопленные в онкологии, свидетель ствуют о существенной роли инфекционного фактора в канцерогенезе. Наука находится в самом начале осозна ния инфекционной природы большинства онкологических заболеваний. Очевидно, что некоторые представления мо гут быть спорными. Но сегодня важно не цепляться за ста рые представления, плутать в кругу ложных понятий, сформированных многие десятилетия назад на примитив ной исследовательско-технической базе. Многие отрасли медицины (генетика, вирусология, молекулярная биоло гия, клиническая медицина) за последние годы накопили множество новых данных. Сегодня имеет смысл интегри ровать этот фактический материал и обозначить наиболее верные и оптимальные пути продвижения в проблеме.
Инфекционные агенты и канцерогенез
Список литературы к Главе 6
1.Антонеева И.И. Экспрессия антигенов вирусов папилломы чело века, простого герпеса и фенотип рецепторов эстрогенов и прогесте рона в малигнизированных эпителиальных опухолях яичников, Автореф. дисс. канд. мед. наук, СПб, 2003, с. 24.
2.Ашрафян Л.А., Харченко Н.В., Киселев В.И. и др. Рак вульвы: этиопатологическая концепция, 2006, Москва.
3.Киселев Ф.Л. Вирус-ассоциированные опухоли человека: Рак шейки матки и вирус папилломы, Биохимия, 2000, № 1, с. 79-91.
4.Киселев Ф.Л. Вирусы папилломы человека как этиологический фактор рака шейки матки: значение для практики здравоохранения, Вопросы вирусологии, 1997, № 6, с. 248-251.
5.Максимов С.Я. Факторы риска возникновения злокачественных новообразований органов репродуктивной системы женщин, Вопр. он кологии, 2003, т. 49, с. 496-501.
6.Мухтаруллина СВ. Вирусная и бактериальная инфекция при зло качественных эпителиальных опухолях яичников, Дисс. канд. мед. наук, Москва, 2005.
7.Петрова А.С., Агамова К.А., Ермолаева А.Г. Роль и место цито логической диагностики в клинической практике, Клин, лабораторная диагностика, 1996, № 4, с.4-7.
8.Погосянц Е.Е. Генетика злокачественных новообразований, Проблемы мед. Генетики, М. Медицина, 1970, с. 267-282.
9.Попков С.А. ЗГТ в коррекции функциональных и метаболических нарушений у женщин с патологией сердца в климактерическом перио де, Дисс. докт. мед. наук, М., 1997
10.Розен В.Б., Смирнов А.И. Рецепторы и стероидные гормоны, М, 1981, с. 268-308.
11.Сафроний Д.Ф., Цырлина Е.В., Максимов С.Я., Обручков А.С. Динамика изменений уровня цитоплазматических рецепторов эстрадиола и прогестерона в опухолевой ткани рака эндометрия в группе больных чувствительных и нечувствительных к гормонотерапии тамоксифеном и его сочетании с ОПК, Тезисы Всесоюзного симпозиума
ГЛАВА 6
«Скрининг в раннем выявлении опухолей репродуктивной системы и проведение органосохраняющего лечения», Кострома, 1991.
12.Серов В.П., Прилепская В.Н., Пшеничникова Т.Я. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии, М, 1995, с. 168-198.
13.Сметник В.П. Клинические аспекты климактерических рас стройств, Материалы конференции, М, 1994, с. 4-8.
14.Antilla M., Syrjanen S., Saarikoski S. Failure to demonstrate HPV DNA in epithelial ovarian cancer by general primer PCR, Gyn. Oncol.,1999, Vol. 72, p. 337-341
15.Becagli L, Scrimin F., De Salva D. et al. Hormone receptors in dy strophic and neoplastic vulvar disease, Preliminary consideration, Clin. exp. Obstet. Gynecol, 1983, Vol. 23,145-49.
16.Crodstein F. et. al. Postmenopausal hormone therapy and mortality, N. Engl.J. Med, 1997, 336, P. 1769-1775.
17.Dadmarz R., Sgagias M., Rosenberg S. CD4+T lymphocytes infiltra ting human breast cancer recognise autulogous tumor in an MHC-class-ll restracted fashion, Cancer Immunol. Immunother, 1995, Vol. 40(1), p. 1-9
18.di Maio D., Lai C, Klein 0. Viricrin transformation: the interaction between viral transforming protein and cellular signal transduction pathway, Annu. Rev. Microbiol, 1998-Vol. 52, p. 397-421.
19.Engeland A., Tretli S., Bjorge T. Height, body mass index, and ova rian cancer J. Natl. Cancer Inst., 2003, Aug 20; 95(16):1244-8.
20.Enzi G. et al. Bone mineral density and body composition in un
derweight and normal elderly subjests, Osteopor.lnt., 2000-11(12),
p.1043-50.
21.Epstein M. Historical background; Burkit's Lymphoma and EpsteinBarr virus, IARC Sci Publ, 1985, Vol. 60, p. 17-27.
22.Eriksen E.F., Colvard D.S., Berg N.J. et al. Evidence of estrogen re ceptor in normal human osteoblast-like cells, Science, 1988, 241-84.
23.Hebert-Croteau N.A. A meta — analysis of hormone replacement therapy and colon cancer in women, Cancer Epidemiol. Biomark.and Pre vent, 1998,7, p. 653-660.
24.Lai C, Hsueh S., Lin С et al. HPV in benigh and malignant ovarian and endometrial tissues, Int. Gyn. Pathol., 1992,11, p. 210-215
Инфекционные агенты и канцерогенез
25.Li Н-Р., Chang Y-S. Epstein-Barr virus latent membran protein, J.Biomed.ScL, 2003, Vol.10(5), p. 490-504.
26.Liu M., Chang Y., Chen S. Epstein-Barr Virus latent membran protein 1 represses p53-mediated DNA repair and transcriptional activity, Oncogen, 2005, Vol. 24(16), p. 2635-2646.
27.Lopez V., Young L, Murray P. Epstein-Barr virus-associated cancer: Aetiology and Treatment. Herpes, 2003, Vol. 10(3), p. 78-82.
28.Lover R.R.,Mazess R.B. Barden H.S.et.aLEffects of Tamoxifen on bone marrow density in postmenopausal women with breast cancer, N. Engl.J.Med, 1992, 336, p. 852-856.
29.Manolitsas Т., Lanham S., Hitchcock A., Watson R. Synchronous ovarian and cervical squamous intraepithelial neoplasia: an analysis of HPV status, Gynec. Oncol., 1998, Vol. 70, p. 428-431.
30.Newcomb P.A., Longnecker M.P., Storer B.E. et al. Long-term hor mone replacement therapy and risk of breast cancer in postmenopausal wo men, Am. J." Epidem, 1995,142, p. 788-795.
31.Omsjo I.H., Wright P.B., Bormer O.P. Estrogen and progesterone re ceptors in normal and malignant vulvar tissue, Ginecol Obstet Invest 1984, 17(6); 281-3.
32.Pins M., Young R., Crum С Cervacal squamous cell carcinoma in si tu with intraepithelial extension to upper genital tract and invasion of tube and ovaries: report of case with human papilloma virus analysis, Int.J.Gynecol. Pathol, 1997, Vol.16, p.272-278.
33.Raab-Traub N. Epstein-Barr virus, lymphoproliferative diseases and nosopharyngeal carcinoma, Oxford University Press, Oxford, UK, 1999, p. 180-206.
34.Smith K.T., Campo M.S., «Hit and run» transformation of mouse C127 cells by bovin papillomovirus type 4: The viral DNA is reguired for the initiation but not for the maintenance of the transformed phenotype, Virology, 1988;164:39-47.
35.Sutton G.P., Stehman F.B. et al. Human Papillomavirus DNA in les ion of the famale Genital Tract: Evidence for Type 6/11 in Squamous Carci noma of the Vulva, Obstet. and Gynec, Vol. 70, № 4,1987, P. 564-568.
ГЛАВА 6
36.Wu Q-J., Guo M., Li Т., Detection of papillomavirus-16 in ovarian ma lignancy, Brit. J.Cancer, 2003, Vol. 89, p. 672-675.
37.Yang H., Liu V., Tsang P. Comparison of HPV DNA in giynecological cancer, Tumor Biol, 2003, Vol. 24(6), p. 310-316.
38.Zimma K., Poreba E., Kedzia W. HPV in upper genital tract carcino ma of women, Eur.J.Gynecol. Oncol., 1997,Vol. 18, p. 415-417.
РАННИЙ PRK И ПРЕДРПК ШЕЙКИ МПТКИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ВИРУСАМИ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА
Рак шейки матки является одной из наиболее распро страненных форм новообразований у женщин. Ежегодно в мире регистрируется около 500 тыс. новых случаев за болевания. По данным ВОЗ за 2001 г. во всем мире эта ло кализация злокачественных опухолей у женщин занимает 2 место, уступая только раку молочной железы (19). По данным НИИ онкологии им. Герцена в 2000 г. заболевае мость и смертность от рака шейки матки среди женщин составила 12342 и 6288, соответственно. Выявляемость заболевания в зависимости от стадии составила:
1-2 стадия — 57,8%,
3 стадия — 29,2 %,
4 стадия — 10,4%.
А летальность на первом году жизни с момента поста новки диагноза — 20,2%.
Следует более подробно остановиться на определе ниях предрак и ранний рак. Итак, к предраку шейки матки относятся диспластические процессы шейки матки всех степеней выраженности. Дисплазия, по определению экс пертов ВОЗ, представляет собой атипию эпителия шейки матки с нарушением слоистости, но без вовлечения в про-